Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • Chuyên ngành: Hóa hữu CO’ HÀ N Ộ I- Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • Chuyên ngành: Hóa hữu CO’ N gư òi hướng dẫn khoa học GS TS N G U Y Ễ N V Ă N T U Y É N HÀ N Ộ I- Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học L Ờ I CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Bằng lòng trân trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, thầy cô giáo khoa Hóa Học - Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội tạo điều kiện cho em làm khóa luận tốt nghiệp phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến người tạo điều kiện cho chúng em làm thực nghiệm phòng Hóa dược, cô anh chị tập thể phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tạo điều kiện để em học tập hoàn thành tốt khóa luận Em cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, người tận tình giúp đỡ, bảo em suốt thời gian học tập, hướng dẫn, giúp chỉnh sửa hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lòng biết ơn người thân bạn bè chia sẻ, động viên, giúp đỡ em suốt trình làm hoàn thành khóa luận Mặc dù em có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận tất nhiệt tình hiểu biết mình, nhiên tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy cô bạn Em xin chân thành cảm ơn! Hci Nội, Ngciy 07 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Huyền Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC s Đ Ồ DANH MỰC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan diketopiperazine 1.2 Một số phương pháp tổng hợp diketopiperazine .9 1.2.1 Tống họp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyl este piperonal theo Y Zhang 1.2.2 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo w Jiang phản ứng PictetSpengler 10 1.2.3 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo D Ben-Zion B.D Pandurang 12 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ L-tryptophan metyl este 13 1.2.5 Nhóm tác giả Nguyễn Văn Tuyến cộng 14 CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM 17 2.1 Mục tiêu khóa luận 17 2.2 Phương pháp nghiên cún, nguyên liệu thiết b ị 17 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.2 Hóa chất dung m ôi 17 2.2.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 19 2.2.4 Định lượng phản ứ n g 20 2.2.5 Xác nhận cấu trúc .21 2.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp diketopiperazine nghiên cứu khuôn khổ khóa luận 22 2.4 Tống hợp tác nhân phản ứng hợp chất 23 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 2.4.1 Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate 23 2.4.2 Tổng họp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 24 2.4.3 Tống họp số diketopiperazine 25 CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ THẢO LUẬN 28 3.1 Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate 28 3.2 Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 32 3.3 Tống hợp số diketopiperazine 34 CHƯƠNG 4: KÉT LUẬN VÀ KHUYỂN NGHỊ 42 4.1 KÉT LUẬN 42 4.2 KHUYỂN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC 48 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC s o ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp Tadalafil từ D-Tryptophan Sơ đồ 1.2: Quá trình hình thành sản phẩm diastereome tadalafil 10 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp tadalafil phản ứng Pictet-Spengle 11 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp tadalafil theo D Ben-Zion B.D Pandurang 13 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp tadalafil từ L-tryptophan metyl este 14 Sơ đồ 1.6 : Tống hợp dẫn xuất tadalafil từ L-tryptophan etyl este 15 Sơ đồ 2.1: Tống hợp diketopiperazine .22 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate 29 Sơ đồ 3.2: Tổng họp (lR,3S)-ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 33 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37 34 Sơ đồ 3.3.1: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a 35 Sơ đồ 3.3.2: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b 37 Sơ đồ 3.3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c 39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các thiết bị sử dụng phòng thí nghiệm 18 Bảng 2: Các dụng cụ sử dụng phòng thí nghiệm 18 Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu phản ứng, kết hợp chất 35a, 35b.29 Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất 36a, 36b 33 Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất 37a 35 Bảng : Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất diketopiperazine 37Ồ 37 Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất diketopiperazine 37c 39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Phổ 'H-NMR họp chất 35a 31 Hình 3.2 Phổ 'H-NMR họp chất b 32 Hình 3.3 Phổ 'H-NMR họp chất 37a 36 Hình 3.4 Phổ 'H-NMR họp chất diketopiperazine 37b 38 Hình 3.5 Phổ 'H-NMR họp chất diketopiperazine c 40 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIÉT TẮT STT Kí Hiệu Chú thích "C-NM R Nuclear Magnetic Resonance spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) 'H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) TLC Thin layer chrematograph (Sắc ký lớp mỏng) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sac ký lỏng cao áp) GC Gas-Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí) ưv Phô tử ngoại Rf Hệ sô di chuyên MeOH Ancol Metylic EtOAc Etyl acetat 10 EtOH Ancol Etylic 11 DMF Dimethyl formamide 12 Ac Acetyl 13 Bn Benzyl 14 Bu Butyl 15 Eq Đương lượng mol 16 t- tert- 17 A Độ chuyên dịch hóa học (ppm) 18 J Hăng sô tương tác spin-spin Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 19 s Singlet 20 D Doublet 21 Dd Doublet-doublet 22 T Triplet 23 M Multiplet 24 Q Quartet Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học b Tổng họp họp chất diketopiperazine 37b Phương trình phản ứng: 36a 37b Sơ đô 3.3.2: Tông họp họp chất diketopỉperazine 37b Bảng 6: Bảng tính toán nguyên liệu, kết họp chất diketopiperazine 37b STT Nguyên liệu Họp M chât 426 m(g) mmol eq 0,100 0,25 V(ml) Hiệu suât Màu săc Họp chât Sản phâm 36a 4-metoxi 136 0,068 0,5 EtOH Nguyễn Thị Huyền có 0,137 g, trắng màu 81% benzylamin 37b: 32 20 37 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Cấu trúc hợp chất diketopiperazine 37b xác định cấu trúc 7.2« phương pháp phổ 'H-NMR: Hình 3.4 Phố 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37b Cấu trúc sản phẩm diketopiperazine 37b xác định phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân Trên phổ ’H-NMR hợp chất 37b cho thấy cho thấy diện đầy đủ proton vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.28 (1H, dd, J = 1.0, 11.52, 15.84 Hz); H-12b 3.80 (1H, dd, J = 4.95, 15.84 Hz); H-13 4.36 (1H, dd, J = 4.95, 11.52 Hz); H-3a 4.37 (1H, d, J = 14.85 Hz); H-3b 4.84 (1H, d, J=14.85 Hz); H -6 6.21 (1H) xuất nhóm OCH với độ chuyển dịch 3.73 (3H, s), khắng định cấu trúc hợp chất 37b Nguyễn Thị Huyền 38 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học c Tổng họp họp chất diketopiperazine 37c