BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI TRƯƠNG THỊ NHƯ LAN NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ VIÊN NÉN SALBUT AMOL TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ Người hướng dẫn: 1997 - 2002) T.s Võ Xuân Minh Th.s Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Thời gian thực hiện: từ 02/2002 - Hà nội, tháng 05 năm 2002 - - X M Ỉ _ LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin phép bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới T.s Võ Xuân Minh Th s Phạm Thị Minh Huệ tận tình hướng dẫn bảo em thực luận văn Nhân em xin cảm ơn thầy giáo Nguyễn Trần Lỉnh, toàn thể thầy cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế giúp đỡ em nhiều trình làm thực nghiệm Bộ môn Em gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè cổ vũ, động viên giúp đỡ em trình học tập làm thực nghiệm Hà nội ngày ỉ 9/5/2002 Sinh viên Trương Thị Như Lan CHÚ GIẢI CHỮVIẾT TẮT BP: Bristish pharmacopoeia DC: Dược chất Đ.chiếu: Đối chiếu EC: Ethyl cellulose HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulose TDKD: Tác dụng kéo dài USP : United State pharmacopoeia MỤC LỤC Trang ĐẠT VAN ĐE PHAN l.TONG QUAN 1.1 Đại cương thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại 1.1.3 Ưu nhược điểm thuốc TDKD 1.1.4 Thiết kế dạng thuốc TDKD dùng qua đường uống 1.1.5 Cấu tạo hệ TDKD chế 1.2 Salbutamol 10 1.2.1 Công thức, tính chất 1.2.2 Dược động học 10 10 1.2.3 Tác dụng 11 1.2.4 Chỉ định 12 1.2.5 Liều dùng 12 1.2.6 Chống định 12 1.2.7 Tác dụng phụ 12 1.2.8 Thận trọng 12 1.2.9 Quá liều 12 1.2.10 Tương tác thuốc 13 1.2.11 Một số dạng bào chế TDKD salbutamol 13 PHẦN THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14 2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện phương pháp thực 14 2.1.1 Nguyên liệu phương tiện 14 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 2.1.3 Phương pháp xử lý kêt thực nghiệm i 15 17 17 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 2 Xây dưng đường chuẩn định lượng salbutamol sulphat Ị 17 2.2.2 Khảo sát khả giải phóng DC viên salbutamol ị 18 TDKD đối chiếu 2.2.3 Nơhiên cứu bào chế viên nén salbutamol 1L)KD PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 3.1 Kết luận 3.2 Đề xuất ị 1ị 20 36 í ^^ Ị 36 137 ĐẬT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, việc đưa chế phẩm thị trường ngày khó khăn tốn Hầu có công ty siêu quốc gia công trìiih cấp nhà nước có đủ kinh phí để nghiên cứu sản phẩm Vì vậy, nhà sản xuất tập trung khai thác lĩnh vực bào chế nhằm nâng cao chất lượng dạng thuốc, đưa chế phẩm bào chế từ dược chất truyền thống Với tác động mạnh mẽ sinh dược học, sở cải tiến nâng cao chất lượng dạng thuốc qui ước, nhiều dạng thuốc đời Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) coi hệ dạng thuốc thứ 2, kế tục dạng thuốc qui ước, phát triển với nhiều triển vọng Hiện nước ta dạng thuốc TDKD chưa quan tâm nghiên cứu sản xuất đầy đủ Các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài xuất thị trường nước ta với mật độ ngày nhiều, hầu hết nhập từ nước Những chế phẩm chủ yếu