BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI so fflc a NGUYỄN HŨU LONG NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT sô DUNG MÔI TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÚNG VÀ HẤP THU QUA DA CỦA IBUPROFEN (KHOÁ LUẬN TỐT N G H ỆP DUÖC s ĩ KHOÁ 1997-2002) - Người hướng dẫn - Nơi thực - Thời gian thực :TS Nguyễn Văn Long DS Lê Thị Thu Hoà : môn Bào chế : 5/3 -28/5/2002 Hà Nội, 5-2002 C' T.biì LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Văn Long TS Nguyễn Đăng Hoà DS Lê Thị Thu Hoà Những người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn thầy cô môn Bào chế, gia đình, bè bạn động viên tạo điều kiện giúp em hoàn thành khoá luận thời hạn Hà Nội, ngày 28 tháng năm 2002 Sinh viên Nguyễn Hữu Long MỤC LỤC Trang Đặt vấn đ ề 1 Tổng quan 1.1 Ibuprofen 1.1.1 Công thức hoá h ọ c 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Dược động h ọ c 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Liều d ù n g 1.1.8 Tác dụng phụ, chống định 1.1.9 Tương tác thuốc 1.1.10 Một số dạng bào chế 1.2 Một sô yếu tô ảnh hưởng tới khả giải phóng hấp thu qua da dược chất 1.2.1 Ảnh hưởng dược chất .5 1.2.2 Ảnh hưởng tá dược 1.2.3 Ảnh hưởng chất phụ .8 1.2.3.1 Ảnh hưởng chất diện h o t 1.2.3.2 Ảnh hưởng dung môi 1.2.3.3 Ảnh hưởng terpen 11 1.2.3.4 Ảnh hưởng acid béo 12 Thực nghiệm kết 13 2.1 Nguyên yật liệu phương pháp thực nghiệm .13 2.1.1 Nguyên vật liệ u 2.1.2 Phương tiện - dụng cụ thí nghiêm .14 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu .14 2.1.3.1 Phương pháp điều chếemugel ibuprofen 14 2.1.3.2 Phương pháp nghiên cứii khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugeỉ 2.1.3.3 Phương pháp nghiên cứii hấp thu ibuprofen qua da chuột cống dựa mô hình gây viêm thực nghiệm 19 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 21 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ ibuprofen mật độ quang 21 2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ dimethyl sulfoxyd đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược .22 2.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng hỗn hợp dimethyl sulfoxyd isopropyl myristat đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 24 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng propylen glycol isopropyl myristat đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 26 2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng hai thành phần propylen glycol nước đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 29 2.2.6 Nghiên cứu khả hấp thu qua da ibuprofen mô hình gây viêm thực nghiệm 31 Kết luận đề xuất 35 Tài liệu tham khảo CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP 98 : Bristish Pharmacopoeia 98 ( Dược điển Anh 98,1998) DĐVN : Dược điển Việt Nam DMF : Dimethyl formamid DMSO : Dimethyl sulfoxid IPM : Isopropyl myristat PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol USP24 : United State Pharmacopoeia ( Dược điển Mỹ 24,2000) ĐẢT VẨN ĐỂ Nhóm thuốc chống viêm phi steroid sử dụng rộng rãi giới Đây thuốc điều trị có hiệu bệnh viêm khớp số bệnh lý khớp khác Tuy nhiên, dùng dạng uống chúng thường gây tác dụng phụ cho đường tiêu hoá : viêm loét dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá Ngày nay, ánh sáng sinh dược học, chế phẩm dùng da nói chung thuốc mỡ nói riêng biết đến với ưu điểm hẳn dạng uống như: khu trú tác dụng đích, hạn chế tác dụng không mong muốn toàn thân, giúp thuốc tránh chuyển hoá qua gan Với ưu điểm trên, nghiên cứu thuốc sử dụng qua da sử dụng cho nhóm thuốc chống viêm phi steroid xu hưáng có triển vọng để hạn chế tác dụng phụ chúng Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp, thực đề tài với mục tiêu: nghiên cứu ảnh hưởng propylen glycoỉ, dỉmethyl suựoxyd, isopropyl