ĐẶT VẤN ĐỀ Virus viêm gan B nguyên nhân gây viêm gan mạn tính thường gặp, chiếm 1/3 dân số toàn giới gây 200 000 người chết năm vùng Châu Á Thái Bình Dương [1] Ở Việt Nam, theo kết điều tra cộng đồng có 10 – 20% người nhiễm virus viêm gan B [2] Xơ gan, ung thư gan liên quan đến virus viêm gan B số bệnh phổ biến Việt Nam Do điều trị viêm gan B mạn tính vấn đề quan trọng góp phần làm giảm biến chứng Mục đích điều trị viêm gan B nhằm loại bỏ bền vững nhân lên virus viêm gan B, cải thiện tượng viêm mạn tính gan, giảm tần suất chuyển xơ gan, ung thư gan góp phần làm giảm lây nhiễm virus viêm gan B Điều trị viêm gan B gồm hai nhóm thuốc interferon nucleos(t)ides (lamivudin, adefovir, entercavir,… ) Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), thuộc nhóm nucleotides thuốc hệ TDF thuốc kháng virus mạnh nhóm thuốc ức chế nhân lên virus, hiệu điều trị cao, kháng thuốc, cục thuốc thực phẩm Hoa Kỳ chấp thuận điều trị viêm gan B mạn tính từ 2008 Trong điều trị viêm gan B, tiêu chuẩn vàng trình điều trị hướng đến mục tiêu loại bỏ HBV DNA Tuy nhiên người ta thấy bệnh nhân đạt HBV DNA âm tính có tỷ lệ tiến triển thành xơ gan, ung thư gan nguyên phát Một yếu tố quyêt định lui bệnh hoàn toàn đề cập đến gần DNA vòng kín đồng hóa trị (covalently closed circular DNA-cccDNA) tế bào gan Tuy nhiên việc định lượng cccDNA thực kỹ thuật đắt tiền (PCR) bệnh phẩm đặc biệt: sinh thiết gan Vì tác giả thông qua số khác nồng độ HBsAg đánh giá gián tiếp cccDNA Nhiều nghiên cứu giới chứng minh có tương quan nồng độ HBsAg máu cccDNA, mặt sở khoa học nồng độ HBsAg phản ánh hoạt tính dịch mã cccDNA tế bào gan [3] Vì định lượng HBsAg máu trở thành trọng tâm nghiên cứu gần Kể từ nghiên cứu Thomssen công bố năm 1970 phát triển Janssen 1994 việc sử dụng nồng độ HBsAg để theo dõi đáp ứng điều trị, có 100 hội nghị thảo luận vai trò nồng độ HBsAg viêm gan B mạn tính Trong có nhiều nghiên cứu đánh giá thay đổi nồng độ HBsAg sau điều trị Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu vấn đề Vì vậy, tiến hành nghiên cứu “Đánh giá thay đổi nồng độ HBsAg bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir” với mục tiêu: 1) Đánh giá thay đổi nồng độ HBsAg sáu tháng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir 2) Nhận xét mối tương quan sáu tháng nồng độ HBsAg nồng độ HBV DNA bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương virus viêm gan B bệnh viêm gan B mạn tính Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae Nó có khả chịu đựng với nhiệt độ độ ẩm rộng tồn 15 năm - 20 oC, 24 tháng -80oC,6 tháng nhiệt độ phòng;7 ngày 44oC Nó gây nhiễm bệnh người linh trưởng; virus có lực đặc biệt tế bào gan 1.1.1 Cấu trúc HBV Bộ gen HBV nằm tiểu thể Dane đường kính 42nm Dane virion hoàn chỉnh gọi nucleocapsid Dane có nhân trung tâm bao bọc lớp