điều trị bệnh mãn tính như: hen phế quản, bệnh viêm mạn tính, động kinh, tim mạch Salbutamol thuốc kích thích chọn lọc thụ thể P-adrenergic, tác dụng lên trơn xương, dùng trường hợp co thắt phế quản bệnh nhân tắc nghẽn đường hô hấp hồi biến Thuốc có thời gian bán huỷ ngắn, khoảng giờ, dùng dạng thuốc qui ước thông thường phải dùng nhiều lần ngày Việc chế tạo dạng thuốc TDKD cho salbutamol mang ý nghĩa lớn công tác điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, mà giảm bớt tác dụng phụ, tăng hiệu điều trị Với lý trên, tiến hành đề tài “NGHIÊN CÚƯ CHÊ THỬ VIÊN NÉN SALBUTAMOL TÁC DỰNG KÉO DÀI” với mục tiêu - Chế thử viên nén salbutamol TDKD với số loại tá dược - Khảo sát giải phóng dược chất từ viên chế thử so sánh với chế phẩm có uy tín thị trường - Tiến hành tối ưu hoá công thức để lựa chọn viên có tỉ lệ thành phần có khả giải phóng gần với viên đối chiếu PHẦN : TỔNG QUAN 1.1 Đại cương thuốc TDKD [5 ,7 ,6 ,1 ,1 ,1 ] 1.1.1 Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ máu phạm vi điều trị, nhằm nâng cao hiệu điều trị thuốc giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh Theo USP XXIII, thuốc tác dụng kéo dài phải giảm nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh 1.1.2 Phân loại - Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm loại: + Loại kéo dài: Extended - release + Loại tác dụng chậm : Slow - release - Theo nhiều tài liệu chuyên môn: + Thuốc tác dụng kéo dài (Sustained- release, prolonged- release, extended- release) dùng cho hệ điều trị có khả giải phóng từ từ liên tục dược chất khoảng thời gian mong muốn, để trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị + Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled release) thuốc TDKD mức độ cao bao hàm ý nghĩa trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị định hướng (khu trú) tác dụng thuốc phạm vi định thể + Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed-release) thuốc giải phóng có kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất kiểm soát chặt chẽ theo chương trình thời gian định sẵn + Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeated release): chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì vùng điều trị không định +Thuốc giải phóng đích (Targeted release, side-specific release) chế phẩm TDKD, giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, tiết kiệm dược chất phát huy tối đa hiệu điều trị 1.1.3 ưu nhược điểm thuốc TDKD 1.1.3.1 Ưu điểm - Duy trì nồng độ máu dược chất vùng điều trị, tránh dao động nồng độ máu thuốc (tránh tượng đỉnh-đáy) giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc thường xảy bệnh nhân Đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định, nâng cao hiệu điều trị Đặc biệt người bị bệnh mạn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày: cao huyết áp, đái đường, hen suyễn - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để hơn.Trong nhiều trường hợp, thuốc TDKD tập trung nồng độ thuốc cao nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng thuốc - Giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị Do đó, giá thành liều thường cao dạng qui ước tổng giá thành liệu trình điều trị giảm 1.1.3.2 Nhược điểm - Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc không thải trừ thuốc khỏi thể - Thuốc TDKD dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống, trình giải phóng dược chất đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do vậy, có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể nguời bệnh dẫn tới thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu - Chỉ có số dược chất bào chế dạng TDKD 1.1.4 Thiết kê dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 1.1.4.1 Các yếu tố lý hoá dược chất liên quan đến TDKD * Độ tan Độ tan dược chất ảnh huởng trực tiếp đến trình hấp thu dược chất Mối quan hệ độ tan tốc độ hấp thu biểu qua phương trình Noyes- Withney: — = k d â c , dt ° s Trong đó: KD: Hệ số tốc độ hoà tan A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với môi trường hoà tan c s: Nồng độ bão hoà dược chất Như vậy, tốc độ hấp thu tỉ lệ thuận nồng độ bão hoà dược chất Thuốc TDKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan nước (>0,lmg/ml) Khi bào chế phải tìm cách hạn chế tốc độ hoà tan dược chất để kéo dài hấp thu nhằm trì nồng độ máu vùng điều trị Khi chế dạng TDKD, độ tan dược chất định cấu tạo dạng thuốc Ngoài độ tan dược chất dùng đường uống phụ thuộc vào bậc thang pH đường tiêu hoá * Hệ số phân bố Khả thấm dược chất qua màng sinh học phụ thuộc hệ số phân bố dầu / nước Thuốc có hệ số phân bố dầu / nước cao hay thấp không thích hợp cho thuốc TDKD 1.1.4.2 Độ ổn định Một số dược chất qua đường tiêu hoá bị giảm tác dụng không bền môi trường acid hay môi trường kiềm bị phân huỷ hệ men Dạng TDKD có nhiều lợi việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế giảm tác dụng đường tiêu hoá VD: Dược chất bền dịch vị: dạng TDKD giải phóng dược chất ruột Dược chất bị phân huỷ hệ men: dạng cốt trao đổi ion 1.4.4.3 Liên kết protein Hiệu tác dụng thuốc có liên quan nhiều đến đặc tính liên kết protein dược chất Những chất có mức độ liên kết protein cao thường giữ lại lâu hệ mạch, sau giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều trị: diazepam, coumarin, novobiocin dược chất nàykhông cần chế dạng TDKD 1.1.4.4 Cỡ liều an toàn Lượng duợc chất chứa đơn vị liều thuốc TDKD thường lớn dạng liều qui ước Cỡ liều thuốc TDKD mức bệnh nhân chấp nhận khống chế giải phóng dược chất bị thất bại làm cho toàn lượng dược chất giải phóng nhanh khoảng thời gian ngắn Để đảm bảo an toàn cho người bệnh, dược chất có số điều trị thấp không nên chế dạng TDKD: digoxin, digitoxin, phenolbarbital 1.1.5 Cấu tạo hệ TDKD chế * Phân loại hệ TDKD 2.2.3.2 Với tá dược tạo cốt trơ khuyếch tán Chúng tiến hành với tá dược tạo cốt trơ thông dụng ethyl cellulose (EC): Ethyl cellulose hay làm tá dược kéo dài giải phóng dược chất viên TDKD dạng cốt trơ khuyếch tán, màng bao kiểm soát giải phóng DC EC khả tan nước, nên dập viên liên kết lại với nhau, tạo nên khung mang thuốc, đường tiêu hoá, viên thấm dịch tiêu hoá, hoà tan dược chất, dược chất hoà tan khuyếch tán cốt