myristat hỗn hợp tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen PHẢN 1- TỒNG QUAN 1.1 Ibuprofen: Ibuprofen chất kháng viêm phi Steroid thuộc nhóm acid propionic tập họp dẫn xuất acid arylcarboxylic có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm 1.1.1 C ôm thức hoá hoc: [25] Công thức phân tử : C13H180 Khối lượng phân tử : 206.3 Công thức cấu tạo : Tên khoa học h 3c 2-(4-isobutylphenyl) propionic : acid 2-(4- 1.1.2 Tính chất: [13], [25], [26] Ibuprofen tồn dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà tinh thể không màu, mùi đặc biệt Thực tế không tan nước, tan 1,5 phần ethanol, phần cloroform, phần ether 1,5 phần aceton Tan dung dịch kiềm loãng hydroxyd carbonat Nhiệt độ nóng chảy khoảng 75 -77 °c Ibuprofen acid hữu yếu 1.1.3 Đô ổn đinh : [13], [26] Ibuprofen ổn định môi trường oxy, nhiệt độ 105-1100c ngày 1.1.4 Tác dune dươc lý : [2], [12], [22] Cũng thuốc chống viêm phi Steroid khác, ibuprofen có tác dụng : - Hạ n h iệ t - Giảm đau với liều thấp - Kháng viêm với liều cao Cơ chế tác dụng ibuprofen ức chế enzym cyclooxygenase, ngăn cản giải phóng tổng họp prostaglanđin 1.1.5 Dươc đôns hoc: T221 Sau uống 1-2 giờ, ibuprofen đạt nồng độ tối đa máu Thuốc liên kết 90-99% với protein huyết tương Thời gian bán thải 2-4 Ibuprofen thải trừ chủ yếu qua đường niệu dạng chất chuyển hoá sản phẩm liên kết, khoảng 1% ibuprofen thải trừ nguyên dạng 14% thải trừ dạng liên kết 1.1.6 Chỉđịnh : [2], [12] Ibuprofen dùng để điều trị trạng thái bệnh lý đau, sốt như: đau nửa đầu, đau sau phẫu thuật Điều trị bệnh lý viêm: viêm khớp cấp, viêm khớp mạn, viêm dính cột sống, viêm xương khớp, viêm đa khớp dạng thấp, viêm bao gân, viêm bao hoạt dịch.Viêm sưng đau sau phẫu thuật 1.1.7 Liều dùng : [7] Liều công tuần đầu: 1200mg/ngày, chia lần, tăng liều không 3200mg/ngày Sau dùng liều trì: ngày uống 3-4 lần, lần 200mg, uống sau bữa ăn 1.1.8 Tác dung phu chôm đinh : • Tác dung phu : [12] Xảy với tỉ lệ 1%: Buồn nôn, ợ nóng, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, mụn da • Chống đinh : [12], [22] -H ội chứng polyp mũi, phù mạch hay phản ứng co thắt phế quản aspirin hay chất chống viêm phi Steroid khác - Loét dày tá tràng tiến triển - Suy gan suy thận nặng - Phụ nữ có thai • Thân [2], [12], [22] - Bệnh nhân có tiền sử loét dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá - Bệnh nhân bị suy giảm chức thận, có khiếm khuyết đông máu nội sinh - Bệnh nhân dùng loại lợi tiểu, ức chế bêta, ức chế men chuyển - Phụ nữ cho bú 1.1.9 Tương tác thuốc: [2], [12], [22] Không phối hợp với chất chống viêm phi steroid khác, glucocorticoid, thuốc chống đông loại coumarin, lithium, methotrexat, sulfamid hạ đường huyết làm tăng nồng độ thuốc máu thuốc nên làm tăng tác dụng tác dụng có hại chúng Thận trọng phối hợp với thuốc lợi tiểu, thuốc trị cao huyết áp, digoxin 1.1.10 Môt số dans bào chế: [10], [13], [25] • Thuốc dùng qua da: - Thuốc mỡ 5%, 10%: Brufort, Ibudros - Kem 5%, 10%: Bufen, Dolgit, Proflex - Gel 5%, 10%,20%: Acril, Arfen, Artrene, Ibugel, Iprogel, Optifen, Optifen Gel fort • Siró: Junifen, brufen (10mg/5ml) • Hỗn dịch : 40mg/ml cho người lớn 20 mg/ml cho trẻ em • Thuốc viên : - Viên nhai : Motrin (50mg,100mg) - Viên bao phim : Motrin, Advil, Genpril, Nurpin, Ibu (100, 200, 300, 400 ) - Viên kết hợp: Alaxan, Noxapan 1.2 Mốt sỏ yếu tố ảnh hưởng tới sư giải phóng hấp thu qua da dươc c h ấ t: Khả giải phóng hấp thu qua da dược chất chịu ảnh hưởng hai nhóm yếu tố là: yếu tố sinh học yếu tố dược học Trong đó, yếu tố dược học có liên quan nhiều đến việc thiết kế công thức bào chế 1.2.1.