kháng nguyên bề mặt HBsAg Nhân có kháng nguyên nhân HBcAg , vòng ADN sợi âm dài sợi dương ngắn, không xoắn, có polymerase ADN sợi âm mã hóa tất protein HBV từ khung đọc mở S, P, X, C + Vùng S: gồm vùng PreS1, PreS2, S có vai trò khởi động dịch mã + Vùng X: mã hóa protein có khả tác động đến phát triển ung thư gan nguyên phát liên quan HBV + Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg + Vùng P: mã hóa polymerase virus Các dạng phần tử HBV có loại : phần tử kháng nguyên bề mặt, phần tử nhân, virion hoàn chỉnh 1.1.2 Genotype phân bố địa lý genptype virus viêm gan B Hiện có genotype HBV xác định: A, B, C, D, E, F, G, H Trong đó: Genotype A: Phát chủ yếu vùng Bắc Âu Châu Âu Bắc Mỹ Genotype B,C: phổ biến dân địa Đông Nam Á Genotype D: phân bố nơi, nhóm tiêm chích ma túy, cao vùng Nam Châu Âu Bắc Phi Genotype E: Vùng Tây Nam Phi Genotype F: không nhất, phát Nam Trung Mỹ Phân bố genotype phụ thuộc đợt di dân xảy Hình 1.1: Cấu trúc hệ gen virus viêm gan B [] Tiến triển bệnh nhanh hơn, đáp ứng điều trị với thuốc kháng virus chưa thuận lợi cho bệnh nhân bị nhiễm genotype C so với người nhiễm genotype B 1.1.3 Sinh trưởng chu kỳ đời sống virus viêm gan B Quá trình sinh trưởng virus viêm gan B tế bào gan bắt đầu gắn kết , nhập nội bào, hòa màng phân tử HBV với tế bào gan theo quy trình sau: Bước 1: Tách vỏ bọc để nucleocapsid nhập vào nhân tế bào gan Bước 2: Giải phóng sửa chữa vòng ADN nhờ vào men nội sinh chép ngược virus để tạo cccDNA giải phóng ADN polymerase cccDNA tạo nhiễm sắc thể, mẫu để ARN polymerase II tế bào tạo tất ARN – HBV Việc sửa chữa vòng DNA thành cccDNA gồm công đoạn: + Hoàn thành sợi DNA (+) + Tách protein khuôn mẫu từ DNA (-) oligoribonucleotid khuôn mẫu từ DNA (+) + Loại trừ đoạn cuối không cần thiết điểm cuối DNA vòng + Nối đoạn cuối vòng DNA Hình 1.2 Quá trình nhân lên VGVRB sản xuất HBsAg [52] 1.1.4 Các dấu ấn HBV huyết 1.1.4.1 Kháng nguyên bề mặt HBsAg kháng thể kháng HBsAg (anti-HBs) HBsAg có chất lipoprotein, kháng nguyên không nhất, chứa thể: a đặc hiệu nhóm d, y, r, w kháng nguyên thứ nhóm HBsAg xuất sớm trước có triệu chứng lâm sàng, tăng cao dần biến sau – 10 tuần kể từ có triệu chứng Sự diện HBsAg chứng có ý nghĩa nhiễm virus viêm gan B Nếu sau tháng mà HBsAg người bệnh trở thành người mang virus mạn tính Có số trường hợp nhiễm virus viêm gan B mà HBsAg âm tính , nồng độ thấp nên kỹ thuật xét nghiệm chưa phát HBsAg bị trung hòa lượng anti-HBs trội Kháng thể anti-HBs xuất 2- 16 tuần sau không phát HBsAg Trong kháng thể IgM anti-HBs xuất giai đoạn cấp, kháng thể IgG anti-HBs xuất muộn tồn lâu Sự xuất kháng thể anti-HBs dấu hiệu chứng tỏ bệnh cải thiện, có tác dụng chống tái nhiễm virus viêm gan B Anti-HBs tạo thành cách tự nhiên nhiễm virus viêm gan B đạt sau tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan B Anti-HBs có khả tạo miễn dịch suốt đời Thông thường HBsAg anti-HBs dấu ấn huyết loại trừ lẫn nhau, nghĩa HBsAg dương antiHBs âm tính ngược lại Tuy nhiên có số trường hợp HBsAg anti-HBs dương âm tính Giai đoạn cửa sổ dấu ấn chưa xuất Trong giai đoạn sau tiến trình nhiễm virus viêm gan B, bệnh bùng phát có HBsAg (+) thể tạo kháng thể anti-HBs (+) chưa đủ mạnh để làm HBsAg(-), HBsAg (-) cách tự nhiên hay tác động đột biến vùng gen S thể không tạo anti-HBs Khi HBsAg anti-HBs âm tính, để chẩn đoán làm anti HBc HBV DNA [3] 1.1.4.2 Kháng nguyên nhân HBcAg kháng thể kháng HBcAg (anti-HBc) HBcAg kháng nguyên cấu trúc phần nucleocapsid, HBcAg đoạn peptid tín hiệu HBeAg nên không tiết khỏi tế bào gan Do HBcAg xuất tế bào gan nên phát làm sinh thiết gan Nếu tế bào gan có HBcAg màng tế bào có HBsAg nồng độ DNA polymerase tăng cao Tuy nhiên đặc điểm sinh sản không hoàn hảo virus viêm gan B sản xuất dư thừa lớp lipoprotein vỏ, cân HBsAg HBcAg Anti-HBc xuất sớm thứ ba sau nhiễm HBV Trong viêm gan B cấp anti-HBc hình thành vào lúc xuất triệu chứng lâm sàng, HBcAg tới đỉnh cao máu, kháng thể thể đáp ứng miễn dịch với virus Anti-HBc gồm loại: IgM anti-HBc IgG anti-HBc, IgM anti-HBc xuất sớm thường dùng để chẩn đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính Trong giai đoạn sau tiến trình nhiễm HBV Khi nồng độ IgM anti- HBc giảm dần nồng độ IgG anti-HBc tăng dần tồn suốt đời IgG anti-HBc thường sử dụng để xác định tiền sử có nhiễm HBV đặc biệt trường hợp HBsAg (-) Tuy nhiên số trường hợp có đợt bùng phát tái phát bệnh nhân viêm gan mạn tính IgM dương tính, nhầm lẫn đợt tiến triển viêm gan mạn viêm gan cấp tính [4] 1.1.4.3 Kháng nguyên hòa tan HBeAg kháng thể kháng HBe (anti-HBe) HBeAg chức tạo cấu trúc HBV, nhiên thực tế sử dụng làm yếu tố tiên lượng bệnh đánh giá hiệu điều trị HBeAg có nguồn gốc gen với HBcAg, trọng lượng phân tử nhỏ HBcAg HBeAg xuất sau HBsAg có liên quan đến diện virion hoàn chỉnh, chứng tính lây nhiễm cao Trong pha nhiễm virus viêm gan B cấp tính, có chuyển đổi huyết HBeAg dấu hiệu báo trước trình HBsAg trở nên âm tính xuất anti-HBs bệnh nhân viêm gan cấp khỏi bệnh [5] Ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính, HBeAg thường (+) giai đoạn dung nạp miễn dịch âm tính giai đoạn đáp ứng miễn dịch Phụ nữ mang thai có HBeAg (+) khả lây cho đến 90-100%, HBeAg(-) khả lây cho 5- 20% Mặt khác 70% vợ chồng người HBeAg(+) có nguy lây nhiễm virus viêm gan B, BN có anti-HBe có 30% vợ chồng họ có nguy bị lây nhiễm[6] Thời gian chuyển đổi huyết HBeAg liên quan đến số yếu tố tuổi nhiễm, giới, kiểu gen virus viêm gan B, chủng tộc, điều kiện kinh tế xã hội, điều kiện môi trường sống Bệnh nhân viêm gan mạn HBeAg âm tính tuổi trung bình cao nhóm HBeAg (+), kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết cao sớm kiểu gen C Những đợt ALT tăng cao kịch phát dấu hiệu báo trước chuyển đổi huyết HBeAg Tuy nhiên tất trường hợp HBeAg (-) có nghĩa bệnh tiến triển Trên BN xuất đột biến số vị trí gen X vùng core-promoter HBV DNA, đột biến gây ức chế tổng hợp HBeAg lại kích thích trình nhân lên HBV DNA Anti –Hbe xuất muộn giai đoạn phục hồi Khi có kháng thể antiHBe máu dấu hiệu chứng tỏ bệnh cải thiện Thông thường anti-HBe (+) HBeAg (-) Tuy nhiên nồng độ anti-HBe chưa đủ mạnh tồn song hành dương tính HBeAg anti-HBe Tương tự nhiều trường hợp gặp hai âm tính Tần suất chuyển đổi huyết với HBeAg xuất anti-HBe tự nhiên vào khoảng 10 – 15%/năm, tỷ lệ cao quần thể BN điều trị thuốc kháng virus Tuy nhiên theo số nghiên cứu trình chuyển đổi HBeAg dùng thuốc không bền vững trình chuyển đổi tự nhiên Các nghiên cứu bệnh nhân Trung Quốc cho thấy xảy tượng đảo chiều từ HBeAg (-) thành HBeAg(+), từ anti-HBe(+) thành anti-HBe(-), đặc biệt BN đồng tính luyến ái, người điều trị hóa chất dùng corticoid [7] 1.1.5 Viêm gan B mạn tính Virus viêm gan B lây truyền theo đường máu tình dục Kết nhiễm virus viêm gan B dẫn đến tương tác virus vật chủ phức tạp mà hậu bệnh có biểu triệu chứng bệnh không triệu chứng Bệnh nhân miễn dịch với HBV người mang mầm bệnh mạn tính sau phát triển xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.5.1 Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ 2009 (American Association for the Study of Liver Disease) [8]: a Viêm gan B mạn tính bệnh viêm hoại tử mạn tính tế bào gan gây nên nhiễm virus viêm gan B kéo dài tháng Bệnh chia thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+) HBeAg (-) b.Viêm gan B hồi phục: Nhiễm virus viêm gan B trước mà chứng hoạt động virus hay bệnh mô học, sinh hóa, virus học c Đợt bùng phát cấp nặng viêm gan B: tăng không liên tục hoạt động men gan > 10 lần giới hạn bình thường lớn lần giá trị bệnh nhân d.Viêm gan B tái hoạt động: xuất trở lại tình trạng viêm hoại tử tế gan người mà biết đến có trạng thái mang HBsAg không hoạt động viêm gan B hồi phục e Sự làm HBeAg: HBeAg người mà trước HBeAg (+) f.Chuyển đảo huyết HBeAg: Mất HBeAg xuất anti HBe người mà trước HBeAg (+) anti-HBe (-) g.Sự trở lại HBeAg: Xuất trở lại HBeAg người trước HBeAg (-) anti HBe (+) 1.1.5.2 Cơ chế bệnh sinh Các biểu sinh bệnh học lâm sàng viêm gan B tương tác virus hệ miễn dịch thể Hệ miễn dịch công virus viêm gan B gây tổn thương tế bào gan Các tế bào lympho CD4+ CD8+ 10 kích hoạt nhận peptide virus viêm gan B bề mặt tế bào gan chuỗi phản ứng miễn dịch xảy Các phản ứng miễn dịch suy giảm (như giải phóng cytokine, sản xuất kháng thể) kết tình trạng dung giải miễn dịch vừa phải viêm gan mạn tính Đặc biệt, đáp ứng tế bào trung gian lympho T hạn chế xảy chống lại tế bào gan nhiễm virus viêm gan B Hậu cuối virus viêm gan