qua hệ vi mao quản Chúng thực công thức dập viên với tỷ lệ EC ban đầu 30%: Công thức 5: Salbutamol sulíat 12% Lycatab 35% EC 30% Tinh bột 22% Talc: Magnesi sterat (3:1) 1% Cồn tuyệt đối vừa đủ Bào chế viên thực trình bày mục 2.1.2.1 Hạt tạo thành, sấy 30 phút/60°c, sửa hạt Trộn tá dược trơn Dập viên 80 mg với cối chày (ị) = 6mm Tiến hành đánh giá khả giải phóng dược chất viên vừa tạo thành theo phương pháp nêu mục 2.1.2.3 Kết trình bày bảng: 25 Bảng 6: giải phóng dược chất viên chứa EC tỉ lệ 30 %: Thời (giờ) gian % DC giải 47.2 65.7 89.1 91.3 93.4 95.2 97.1 103 phóng Nhận xét: Giờ thứ 1, viên giải phóng 47.2% DC gần với giải phóng Wolmax ™, thứ giải phóng 89,1% so với Wolmax™ cao Để kéo dài giải phóng dược chất, tăng lượng EC 50% thay đổi hàm lượng Lycatab lên 20% Công thức dập viên: Công thức 6: Salbutamol Sulfat 9,6mg Lycatab 16,0mg EC 40,0mg Tinh bột 10,4mg Talc: Magnesi stearat (3:1) Cồn tuyệt đối 4,0mg vừa đủ Cùng phương pháp thực nghiêm Nhưng hàm lượng EC cao hơn, việc xát hạt khó khăn Kết xác định thử nghiệm hoà tan ghi bảng 7: 26 I Bảng 7: % salbutamol giải phóng theo thời gian viên có 50% EC: Thời gian 58.9 78.1 80.8 85.9 89.7 90.4 94.6 (giờ) DC giải 49.6 phóng(%) viên dối chiếu — viên thử I Thời gian (giờ) Hỉnh 6: Đồ thị so sánh giải phóng viên chứa 50% EC viên đổi chiếu Kết luận: Như vậy, tăng EC lên 50% kéo dài giải phóng dược chất Quá trình giải phóng dược chất tương đối đặn, trì từ thứ đến thứ 8, khá'tuyến tính theo bậc thời gian Tuy vậy, thứ thứ giải phóng dược chất cao so với viên chuẩn EC làm tá dược kéo dài giải phóng dược chất viên nén Salbutamol TDKD 2.2.3.3 Lựa chọn công thức bào chế Qua khảo sát công thức, chọn công thức làm công thức bản, sở xây dựng công thức tối ưu -Trong số tá dược khảo sát có khả kéo dài giải phóng dược chất, chọn công thức có EC để tiến hành tối ưu hoá.Khi lựa chọn EC 27 quan tâm đến khả ứng dụng thực tế, dễ đưa vào sản xuất hàng loạt điều kiện nước ta * Lựa chọn biến độc lập sở thay đổi tá dược công thức, dược ký hiệu là: X,:Lượng EC X2:Lượng Lyca^tab X3:Lượng tá dược trơn (talc : magnesi stearat tỉ lệ 3:1) * Các mức độ khoảng biến thiên biến độc lập thể qua bảng Bảng 9: Mức độ khoảng biến thiên biến độc lập Biến Khoảng biến Các mức độc Mức Mức sở Mức thiên x,(m g) 45 55 65 10 x 2(mg) 10 15 x 3(mg) lập * Lựa chọn biến phụ thuộc: Các thông số ảnh hưởng đến khả giải phóng DC viên nén Lựa chọn biến phụ thuộc : Y,: Phần trăm salbutamol giải phóng thời điểm Y4: Phần trăm salbutamol giải phóng thời điểm Y7: Phần trăm salbutamol giải phóng thời điểm * Lựa chọn mô hình toán học phương án thực nghiệm Với trợ giúp chương trình STATS 7.0 - STATGRAPHICS 7.0 lập nên phương án thực nghiệm bảng 10: 28 Bảng 10: Ma trận bố trí thực nghiêm Số thứ tự Xi x2 x3 55 10 38.18 15 55 1.59 10 55 18.4 10 11 38.1 12 65 13 71.81 10 14 55 10 ~1 7.36 15 "1 65 16 65 15 17 45 15 18 55 10 0.64 19 45 20 45 15 21 65 10 22 55 10 Phương trình hồi qui mô hình toán học bậc : Ỵ.