Ảnh hưởng dươc chất: Tính chất lý hoá dược chất có ý nghĩa trình giải phóng thuốc khỏi tá dược từ ảnh hưởng đến tốc độ mức độ hấp thu dược chất qua da Dưới số thông số dược học quan trọng : + Đỏ tan dươc c h ấ t: Đây yếu tố định mức độ tốc độ giải phóng dược chất khỏi tá dược Tuy nhiên thực tế, dược chất để chế thuốc mỡ thường có độ tan thấp chất chống viêm phi Steroid, corticoid dùng ngoài, thuốc chống nấm Để cải thiện độ tan chúng người ta phải áp dụng biện pháp kỹ thuật n h : Giảm kích thước tiểu phân đến mức tối đa: sử dụng nguyên liệu d.ạng bột mịn siêu mịn Dùng chất diện hoạt với mục đích làm tăng tính thấm tăng độ tan dược chất tan Dùng dung môi trơ PG, DMSO, DMF Các dung môi vừa làm tăng độ tan tốc độ hoà tan dược chất vừa làm giảm tính đối kháng lớp sừng từ mà làm tăng sinh khả dụng dược c h ấ t Nghiên cứu chế tạo ứng dụng hệ phân tán rắn: Đó hoà tan hay phân tán dựơc chất vào chất mang trơ thân nước cốt trơ thân nước ví dụ: PEG, ß-cyclodextrin lệch không đáng kể Điều giải thích sau: Vì DMSO dung môi hoà tan tốt ibuprofen, lượng chất tan tăng dẫn đến tănogradient nồng độ dược chất hai bên màng, làm tăng tốc độ khuếch tan qua mang Kêt làm tăng tốc độ mức độ giải phóng dược chất Tuy nhiên tỷ lệ DMSO tá dược cao, gradient nồng độ dược chất nồng độ DMSO chênh lệch không lớn Vì mà mức độ, tốc độ oiải phong cua dược chất thay đổi không nhiều Vì khả giải phóng ibuproíen nồng độ 15% DMSO 20% DMSO coi tương đương sử dụng DMSO với tí lệ 15% cho nghiên cứu 2-2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng hỗn hơp dimethvl sulfoxyd isQDropvl myristat đèn kha giải phóng ibuprofen khỏi tá dược* Đã tiến hành điều chế emugel chứa 5% ibuproíen, tổnơ tỉ lệ DMSO va IPM sư dụng 15% Sau nghiên cứu khả giải phóng chế phẩm thu Kết trình bày bảng hình 4: Bang 7: Mưc độ giai phóng ibuproíen khỏi tá dược emugel sử dụng hỗn hợp DMSO-IPM với tỉ lệ khác Thời g ian(h) Lượng dược chất giải phóng Q(mg) T yl/2 0 0.5 0.7 3.5±0.28 4.13±1.25 3.94±0.27 3.64±0.13 3.73±0.44 1 5.97±0.5 6.59±0.25 6.2+1.16 6.1±0.46 6.06±0.2 1.5 1.2 7.42±0.75 8.23±0.12 8.34±0.57 8.29±0.64 7.6±0.69 1.4 8.67±0.83 9.66±0.05 9.57±0.89 r 9.82±0.78 2.5 1.6 9.58+0.87 10.51±0.12 10.93±0.45 11.17±0.89 11.2±0.45 1.7 10.51±0.95 11.5+0.08 11.83±0.46 12.38±1.03 12.23±0.3 3.5 1.9 11.22±1.06 12.27±0.05 12.68±0.49 13.23±1.09 13.37±0.53~1 11.84±1.05 12.88±0.12 13.32±0.54 13.99+1.18 14.34±0.57 CT2.1 CT2.2 CT2.3 CT2.4 CT2.5 (IPM/DMSO: 1/14) (IPM/DMSO:2/13) (IPM/DMSO: 3/12) (IPM/DMSO:4/11) (1PM/D MSO:5/I0) 0 0 24 9.8±0.4 ♦ CT 2.1 H CT 2.2 ▲CT2.3 *C T 2.4 • CT 2.5 1.5 0.5 rji 1/2 Hình 4: : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi emugel sử dụng DMSO-IPM với tỉ lệ khác Kết bảng hình cho thấy: Khi thay DMSO hỗn hợp DMSO IPM với tỉ lệ thay đổi từ 14:1 đến 10:5 vào thành phần công thức emugel, tốc độ mức độ giải phóng dược chất giảm so với chế phẩm chứa 15% DMSO IPM Tuy nhiên, tăng lượng IPM công thức tốc độ mức độ giải phóng dược chất tăng theo Cụ thể sử dụngl% IPM lượng ibuprofen giải phóng sau đạt 79% so với mẫu chứa 15%DMSO sử dụng 5% IPM lượng ibuprofen giải phóng sau đạt 96,5% so với mẫu 15% DMSO Sự thay đổi khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược có mặt IPM thành phần cồng thức rPM không đồng tan với nước, làm giảm khả hòa tan DMSO, vậy, làm giảm tốc độ mức độ giải phóng dược chất so với mẫu IPM Mặt khác, có mặt IPM làm thay đổi hệ số phân bố tá dược màng giải phóng giúp cho 25 khuếch tán dược chất qua màng dễ dàng Vì vậy, tăng lượnơ IPM, khả giải phóng dược chất tăng 2.2.4.Nghiẻn cứu ảnh hưởng propylen glvcol isopropyl mvristat đẽn khả giải phổng ibuprofen khỏi tá dươc Đã tiến hành điều chế số công thức emugel chứa 5% ibuproíen sử dụng hỗn hợp PG IPM có tỉ lệ PG/IPM thay đổi từ 19:1 đến 15:5 Khảo sát khả giải phóng ibuproíen khỏi công thức so sánh với mẫu chứa 20% PG Kết trình bày bảng hình 5: Bảng 8: Mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng hỗn hợp PG-IPM với tỉ lệ khác Thời gian (h) Lượng dươc chất giải phóng Q(mg) í1 CT3.0 CT3.1 CT3.2 CT3.3 T 'pl/2 0 0 0 0 0.5 0.7 1.75+0.11 1.96±0.22 1.91+0.11 2.43±0.11 2.940.44 2.17±0.33 1 2.920.09 3.21+0.17 3.36±0.22 4.24±0.18 4.87±0.45 4.08±0.44 1.5 1.2 3.84±0.1 4.210.19 4.54±0.3 5.68+0.11 6.27±0.67 5.43±0.5 1.4 4.63±0.2 4.97±0.23 5.46±0.35 6.74±0.18 7.4±0.67 6.