Phương trình phản ứng : 36a 37c Sơ đô 3.3.3: Tông hợp hợp chat diketopiperazine 37c Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kêt hợp chất diketopiperazine 37c STT M Nguyên m(g) mmol Eq 0,100 0,25 V(mỉ) Hiệu suât Màu săc Liệu Hợp chât 426 Hợp 36a Metyl amin 31 EtOH 32 0,032 0,75 chât Sản 37c: phẩm có 0,076g, màu 62% trắng 20 Cấu trúc họp chất diketopiperazine 37c xác định cấu trúc phương pháp phổ ’H-NMR: Trên phổ 'H-NM R họp chất 37c cho thấy cho thấy diện đầy đủ proton vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.22 (1H, dd, J = 1.1, 11.56, 16.09 Hz); H-12b 3.77 (1H, dd, J = 16.09, 4.68 Hz); H-3a 3.87 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-3b: 4.05 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-13 4.26 (1H, dd, J = 11.56, 4.68 Hz); H - , H-9, H-10, H-2 U -6' 7.20-7.28 (5H, m); H -l 7.61 (1H, db, J= 9.08 Hz); H-7 8.15 (1H) xuất nhóm CH có độ dịch Nguyễn Thị Huyền 39 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học chuyển 3.00 (3H, s) nhóm OCH với độ chuyển dịch 3.69 (3H, s), điều khắng định cấu trúc họp chất diketopiperazine 37c Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37c Nguyễn Thị Huyền 40 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Cơ chế phản ứng chung phản ứng tóm tắt sau: + NaCl EtOH R: - CH2C6H4OMe; -C4H9 ; -CH3 Nguyễn Thị Huyền 41 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN • Đã tổng họp thành công diketopiperazine qua bước • Tổng hợp thành công hợp chất ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-pyrido[3,4-bJindole-3-carboxylate 35a 35b tù’ nguyên liệu đầu L-trytophan etyl este 4-metoxi benzandehyt ta thu đồng phân cis trans đạt hiệu xuất cao (35a: 25%, 35b: 62%) Với đồng phân cis có hiệu suất thấp hon đồng phân trans nhiều, điều đồng phân trans bền so với đồng phân cỉs Sản phẩm cỉs sau tách tinh chế sạch, để thời gian dài không bảo quản cẩn thận, đồng phân bị đảo cấu hình phần thành đồng phân trans • Tổng họp thành công họp chất trung gian ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 36a 36b • Tổng hợp thành công hợp chất diketopiperazine 37a, 37b, 37c với hiệu suất cao 37a: 74,4%, 37b: 81%, 37c: 62% • Các chất tổng hợp nghiên cứu xác định cấu trúc phương pháp vật lý đại phố 1H-NMR 4.2 KHUYẾN NGHỊ • Do thời gian có hạn nên chưa thử hoạt tính sinh học hợp chất Đe nghị nhóm nghiên cứu sau nên thử hoạt tính sinh học chúng • Tiếp tục tổng họp thêm dẫn xuất diketopiperazine thăm dò hoạt tính chúng dòng tế bào khác Nguyễn Thị Huyền 42 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT: TS DS Nguyễn Hữu Đức- Tạp chí Thuốc Sức khỏe, số 269, t 16-17, 2004 Nguyễn Văn Tuyến Vũ Thị Thu Hà, Tạp Chí Khoa học Công Nghệ, 2007, T45, 5A, 251-254 TÀI LIỆU TIẾNG ANH: Cui, c ; Kakeya, H.; Okada, G.; Onose, R.; Ubukata, M.; Takahashi, I.; Isono, K.; Osada, H J Antibiot 1995, 48, Novel mammalian cell cycle inhibitors, cyclotroprostatins A -D , produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase Original Research Article Tetrahedron, Volume 53, Issue 1, January 1997, Pages 59-72 Cheng-Bin Cui, Hideaki Kakeya, Hiroyuki Osada Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and B, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase Original Research Article Tetrahedron, Volume 52, Issue 39, 23 September 1996, Pages 12651-12666 Cheng-Bin Cui, Hideaki Kakeya, Hiroyuki Osada Concise synthesis of the cell cycle inhibitor demethoxyfumitremorgin c Original Research Article Tetrahedron Letters, Volume 38, Issue 24, 16 June 1997, Pages 4327-4328 Haishan Wang, Arasu Ganesa Orme, M w al et World patent, w o 02/036593 Daugan, A.C.M U.S.Paten 5859006 Ohmomo, s.; Sato, T.; Utagawa, T.; Abe, M Agric Biol Chem 1975, 39, 1333-1334 Nguyen Thị Huyền 43 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 10 Scott, P M.; Kennedy, B P C J Agric Food Chem 1976, 24, 865-868 11 Scott, P M.; Merrien, M.