= a0+a1X1+a2X2+a 3X3+a4X1X2+a5X1X3+a6X2X3+a7X12+a8X22+a9X32 i e (1,4,7) ai, a2, a3, a4, a5, a4, a* a6, a7, a8, a9 hệ số hồi qui đánh giá giá tri p * Công thức thực nghiệm Theo bảng mô hình thực nghiệm, tính toán thành phần EC, lycà^tab, tá dược trơn Hàm lượng Salbutamol chiếm 9.6 mg Như để khối lượng viên không đổi, phải bổ sung thêm thành phần khác, thí nghiệm lựa chọn tinh bột làm tá dược độn để tổng khối lượng viên 100 mg Xát hạt với cồn tuỵêt đối Tiến hành đo tốc độ giải phóng viên vừa tạo Mỗi công thức tiến hành lần, lấy giá trị trung bình Kết thức thể qua bảng 11: Bảng 11: Sự giải phóng dược chất công thức thực nghiệm Công % DC giải phóng sau khoảng thời gian: thức giờ giờ giờ giờ 47.0 68.6 87.4 95.2 97.3 98.1 98.9 100 78.3 84.4 94.4 9.1 99.4 99.7 9.8 100 42.9 61.1 78.1 89.2 94.5 95.6 97.61 100 10 49.0 68.8 81.1 91.6 97.9 98.5 99.6 100 11 84.3 92.1 94.9 96.2 97.2 98.5 99.6 100 12 44.9 60.8 71.5 81.6 90.1 94.7 97.6 100 13 33.8 48.6 59.6 6.7 75.9 81.6 86.4 90.2 14 48.9 64.1 76.2 86.8 91.7 96.8 99.1 100 15 43.4 62.4 76.2 85.4 90.7 93.0 95.6 100 16 41.3 58.0 69,7 79.2 86.7 94.0 96.2 100 17 56.9 81.1 95.5 97.6 98.6 99.3 99.7 100 18 49.1 76.2 82.2 89.7 93.9 96.9 97.9 100 19 67.6 83.5 94.5 96.9 98.7 99.2 99.7 100 20 67.5 83.4 92.0 97.7 99.1 99.5 99.9 100 21 38.9 56.1 68.3 77.7 85.5 91.5 93.3 96.6 22 50.8 70.0 81.7 90.9 96.0 98.5 99.4 100 30 I * Biện luận kết Để đánh giá ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc (phần trăm dược chất giải phóng sau khoảng thời gian giờ, giờ, giờ), phải tiến hành xét hệ số hồi qui tính có ý nghĩa hệ số Các hệ số hồi qui giá trị p thống kê qua bảng sau: Bảng 12: Bảng hệ số hồi qui giá trị p Hệ hồi Y, số a0 qui Hệ số a 238 5.54 Gtrị p y4 00 Hệ số Hệ số a3 a4 a5 a6 a7 a a9 1.28 3.98 0.01 0.05 0.09 0.04 0.02 0.14 0.95 0.38 0.80 0.62 0.71 0.03 0.75 0.71 11.4 3.30 2.30 0.85 0.04 0.00 0.03 0.02 0.02 0.32 G trịp y7 a2 0.00 0.74 0.11 0.62 0.95 0.3 45.9 Gtrị p 0.03 0.49 0.13 1.97 0.45 2.69 0.00 0.04 0.09 0.02 0.00 0.02 0.00 0.85 0.91 0.81 • 0.49 0.45 0.02 0.88 0.92 Với p < 0.05 mức độ ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc thấp, giá trị không mang tính thống kê, hệ số phương trình hồi qui ý nghĩa bị loại khỏi phương trình Phương trình hồi qui rút : Yj= 238.78- 5.54 Xị + 0.04 X,2 Y 4= 11.4 + 3.30X, -0.03X,2 -0.04X,X2 Yv=45,93 + 1.96X, -0.02 X,2 Sự tác động biến độc lập lên biến phụ thuộc biểu qua hình sau: 31 VI Arse -•! AA í n• 11 t-' ị-8.44 AC Ụ í •-bZ -c¡7 AC ỉ BC -{]•-; 39- cc -n •■■^IQ , J BB -■[}-■.■34- ỉ AB -{]— i-26- ị ! R'îiira + aK -IR7 1»L^CalraD ị ■Dl 10 Hình 7: Sự tác động biến độc lập lên YJ Y4 Hình 8: Sự tác động biến độc lập lên Y4 32 Y7 Hình 9: Sự tác động biến độc lập lên Yj Chú thích: đường k ẻ phân chia mức độ ảnh hưởng, bên trái đường phân chia rõ hệ số có ảnh hưởng, bên phải không Nhận xét: - Hàm lượng tá dược trơn, Lyca)ậab ảnh hưởng lên trình giải phóng dược chất - Khi tăng tỉ lệ EC, cốt có độ cứng cao hơn, hệ vi mao quản giảm bớt, khuyếch tán dược chất chậm hơn.Mức ảnh hưởng của vượt xa số chuẩn có ý nghĩa * Lựa chọn công thức viên nén tối ưu: Căn vào đồ thị giải phóng dược chất viên Volmax™, đặt tiêu chuẩn cho viên nén tối ưu: Y,= - % Y4= - % Y7= 