Ố8±0.38 2.5 1.6 5.3Ố±0.25 5.49±0.42 6.07±0.33 7.56±0.22 8.29±0.77 7.68±0.52 1.7 6.01±0.21 6.03±0.39 6.58±0.36 8.26±0.22 9-12+0.75 8.57±0.43 3.5 1.9 6.55±0.27 6.45±0.45 7.060.33 8.86±0.26 9.78±0.81 9.5±0.48 7.21±0.26 6.93±0.52 7.46±0.39 9.38+0.18 10.54±0.93 10.3±0.44 20%PG CT3.4 CT3.5 (PG/IPM:19/1) (PG/IPM:18/2) (PG/IPM:17/3) (PG/IPM:16/4) (PG/IPM:15/5) 26 12 10 I - ♦ CT 3.0 B CT 3.1 A CT 3.2 o CT 3.3 X CT 3.4 • CT 3.5 - 6- O' - 0è 0.5 1.5 r jil/2 Hình 5: Tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng hỗn hợp PG-IPM với tỉ lệ khác Các kết qủa thực nghiệm cho thấy, IPM có ảnh hưởng mạnh đến tốc độ mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Khi thêm IPM vào tá dược gel, khả giải phóng dược chất tăng so với mẫu IPM đạt giá trị lớn tỉ lệ PG/IPM 16/4 Sau đó, tiếp tục tăng tỉ lệ IPM hỗn hợp dung môi, khả giải phóng dược chất giảm Để lựa chọn tỷ lệ PG/IPM thích hợp, tiếp tục khảo sát với khoảng hẹp xung quanh tỷ lệ 16:4 Kết nghiên cứu khả giải phóng dược chất trình bày bảng hình 6: Kết thí nghiệm cho thấy: Sự có mặt IPM hỗn hợp PG/IPM làm tăng đáng kể khả giải phóng dược chất khỏi tá dược, kết phù hợp với nghiên cứu Taro Ogiso cộng nghiên cứu ảnh hưởng IPM đến tốc độ thấm qua da thỏ bupranolol Các tác giả thấy dùng IPM nồng độ 5% làm tăng tốc độ thấm qua da bupranolol lên 3,6 lần so với mẫu chứng[23] 27 Bảng 9: Mức độ giải phóng ibuproíen khỏi tá dược emugel sử dụng hỗn hợp PG-EPM quanh tỷ lệ 16:4 Thời gian (h) Lượng dược chất giải phóng Q(mg) CT3.6 CT3.7 (PG/BPM: 16,7/3,3) (PG/IPM: 16,3/3,7) 0 0 0.5 0.7 2.7+0.41 2.32±0.16 2.49+0.24 2.43+0.23 1 4.28+0.36 4.11 ±0.25 4.63±0.21 4.37±0.39 1.5 1.2 5.96+0.4 5.13±0.3 6.42±0.36 5.71 ±0.57 1.4 6.73±0.46 6.66+0.44 7.83±0.56 6.92+0.59 2.5 1.6 7.49±0.45 7.7±0.61 9.03±0.53 8.14±0.72 1.7 8.14±0.53 8.44±0.58 9.79±0.36 8.94+0.57 3.5 1.9 8.75+0.56 9.17+ 0.78 10.86+0.33 10.08+0.71 9.5+ 0.76 89± 0.78 11.31+0.39 10.57+0.74 T rpl/2 CT3.8 CT3.9 (PG/IPM: 15,7/4,3) (PG/EPM: 15,3/4,7) Nồng độ IPM sử dụng hỗn hợp PG-IPM (%) Hình 6:Mức độ giải phóng ibuproíen khỏi tá dược sau 4giờ sử dụng IPM nồng độ khác 28 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ PG/IPM, kết cho thấy tốc độ, mức độ giải phóng dược chất đạt giá trị cao tỉ lệ 15,7: 4,3 Ở tỉ lệ này, mức độ giải phóng sau 4giờ ibuprofen tăng 1,7 lần so với mẫu chứng Tuy nhiên, tăng lượng IPM vượt tỉ lệ khả giải phóng dược chất bị giảm tốc độ giảm chậm so với trường hợp lượng IPM nhỏ tỉ lệ 15,7: 4,3 Điều thể mức độ dốc đồ thị Các kết giải thích sau: Khi thêm IPM vào thành phần emugel làm thay đổi cấu trúc lí hoá emugel làm tăng hệ số khuếch tán dược chất giúp dược chất dễ dàng khuếch tán từ khối thuốc bề mặt màng cellulose acetat tạo điều kiện cho trình giải phóng thuốc Mặt khác IPM không làm tăng độ tan ibuprofen làm thay đổi hệ số phân bố tá dược màng giải phóng dược chất Có thể hệ số phân bố đạt giá trị thích hợp cho trình khuếch tán qua màng thuốc tỉ lệ PG/IPM 15,7: 4,3 Sau tăng lượng IPM hệ số phân bố thay đổi không thích hợp khả giải phóng dược chất giảm 2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng propylen gỉycol nước đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dươc Trong hệ 'dung môi PG - IPM - H20 , ta cố định lượng IPM giá trị 4,3% thay đổi thành phần PG H20 Sự thay đổi có ảnh hưởng đến tốc độ mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược, kết