-A.; Polonsky, J Experientia 1976, 32, 140-141 12 Ohmomo, S.; Utagawa, S.; Abe, M Agric Biol Chem 1977, 41, 20972098 13 Wagener, R E.; Davis, N D.; Diener, U L Appl Environ Microbiol 1980, 39, 882-887 14 Design and synthesis of spirotryprostatin-inspired diketopiperazine systems from prolyl spirooxoindolethiazolidine derivatives Original Research Article Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 18, Issue 12, 15 June 2010, Pages 4328-4337, Alessia Bertamino, Claudio Aquino, Marina Sala, Nicoletta de Simone, Carlo Andrea Mattia, Loredana Erra, Simona Musella, Pio Iannelli, Alfonso Carotenuto, Paolo Grieco, Ettore Novellino, Pietro Campiglia, Isabel Gomez-Monterrey 15 Larsson, R.; Blanco, N.; Johansson, M.; Henninot, A.; Reboule, I.; Cos, P.; Maes, L.; Deprez, B (2012), J Med Chem., 55, 1274-1286 16 Ungemach, F., Soerens, D.; Weber, R.; DiPierro, M.; Campos, O.; Miokry, P.; J.M.; Silverton, J (1980), J.Am Chem Sos 102: 69766984 17 Niidome, K.; Migihashi, c.; Morie, t ; Sato, F Abstracts of Papers, 225th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, Mar 23-27, 2003; American Chemical Society: Washington, DC, 2003; MEDI 287 18 Folkes, A.; Roe, m B.; Sohal, s.; Golec, J.; Faint, R.; Brooks, T.; Charlton, p Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 2589 19 Wang, S.; Golec, J.; Miller, w.; Milutinovic, s.; Folkes, A.; Williams, S.; Brooks, t ; Hardman, K.; Charlton, p.; Wren, S.; Spencer, J Bioorg Med Chem Lett 2002,12, 2367 Nguyễn Thị Huyền 44 Lap K37C - Höa hoc Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 20 Brooks, T D.; Wang, s w.; Brunner, N.; Charlton, p A Anti- Cancer Drugs 2004, 15, 37 21 Einholm, A p.; Pedersen, k E.; Wind, t.; Kulig, p.; Overgaard, M T.; Jensen, J K.; Bodker, J s.; Christensen, A Biochem J 2003, 373, 723 22 Cheng, Y.; Manwell, J U.S Pat Appl Publ 130,281, 2005; Chem Abstr 2005, 142,411381 23 Kanoh, K.; Kohno, s.; Katada, J.; Takahashi, J.; Uno, I J Antibiot 1999, 52, 134 24 Nicholson, B.; Lloyd, G K.; Miller, B R.; Palladino, M A.; Kiso, Y.; Hayashi, Y.; Neuteboom, s 25 t c Anti-Cancer Drugs 2006, 17, 25 Kanzaki, H.; Imura, D.; Nitoda, t.; Kawazu, K J Biosci Bioeng 2000, 90, 86 26 Sinha, S.; Srivastava, R.; De Clercq, E.; Singh, R K Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004, 23, 1815 27 Asano, N Glycobiology 2003, 13, 93R 28 Houston, D R.; Synstad, B.; Eijsink, V G H.; Stark, M J R.; Eggleston, I M.; Van Aalten, D M F J Med Chem 2004,47, 5713 29 Byun, H.-G.; Zhang, H.; Mochizuki, m ; Adachi, K.; Shizuri, Y.; Lee, W.-J.; Kim, S.-K J Antibiot 2003, 56, 102 30 Fdhila, F.; Vazquez, V.; Sanchez, J L.; Riguera, R J Nat Prod 2003, 66 , 1299 31 Kanokmedhakul, s.; Kanokmedhakul, K.; Phonkerd, N.; Soytong, K.; Kongsaeree, p.; Suksamrarn, A Plant a Med 2002, 68 , 834 32 Uhegbu, E E.; Trischman, J A Abstracts of Papers, 229th National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, CA, Mar 13-17, 2005; American Chemical Society: Washington, DC, 2005; CHED 1151 Nguyen Thị Huyền 45 Lap K37C - Höa hoc Trường ĐHSP Hà Nội 33 Sugie, Y.; Hirai, H.; Inagaki, Sakakibara, t ; Khóa luận tốt nghiệp Đại học t ; Ishiguro, m ; Kim, Y J.; Kojima, Y.; Sakemi, s.; Sugiura, A.; Suzuki, Y.; Brennan, L.; Duignan, J.; Huang, L H.; Sutcliffe, J.; Kojima, N J Antibiot 2001, 54, 911 34 S Xiao-Xin, L Shi-Ling, X Wei, X Yu-Lan, Tetrahedron Asymmetr 19(2008) 435 35 Merck index 2006, 14th edition pages 1550-1551 36 N.M Graham, M.N.A Charlotte, G Eugene, A.M William, Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1425 37 Y Zhang, Q He, H Ding, X Wu, Y Xie, Org Prep Proced Int 37 (2005)99 38 W Jiang, V.C Alford, Y Qiu, S Bhattacharjee, T.M John, D HaynesJohnson, P.J Kraft, S.J Lundeen, Z Sui, Bioorg Med Chem 12 (2004) 1505 39 D Ben-Zion, D Dov, United States Patent, US 2006/0276652 A l, 2006 40 B.D Pandurang, B.B Bharat, S.S Sachin, P.S Pranay, United States Patent, US 7, 223, 863 B2, 2007 41 X Sen, S Xiao-Xin, X Jing, Y Jing-Jing, L Shi-Ling, L Wei-Dong, Tetrahedron, Asymmetr 20 (2009) 2090 42 S Xiao, X Lu, X.-X Shi, Y Sun, L.-L Liang, X.-H Yu, J Dong, Tetrahedron Asymmetr.20 (2009) 430 43 H Sajiki, Tetrahedron Lett 36 (1995) 3465 44 J Meienhofer, K Kuromizu, Tetrahedron Lett 15 (1974) 3259 45 A.B Mitsi, B Alfreda, Z Roya, R.S Konjeti, P.B Emmanuel, H.F ShaiTon, D.C Jackie, Mol Pharmacol 66 (2004) 144 46 Z Peng, S.-Y.O Sharon, H Peiling, L Min-Yong, K Hwee-Ling, J Chromatogr A 1104 (2006) 113 Nguyễn Thị Huyền 46 Lap K37C - Höa hoc Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 47 Jiabo Li, Yaowu Sha, Molecules 13 (2008), 1111-1119 48 R.E Wrishko, J Dingemanse, A Yu, C Darstein, D.L Phillips, M.I Mitchell, J Clin Pharmacol 48 (2008) 610 49 D.O Sussman, J Am Osteopath Assoc 104 (2004) IIS 50 H Porst, Int J Impôt Res 14 (Suppl 1) (2002) S57 51 Tuyen Nguyen Van, Pieter Claes, Norbert De Kimpe, Synlett and Synthesis 24 (8) (2013) Nguyen Thị Huyền 47 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học PHỤ LỤC SSSsS ỊẵậậậậậS Bậậ ẫSSS ẵẵẵS ậạS S ậậạậS sậậS ậậậ , v ,• , • , • , , • , - ^ ị ^ T f T T T Ụ T T T ? ị ỹ ? 7 ? 7 ? ? ị~p~i±izi±ỉ±ĩ |g r " « & r ằ^ w Hình 3.1 Phồ ‘H-NMR họp chất 35a Nguyễn Thị Huyền 48 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học s p “nt D*“ p*'ĩ^lĩỉĩ Ẳ Jl ẩ Ẳ Hình 3.2 Phồ ‘H-NMR họp chất 35b Nguyễn Thị Huyền 49 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.3 Phổ 'H-NM hợp chất 37a Nguyễn Thị Huyền 50 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.4 Phổ 'H-NMR họp chất 37b Nguyễn Thị Huyền 51 Lớp K37C - Hóa học [...]... 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 2: THỤC NGHIỆM 2.1 Mục tiêu của khóa luận - Nghiên cứu tổng họp một số dẫn xuất diketopiperazine - Đưa ra quy trình tống hợp với hiệu suất tối ưu - Nghiên cún xác định cấu trúc các họp chất tống họp được bằng phương pháp hóa lý hiện đại như phố cộng hưởng tù’ hạt nhân ('H-NMR) 2.2 Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu Thực... quan tâm là: từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu trúc hoá học của chúng đế tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt hơn những hợp chất ban đầu Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống lại... Do có hoạt tính sinh học lý thú như trên, việc nghiên cún tông hợp các dẫn xuất diketopiperazine nhằm tìm kiếm các lóp chất mới có hoạt tính sinh học cao là mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nguyễn Thị Huyền 8 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học 1.2 Một số phương pháp tổng họp diketopiperazine 1.2.1 Tổng họp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyỉ este... axyl hóa vòng hóa hợp chất 36 với amin tương ứng trong dung môi C 2H 5OH ở nhiệt độ phòng thu được hợp chất diketopiperazine mong muốn 37 Các họp chất tống họp được nghiên cún trong khuôn khố khóa luận: • Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH- pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Nguyễn Thị Huyền 22 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 • Tổng hợp Khóa luận tốt nghiệp Đại học ỢR,3S)-Qíhy\... Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Phản ứng acyl hóa từ dẫn xuất 35a/35b thành 36a/36b đạt hiệu suất từ 84-98% trong điều kiện êm dịu Các tác giả không quan sát thấy quá trình raxemic hóa từ dẫn xuất 36a thành 36b và ngược lại Giai đoạn cuối cùng là phản ứng ankyl hóa và đóng vòng của 36a/36b khi phản ứng với các amin bậc một, trong dung môi etanol ở nhiệt độ thường tạo thành các dẫn xuất diketopiperazine... được 2 dẫn xuất diketopiperazine là Spirotryrostatin A 10 và Spirotryrostatin B 11 có hoạt tính ức chế chu trình tế bào và là tác nhân chống khối u MeO 10 Spi rotryrostatin A Do hoạt tính sinh 11 Spirotry rostatin B học có giá trị của Spirotryrosstatin A và Spirotryrostatin B, năm 2010 Alessia Bertamino và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của Spirotryrostatin A để nhận được các dẫn xuất 12a-c,... Nguyễn Thị Huyền 3 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Piperazindion là một kháng sinh kháng u với các hoạt động chống lại bệnh bạch cầu, đã được đưa vào một chế độ cho cấy ghép tủy xương lâm sàng Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hiệu quả của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic và sự phục hồi của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic ngắn trong thời gian... 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học MỞ ĐÀU Trong cuộc sống công nghiệp hiện nay, con người phải chịu nhiều áp lực, về công việc, đời sống và tác động từ môi trường Vì vậy các bệnh tiểu đường, tim mạch, ung thư, suy giảm khả năng tình dục ngày càng tăng Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn ngày càng lớn đó, việc tìm ra các nguồn nguyên liệu làm thuốc ngày càng cấp thiết hơn Các nghiên cún, tông họp, bán tổng họp... tính sinh học của nó Hệ thống dị vòng đặc biệt của nó được tìm thấy trong một số sản phẩm tự nhiên tạo thành một nguồn giàu các họp chất hoạt tĩnh sinh học mới Các đặc tính sinh học của nó chỉ ra khả năng điều trị khác nhau Do có những hoạt tính sinh học lý thú như trên, em chọn đề tài Nghiên cứu tống hợp m ột số dẫn xu ấ t piperazindion nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh học cao mới... Thị Huyền 2 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 1: TỒNG QUAN 1.1 Tổng quan về diketopiperazine [2],[3],[5],[37],[42],[50] Diketopiperazine (DKP) hay còn gọi là piperazindion có công thức đơn giản như 1 là một lớp các hợp chất hữu cơ, nó là kết quả của liên kết peptit giữa hai loại amino acid để tạo thành một lactam Các họp chất gốc là 2,5-diketopiperazine, các ...Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • •... Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 2: THỤC NGHIỆM 2.1 Mục tiêu khóa luận - Nghiên cứu tổng họp số dẫn xuất diketopiperazine - Đưa quy trình tống hợp với hiệu suất tối ưu - Nghiên cún xác... ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN CỦtJ VÀ THẢO LUẬN Đã có nhiều nghiên cún tổng họp dẫn xuất diketopiperazine nhiều phương pháp tạo thành dẫn xuất có cấu trúc