78 -95% 33 Qua khảo sát ta thấy mức độ ảnh hưởng tá dược trơn không đáng kể Vì tá dược trơn không xét đến phương pháp chồng đồ thị, mà xét chọn công thức tối ưu biến: EC Lycartab Bằng phương pháp chồng đồ thị vùng tối ưu Yị, Y4, Y7 biến Xị, x 2, thấy thông số thí nghiệm 15 nằm vùng tối ưu Các thông số thí nghiệm 21 trình bày bảng: Bảng 12: Thông số công thức 21 độc lập Thí nghiệm 15 X, x2 x3 65 10 Phần trăm Salbutamol giải phóng từ mẫu thí nghiệm từ viên chuẩn Volmax™ trình bày bảng 13, hình 16 Bảng 13: Sự giải phóng dược chất viên chuẩn mẫu thí nghiệm 15 Thời gian (giờ) TN 15 38.9* 56.4 68.3 Chuẩn 42.1 53.2 62.4 Mẫu 77.7* 85.5 91.5 93.3* 96.6 71.8 79.5 85.6 90.9 96.7 Các số đánh dấu (*) giá trị so sánh với Yị, Y4, Y7 So sánh trình giải phóng dược chất viên công thức 15 viên đối chiếu thể qua hình: \ 34 ị Viên chuẩn Cthức 15 120 Thời gian (giờ) Hình 10: Đồ thị giải phóng dược chất viên công thức 15 viên đối chiếu Nhận xét: Phần trăm salbutamol giải phóng thực tê gần với viên đối chiếu Đồ thị giải phóng salbutamol từ mẫu thí nghiêm 21 viên đối chiếu Volmax™ gần Có thể sử dụng công thưc 21 để áp dụng chế viên nén Salbutamol TDKD 35 I PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỂ x u ấ t 3.1 Kết luận Sau thời gian thực nghiệm, thu số kết sau: - Đã khảo sát đồ thị giải phóng invitro chế phẩm Salbutamol TDKD thị trường ( VOLMAX™) để làm sở so sánh thiết kế công thức viên nén - Đã nghiên cứu chế thử viên nén salbutamol với số tá dược kéo dài: alcol cetylic, alcol stearylic, sáp Carnauba, ethyl cellulose Kết luận dùng alcol cetylic hay alcol stearylic đơn độc để kéo dài giải phóng hoạt chất dập viên ; Có thể chế viên nén salbutamol TDKD với sáp Carnauba EC có khả giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu - Đã khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ số thành phần công thức viên nén salbutamol TDKD với EC: Sự ảnh hưởng hàm lượng EC công thức viên đến trình giải phóng dược chất đáng kể Khi tăng lượng EC mức độ tốc độ giải phóng hoạt chất giảm mạnh ngược lại Tác động tá dược trơn, Lycaỵtab viên đến giải phóng salbutamol không đáng kể - Đã lựa chọn công thức chế tạo viên nén tối ưu có đồ thị giải phóng dược chất gần với viên Volmax™ đối chiếu dùng để chế viên TDKD 36 Đề xuất - Tiếp tục chế tạo viên nén salbutamol với tá dược kéo dài khác: Hydroxy propyl methyl cellulose, Carbomer - Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng lượng cồn tuyệt đối để xát hạt, Lycartab với hàm lượng cao Đánh giá tác động số thông số kỹ thuật lực nén, tốc độ nhào trộn, xát hạt đến tốc độ giải phóng viên 37 I TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế- trường Đại học Dược Hà nội- Bào chế sinh dược học dạng thuốc- tập 1, 2- 1997 Bộ môn Dược lý-trường Đại học Y khoa Hà nội- Dược lý học-1999- Tr 83- 88, 117- 118 Bộ môn Hoá dược- trường Đại học Dược Hà nội- Hoá dược- 1997 Dược điển Việt nam 3- 2002- Tr 253 Phạm Thu Hương- Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin TDKD- Khoá luận tốt nghiệp DSĐH- K51- 2001 Đỗ Minh- Tài liệu sau Đại học- Trường học Dược