nghiên cứu ảnh hưởng 29 Bảng 10: Mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel thay đổi tỉ lệ hỗn hợp PG-H20 Thời gian (h) Lượng dược chất giải phóng Q (mg) CT4.1 CT4.2 CT4.3 CT4.4 CT4.5 (5%PG) (10%PG) (15%PG) (20%PG) (25%PG) 0 0 0 0.5 0.7 2.51 2.8+0.24 2.76+0.32 2.62±0.3 2.48+0.56 1 3.82 4.59+0.46 4.85±0.17 4.36±0.15 4.42±0.74 1.5 1.2 5.05 6.11 ±0.74 6.25±0.1 5.78±0.2 5.76+1.11 1.4 6.12 7.36+0.82 7.52+0.03 6.97±0.2 6.76±1.19 2.5 1.6 7.05 8.55±0.96 8.51 ±0.06 7.94+0.22 7.59+1.38 1.7 7.92 9.38+0.96 9.59+0.04 8.83+0.33 8.41+1.44 3.5 1.9 8.68 10.21+1.14 10.32+0.2 9.71+0.31 9.06±1.61 9.5 10.92+1.15 11.03±0.08 10.3±0.33 9.69±1.63 T rpl/2 ♦ CT4.1 CT 4.2 A CT 4.3 CT 4.4 X CT 4.5 0.5 1.5 Hình : Tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel thay đổi tỉ lệ hỗn hợp PG-EPM 30 Bảng 10 hình cho thấy khả giải phóng dược chất đạt giá trị cao ỏ' nồng độ 15% PG thấp PG nồng độ lớn nhỏ nồng độ này, tỷ lệ PG IPM 15:4,3 giá trị gần với tỷ lệ 15,7:4,3 tỷ lệ giải phóng tốt hỗn hợp PG-IPM Như vậy, kết nghiên khẳng định thêm hỗn hợp PG-IPM tỷ lệ 15,7:4,3 làm tăng tốc độ giải phóng ibuprofen cao Qua kết thực nghiệm làm, thấy dung môi có ảnh hưởng mạnh đến trình giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Lượns dược chất giải phóng phụ thuộc tuyến tính với bậc hai thời gian, đồ thị biểu diễn phụ thuộc đường thẳng 2.2.6 Nghiên cứu khả hấp thu qua da ibuprofen trẽn mỏ hình gây viêm thưc nghiẽm Đã tiến hành lựa chọn công thức để nghiên cứu ảnh hưởng PG, DMSO hỗn hợp chúng đến khả hấp thu qua da ibuprofen Phương pháp tiến hành, cách xử lý kết nêu rõ mục 2.1.3.3 Những công thức dùng để nghiên cứu gồm có: CT 3.0 : Emugel chứa 5% ibuprofen, sử dụng 20% PG IPM CT 3.8 : Emugel chứa 5% ibuprofen, sử dụng 15,7% PG 4,3% IPM CT 4.3 : Emugel chứa 5% ibuprofen, sử dụng 15% PG 4,3% IPM CT 1.3 : Emugel chứa 5% ibuprofen, sử dụng 15% DMSO IPM CT 2.5 : Emugel chứa 5% ibuprofen, sử dụng 10% DMSO 5% IPM Mỗi giá trị tính toán với p< QỌ5 Kết trình bày bảng 11 hình 8: 31 Bảng 11: Mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiệm Mức giảm phù chân chuột I(%) Công thức 3h 17h 24h Chứng 0 CT3.0 10.26+8.84 19.76+10.19 29.53+17.99 CT3.8 (15,7 %PG+4,3%IPM) 41.08±25.52 51.77dt21.48 56.11+16.65 CT4.3 35.96+23.81 43.05±23.61 51-83+31.92 34.35+20.05 46.4±29.14 53.74±23.4 23.28+12.42 32-11+19.38 38.02±25.74 (20%PG) (15%PG+4,3%IPM) CT1.3 (15%DMSO) CT2.3 (10%DMSO+5%IPM) E3CT3.0 1CT3.8 □ CT4.3 1CT1.3 HCT2.5 Hình : Biểu đồ biểu diễn mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiệm Khảo sát ảnh hưởng riêng rẽ hai dung môi DMSO PG đến hấp thu qua da chuột cống, kết giảm phù chân chuột cho thấy: mức giảm phù sử dụng emugel chứa 15% DMSO (CT 1.3) cao gấp 2-3 lần so với emugel chứa 20% PG (CT 3.0) Như vậy, dung môi DMSO có tác dụng làm tăng hấp thu ibuprofen mạnh dung môi PG Kết giải thích sau: Do DMSO dung môi có khả hoà tan tốt nên làm tăng độ tan ibuprofen, vậy, làm tăng giải phóng thuốc Mặt khác, DMSO tương tác với lớp sừng mạnh PG nên làm giảm đối kháng lớp sừng mạnh Khi kết hợp IPM với dung môi trên, khả hấp thu qua da dược chất có thay đổi đáng kể: Với dung môi PG-IPM, sư có măt IPM làm tăng đáng kê mức độ hấp thu dược chất Mức giảm phù chân chuột sau bôi thuốc emugel sử dụng hỗn hợp PG-IPM với tỷ lệ 15,7:4,3 (CT 3.8) gấp lần so với emugel chứa 20%PG (CT 3.0) emugel dùng hỗn hợp dung môi tỷ lệ 15:4.3 (CT 4.3) gấp 3.5 lần so với emugel có 20%PG (CT 3.0) Mức giảm phù chân chuột sau 24 bôi thuốc CT 3.8 gấp lần CT 3.0 CT 4.3 gấp 1,7 lần so với CT 3.0 So sánh mức giảm phù chân chuột sau bôi thuốc với mức giảm phù chân chuột sau 24 bôi thuốc, kết cho thấy: CT 3.0 đạt mức 34,7%; CT 3.8 đạt 73,2%; CT 4.3 đạt 69,4% Như vậy, có mặt DPM làm tăng tốc độ mức