Hà nội- 2000 Võ Xuân Minh- Tài liệu sau Đại học- Trường Đại học Dược Hà nội- Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống- 1997 Ngô Tuyết Sương- Khoá luận tốt nghiệp DSĐH- K49- 1999- Nghiên cứu bào chế vi cầu Nifedipin TDKD với tá dược EC Vidal 2001- Viên nang DURASAL TDKD- 2001.Tí 192- 193 Tiếng Anh 10 AHFS 98 Drug information, p 1016- 1021 11 A San Vicente, R.M Hernández, A.R Gascón, M.B.Calvo, J.L Pedraz- Interational joural of pharmaceutics 280- 2000 Effect of aging on the release of salbutamol sulphate prom lipid matrices, p 13-21 12 BP 1998 P 1920- 1021 13 Handbook pharmaceutical excipients, p 28- 30, 117- 120, 537- 530, 195- 199 14 Martindale.The extra pharmacopoeia twenty ninth edition 1989 p 1480- 1482 15 Mordem pharmaceuties Third edition evise and expended Sustained and controlled release drug devely system- 1996 P 576- 564 16 Murthy, R.S.R*, Malhotra, M and Miglani, B.D Drug development and industrial pharmacy-1991, 7(10), p.1373- 1380 Sustanined release formulation of salbutamol sulfate 17 Physicians GenRx the complete drug reference- 1996 P.II41-1149 18 Tao Wu, Veisan Pan, Jimin Chen, Ruhua Zhang Drug development and industrial pharmacy Volum 26 insue 2- 2000 P 211- 215 Formulation optimization Technique base on Artificial Neuran osmotic 19 U.S.P 24- 2001 P 211- 215 [...]... Ngoài ra, thuốc có tác dụng chống dị ứng bằng các tác dụng lên dưỡng bào, ức chế sự giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản như histamin, yéu tố hoá ứng động bạch cầu đa nhân trung tính và prostaglandinD - Tác dụng dãn phế quản của Salbutamol trên cả người bình thường lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Salbutamol còn gia tăng sự thanh thải tiêm mao nhầy - Salbutamol kích... Kết quả xác định thử nghiệm hoà tan được ghi ở bảng 7: 26 I Bảng 7: % salbutamol giải phóng theo thời gian của viên có 50% EC: Thời gian 0 1 2 3 4 5 6 7 8 58.9 78.1 80.8 85.9 89.7 90.4 94.6 (giờ) DC giải 0 49.6 phóng(%) viên dối chiếu — viên thử I Thời gian (giờ) Hỉnh 6: Đồ thị so sánh sự giải phóng của viên chứa 50% EC và viên đổi chiếu Kết luận: Như vậy, khi tăng EC lên 50% đã kéo dài được sự giải... =0.99) Do vậy có thể lấy Wolmax™ làm viên đối chiếu 2.2.3 Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol TDKD 2.2.3.I Vói tá dược tạo cốt sơ nước ăn mòn Đã tiến hành khảo sát trên 3 loại tá dược, trong đó có 2 alcol béo và 1 loại sáp * Với alcol béo: Tiến hành khảo sát trên alcol cetylic và alcol stearylic với hàm lượng ban đầu là 40% trong công thức dập viên Công thức 1: Salbutamol sulíat 12% Alcol béo 40%... Ngưng dùng salbutamol và điều trị triệu chứng 1.2.9 Tương tác thuốc - Không dùng cùng lúc với các thuốc giống giao cảm khác vì có thể gây độc hại cho tim mạch, cẩn thận khi dùng cho bệnh nhân đang điều trị bằnh các thuốc ức chế monoaminoxidase hay các thuốc chống trầm cảm 3 vòng vì tác dụng lên mạch máu có thể bị ảnh hưởng - Các thuốc chẹn thụ thể p- adrenergic và salbutamol ức chế tác dụng lẫn nhau... 1 và giờ thứ 3 sự giải phóng dược chất khá cao so với viên chuẩn EC có thể làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất trong viên nén Salbutamol TDKD 2.2.3.3 Lựa chọn công thức bào chế Qua khảo sát 6 công thức, chúng tôi chọn 1 công thức làm công thức cơ bản, trên cơ sở đó xây dựng công thức tối ưu -Trong một số tá dược khảo sát có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất, chúng tôi chọn công thức... nồng độ salbutamol Sulfat là tuyến tính trong phạm vi khảo sát Có thể dùng phương trình hồi quy để xác định nồng độ khi biết mật độ quang 2.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên salbutamol TDKD đôi chiếu - Volmax™ viên bao thẩm thấu giải phóng có kiểm soát, do hãng GlaxoWellcome được chọn làm viên đối chiếu trong quá trình khảo sát khả năng giải phóng của các mẫu nghiên cứu - Viên có:... thụ thể p- adrenergic và salbutamol ức chế tác dụng lẫn nhau 1.2.10 Một số dạng bào chếTDKD của salbutamol DURASAL- viên nang TDKD giải phóng có kiểm soát 8 mg Bao gồm nhiều pellet có màng bao kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc tác dụng trong 12 giờ VOLMAX™- viên bao thẩm thấu TDKD giải phóng có kiểm soát 4 mg, 8 mg tác dụng trong 12 giờ 13 PHẦN 2 2.1 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ Nguyên vật liệu, phương tiện... 13% Avicel 27% Kết quả dập thử cho thấy viên vẫn không đảm bảo độ bền cơ học Nguyên nhân: Có thể là do alcol cetylic và alcoi stearylic có bản chất sơ nước, trơn do vậy khi dập viên khả năng lịên kết tiểu phân của hỗn hợp bột yếu Mặt khác, với sáp, có nhiệt độ nóng chảy thấp (48°-60°) nên khi dập viên, dưới tác dụng của lực ma sát và lực nén, cối chày nóng lên làm viên dính cối chày 21 Kết luận: Alcol... giải phóng hoạt chất của viên Kết quả thể hiện qua bảng 4, hình 4: 22 I Bảng 4: Kết quả giải phóng DC của viên chứa sáp tỉ lệ 30% Thời gian 0 (giờ) DC giải 0 6 1 2 3 4 5 32.7 45.5 60.7 68.4 73.5 ^ 79.7 7 8 85.1 90.5 phóng(%) Đồ thị so sánh quá trình giải phóng dược chất viên chứa 30% sáp và viên đối chiếu 120 -1 - 100 T ỉ 80 - 'I 40 I 0 -— Hình 4: -viên d.chiếu viên thử 2 4 6 8 10 Thời gian... ưu Khảo sát lại biến phụ thuộc của thí nghiệm đó, rồi so sánh với viên đối chiếu 15 2.1.2.3 Phương pháp khảo sát chất lượng viên TDKD * Phương pháp đo lực gây vỡ viên Sử dụng máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA * Phương pháp xác định độ hoà tan dược chất Sử dụng trắc nghiệm hoà tan theo dược điển Mỹ (Dissolution test) để đánh giá phần trăm salbutamol giải phóng Dùng máy trắc nghiệm hoà tan ERWEKA-DT, máy ... “NGHIÊN CÚƯ CHÊ THỬ VIÊN NÉN SALBUTAMOL TÁC DỰNG KÉO DÀI” với mục tiêu - Chế thử viên nén salbutamol TDKD với số loại tá dược - Khảo sát giải phóng dược chất từ viên chế thử so sánh với chế phẩm có... giải phóng invitro chế phẩm Salbutamol TDKD thị trường ( VOLMAX™) để làm sở so sánh thiết kế công thức viên nén - Đã nghiên cứu chế thử viên nén salbutamol với số tá dược kéo dài: alcol cetylic,... giải phóng thực tê gần với viên đối chiếu Đồ thị giải phóng salbutamol từ mẫu thí nghiêm 21 viên đối chiếu Volmax™ gần Có thể sử dụng công thưc 21 để áp dụng chế viên nén Salbutamol TDKD 35 I PHẦN