độ hấp thu qua da chuột ibuprofen Đặc biệt làm cho dược chất nhanh chóng hấp thu sau bôi thuốc nên thuốc phát huy tác dụng sớm mẫu IPM A Arellano cộng thu kết tương tự nghiên cứu ảnh hưởng PG IPM thấm qua da natri diclofenac từ gel carbopol [8] Các tác giả thấy dùng PG IPM tỉ lệ 40% PG 3% IPM tốc độ hấp thu tăng lần dùng tỉ lệ 40% PG 5%EPM tốc độ hấp thu tăng 9,6 lần Mặt khác, tăng nồng độ IPM thời gian tiềm ẩn thuốc giảm Cũng theo tác giả này, PG IPM có chế tác dụng lên lớp sừng Cụ thể, PG có tác dụng solvat hoá keratin lớp sừng biến đổi cấu 33 I trúc a-keratin thành Ị3-keratin PG tương tác với nhóm phân cực màng kép lipid làm giảm bề dày màng kép lipid , số tác giả khác cho lượng nhỏ PG xen vào nhóm hydrocarbon màng lipid kép, kết tính chất màng lipid bị thay đổi Isopropyl myristat có tác dụng lên lipid lớp sừng Do có cấu trúc mạch nhánh IPM làm linh động hoá, hoà tan phần lipid lớp sừng Ngoài ra, hoà tan cholesterol thành phần làm ổn định màng tế bào Kết làm giảm đối kháng lớp sừng Sự kết hợp PG IPM làm tăng hấp thu dược chất qua da hiệu ứng kéo dung môi PG làm cho IPM dễ dàng thấm vào lớp sừng Do đó, tác dụng gây thấm tăng cường Ngoài ra, theo số tác giả khác cho IPM làm tăng hấp thu dược chất qua khe gian bào tế bào lớp sừng PG làm tăng hấp thu dược chất qua tế bào lớp sừng Khác với hệ dung môi IPM-PG, phối hợp IPM với DMSO, mức giảm phù chân chuột giảm Như vậy, IPM DMSO tồn tương tác lợi cho trình hấp thu thuốc Tóm lại, kết qủa nghiên cứu cho thấy: isopropyl myristat propylen glycol hệ dung môi thích hợp làm tăng hấp thu qua da ibuprofen dạng thuốc mỡ Đối với hệ dung môi isopropyl myristat dimethvl sulfoxyd ta cần phải nghiên cứu đầy đủ muốn phối hợp thành phần tá dược nhằm làm tăng hấp thu dược chất chế phẩm thuốc mỡ 34 PHẨN 4- KẾT LUÂN VẢ ĐỂ XUÂT 4.1 Kết luân: Từ kết nghiên cứu thu rút số kết luận sau: + Khả giải phóng dược chất phụ thuộc vào chất số lượng dung môi sử dụng thành phần tá dược Dimethyl sulfoxyd làm tăng khả giải phóng ibuprofen mạnh so với PG tăng tỉ lệ DMSO thành phần emugel tốc độ mức độ giải phóng dược chất tăng theo + Isopropyl myristat ảnh hưởng đến khả làm tăng trình giải phóng dược chất dung môi khác khác nhau: IPM làm tăng giải phóng ibuprofen khỏi tá dược phối họp với PG lại làm giảm khả giải phóng dược chất phối hợp với DMSO + Bản chất dung môi thành phần tá dược ảnh hưởng rõ rệt đến khả hấp thu qua da ibuprofen Cụ thể DMSO tăng cường khả hấp thu ibuprofen mạnh PG Nhưng phối hợp với IPM, hỗn hợp dung môi PG-IPM làm cho trình hấp thu ibuprofen tăng mức độ tốc độ so với mẫu có PG, ngược lại hỗn hợp dung môi DMSO-IPM làm giảm khả giải phóng dược chất Như sử dụng hỗn hợp PGIPM để làm tăng hấp thu ibuprofen qua da + So sánh khả giải phóng khả hấp thu ibprofen số công thức cho thấy: với hệ dung môi, tôn mối quan hệ đồng biến khả'năng giải phóng qua màng khả hấp thu qua da ibuprofen nên dự kiến công thức có sinh khả dụng tốt qua kết nghiên cứu khả giải phóng dược chất 4.2 Đề xuất: Có thể tiếp tục tiến hành thêm số nghiên cứu hấp thu in vivo ibuprofen để thấy rõ ảnh hưởng nồng độ dung môi đến khả hấp thu ibuprofen 35 TÀI LIỀU THAM KHẢO Bộ môn Bào chế, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội, 1997 17 ^ ^ Bộ môn Dược lực, Dược lực học ',Trường đại học Dược Hà Nội, 1997, 3439 Nguyễn Thị Thuý, Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng hấp thu qua da fluocinolon acetonid, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, 2001 Nguyễn Tiến Khanh, Thống kê ứng dụng công tác dược, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, 1995 Nguyễn Văn Long, Sinh dược học thuốc mỡ, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, 1996 Phạm Thị Lan, Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng và tác dụng kháng nấm in vitro metronidazol, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, 2001 Tào Duy Cần, Thuốc biệt dược, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, 1994, 907 A Arellano et al, Influence o f propylen glycol and isopropyl myristate on the in vitro percutaneous penetration o f diclofenac sodium from carbopol gels Eu J Pharm Biopharm., 1998, 7,‘'129-135 A F El-Kattan et al, The effects o f terpene enhancers on the percutaneous permeation o f drugs with different lipophilicities Int J Pharm., 200lf215?229-240 10 A Heyneman et al, Oral versus topical NSAID’S in rheumatic diseases Drugs, 2000, 60, 3,^555-574 AvwxVik* 11 A Kibbe, Handbook o f pharmaceutical excipients'?Pharmaceutical press, ĨẰ lự ẤẢJ^2000 ^ / 12 AHFS Drug Information, 1998, 1612-1616 13 Bristish Pharmacopoeia 98,1998, 908-911 14 E.W Smith and H.I Maibach, Percutaneous pernetration enhancers CRC Press, 1995 15.1 Tokimitsu et al, Enhancing effect o f a-Monoisostearyl Glyceryl ether on the percutaneous penetration o f Indomethacin through excised rat skin Biol Pharm.Bull., 2001, 24, 6, 698-700 16 J Plessis et al, Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption o f NDAIDs Int J Pharm., 1998, 163, 203-209 17 K Katayama et al, Effect o f pH on skin permeation enhancement o f acidic drugs by L-menthol-ethanol system Int J Pharm., 2001, 226, 6980 r 18 M Aulton, Pharmarceutiö'• The science o f dosage form design 1998, 387390 19 M Fujii et al, Effect o f acid fatty esters on permeation o f Ketoprofen through hairless rat skin Int J Pharm., 2000,205,117-125 20 M Hazmange et al, Optimization o f transdermal release o f an NSA1D 6th International Conference on Pharmarceutical Technology Paris 6.1992 21 M Nimni et al, Transdermal delivery and accumulation o f Indomethacin in subcutaneous tissues in rats J Pharm Pharmacol., 1998, 50, 153-158 22 Martindale The extra Pharmacopoeia 31, 1999 f ' 23 T Ogiso et al, Transdermal absorption o f Bupranolol in rabbit skin in vitro and in vivo Bio Pharm Bull., 2001, 24, 5, 588-591 24 T.Nishihata et al, Rat percutaneous transport o f Diclofenac and influence o f hydrogenated soya phospholipid Chem.Pharm.Bull., 1987, 35, 09, 3807-3812 25 United State Pharmacopoeia 24, 2000 26 W Lund, The pharmaceutical codex: Principles and practice of pharmaceutics 12th edition The pharmaceutical press, 1994, 908-911 27 Yi-hung Tsai et al, The effect o f pretreatment by penetration enhancers on in the in vivo percutaneous absorption o f Piroxicam from its gel form in Rabbits Int J Pharm., 1991, 71, 193-200 28 Z Gurol et el, Ketoprofen in vitro release and percutaneous absorption o f ketoprofen from different oinment bases Pharm Acta Helv., 1996, 205- 212 [...]... có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thu c lên da Ngoài ra, tá dược còn ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất, pH của tá dược ảnh hưởng tối mức độ ion hoá của các acid, base yếu cũng như khả năng hấp thu qua da của chúng Kết quả, sự hấp thu thuốc qua da chịu ảnh hưởng sâu sắc của tá dược Nhiều kết quả nghiên cứu sự ảnh hưởng. .. Trong bào chế thu c mỡ, tá dược được coi là môi trường phân tán dược chất nó tiếp nhận bảo quản giải phóng và dẫn thu c qua da Do đó, nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của tính chất và cấu trúc lý hoá của tá dược lên sự hấp thu thuốc qua da đều cho thấy: đặc tính của tá dược có ỷ nghĩa rất lớn đến tốc độ và mức độ giải phóng của dược chất cũng như tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua da Đó là do... lệ 15,7:4,3 làm tăng tốc độ giải phóng của ibuprofen cao nhất Qua các kết quả thực nghiệm đã làm, chúng tôi thấy dung môi có ảnh hưởng mạnh đến quá trình giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược Lượns dược chất giải phóng ra phụ thu c tuyến tính với căn bậc hai của thời gian, đồ thị biểu diễn sự phụ thu c này là một đường thẳng 2.2.6 Nghiên cứu khả năng hấp thu qua da của ibuprofen trẽn mỏ hình gây... thu c giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang Các kết quả trên cho thấy mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang trong khoảng nồng độ đã khảo sát với hệ số tương quan R « 1 Đồ thị được dùng để xác định lượng Ibuprofen đã giải phóng từ các mẫu nghiên cứu 2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưỏmg của nồng đỏ DMSO đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dươc emugel: Tiến hành nghiên cứu. .. của duns m ô i: Một số nhà khoa học người Pháp đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 6 dung môi khác nhau lên sự hấp thu qua da của 4 dược chất: ibuprofen, indometacin, phenylbutazone và acid mefenamic Kết quả nghiên cứu cho thấy: ethanol là dung môi hoà tan tốt nhất các dược chất trên và nó cũng cho khả năng thấm cao Tuy nhiên, trong một số trường hợp có hiện tượng đặc hiệu giữa dung môi và dược chất Ví... dược và màng giải phóng của dược chất Có thể hệ số phân bố đạt giá trị thích hợp nhất cho quá trình khuếch tán qua màng của thu c ở tỉ lệ PG/IPM là 15,7: 4,3 Sau đó nếu tăng lượng IPM thì hệ số phân bố cũng thay đổi không còn thích hợp do đó khả năng giải phóng của dược chất giảm đi 2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của propylen gỉycol và nước đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dươc Trong hệ 'dung. .. uống và so với khi sử dụng hỗn hợp dung môi ethanol và PG, trong khi indometacin chỉ có một lượng nhỏ trong máu và các cơ quan nội tạng [21] Như vậy ta có thể thấy: dung môi có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu qua da của dược chất Chúng được sử dụng như các chất mang để đưa thu c qua da vào tới hệ thống tuần hoàn Dung môi làm tăng hấp thu dược chất theo nhiều cơ chế như: làm giảm tính đối kháng của da do... mặt của IPM có thể đã làm thay đổi hệ số phân bố giữa tá dược và màng giải phóng giúp cho 25 sự khuếch tán dược chất qua màng được dễ dàng hơn Vì vậy, khi tăng lượnơ IPM, khả năng giải phóng của dược chất cũng tăng 2.2.4.Nghiẻn cứu ảnh hưởng của propylen glvcol và isopropyl mvristat đẽn khả năng giải phổng của ibuprofen ra khỏi tá dươc Đã tiến hành điều chế một số công thức emugel chứa 5% ibuproíen và. .. sự hấp thu thuốc [18] -Hê số khu vếch tán: Thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của dược chất Trong bào chế, để làm tăng hệ số khuếch tán của dược chất, người ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và các biện pháp bào chế thích hợp Hệ số khuếch tán phụ thu c vào khả năng ion hoá của. .. lệ IPM trong hỗn hợp dung môi, khả năng giải phóng dược chất giảm Để có thể lựa chọn được tỷ lệ PG/IPM thích hợp, chúng tôi tiếp tục khảo sát với khoảng hẹp hơn xung quanh tỷ lệ 16:4 Kết quả nghiên cứu khả năng giải phóng của dược chất được trình bày trong bảng 9 và hình 6: Kết quả thí nghiệm cho thấy: Sự có mặt của IPM trong hỗn hợp PG/IPM đã làm tăng đáng kể khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi ... tăng hấp thu ibuprofen qua da + So sánh khả giải phóng khả hấp thu ibprofen số công thức cho thấy: với hệ dung môi, tôn mối quan hệ đồng biến khả' năng giải phóng qua màng khả hấp thu qua da ibuprofen. .. sinh khả dụng tốt qua kết nghiên cứu khả giải phóng dược chất 4.2 Đề xuất: Có thể tiếp tục tiến hành thêm số nghiên cứu hấp thu in vivo ibuprofen để thấy rõ ảnh hưởng nồng độ dung môi đến khả hấp. .. tác thu c 1.1.10 Một số dạng bào chế 1.2 Một sô yếu tô ảnh hưởng tới khả giải phóng hấp thu qua da dược chất 1.2.1 Ảnh hưởng dược chất .5 1.2.2 Ảnh hưởng