B xơ gan Bệnh nhân xơ gan nhiễm virus viêm gan B có khả phát triển ung thư biểu mô tế bào gan Chu kỳ đời sống virus tế bào chủ gồm giai đoạn: - Giai đoạn 1: Dung nạp miễn dịch Thời gian giai đoạn người khỏe mạnh 2-4 tuần đại diện cho thời gian ủ bệnh Đối với trẻ sơ sinh, thời gian thời kỳ thường nhiều năm Giai đoạn virus nhân lên, không tăng ALT, triệu chứng bệnh -Giai đoạn 2: Trong giai đoạn này, phản ứng viêm với hiệu ứng phá hủy tế bào xảy HBeAg xác định huyết thanh, giảm nồng độ HBV DNA xảy Thời gian bệnh nhân bị nhiễm cấp tính 3-4 tuần Đối với bệnh nhân bị nhiễm mạn tính, 10 năm trước xơ gan phát triển -Giai đoạn 3:Virus nhân lên không xảy ra, HBeAb phát HBV DNA thấp không phát được, ALT giới hạn bình thường Trong gian đoạn diễn tích hợp gen virus vào gen tế bào gan máy chủ HBsAg diện -Giai đoạn 4: Trong giai đoạn này, virus không phát hiện, kháng nguyên khác virus sản xuất Yếu tố khác công nhận ảnh hưởng đến phát triển giai đoạn gồm: tuổi, giới, suy giảm miễn dịch, đồng nhiễm với virus khác 84 KIẾN NGHỊ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương virus viêm gan B bệnh viêm gan B mạn tính 1.1.1 Cấu trúc HBV 1.1.2 Genotype phân bố địa lý genptype virus viêm gan B 1.1.3 Sinh trưởng chu kỳ đời sống virus viêm gan B .4 1.1.4 Các dấu ấn HBV huyết 1.1.4.1 Kháng nguyên bề mặt HBsAg kháng thể kháng HBsAg (anti-HBs) .5 1.1.4.2 Kháng nguyên nhân HBcAg kháng thể kháng HBcAg (anti-HBc) .6 1.1.4.3 Kháng nguyên hòa tan HBeAg kháng thể kháng HBe (anti-HBe) .7 1.1.5 Viêm gan B mạn tính 1.1.5.1 Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ 2009 (American Association for the Study of Liver Disease) [8]: 1.1.5.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.5.3 Dịch tễ học viêm gan B 11 1.1.5.4 Triệu chứng lâm sàng viêm gan B 12 1.1.5.5 Cận lâm sàng .14 1.1.5.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm gan B mạn tính theo hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (Asia Pacific Association for the Study of Liver- APASL) 2008 [9] 15 1.2 Điều trị viêm gan virut B [32] 15 1.2.1 Mục tiêu 15 1.2.2 Các thuốc điều trị 16 1.2.2.1 Interferon (IFN) 16 1.2.2.2 Nucleosides 16 1.2.2.3 Nucleotides 16 - Tenofovir; tác dụng không mong muốn ít 16 *ULN: Upper Limit of Normal .17 1.2.3 Theo dõi và đánh giá BN viêm gan B mạn .17 1.2.4 Điều trị cụ thể .19 1.2.4.1 Bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBe+ 20 1.2.4.2 Điều trị viêm gan virut B mạn thất bại có kháng thuốc 20 1.2.4.3 BN có thay đổi mức lọc cầu thận 21 1.3 Tenofovir vai trò tenofovir điều trị viêm gan B mạn tính 21 1.3.1 Dược lý học kiểu tác dụng Tenofovir Disoproxyl Fumarate (TDF) .21 1.3.2 Dược động học dược lực học TDF 22 1.3.3 Hiệu lâm sàng TDFở bệnh nhân viêm gan B mạn tính .23 1.3.4 Tính an toàn độ thải trừ thuốc .24 1.4 Vai trò HBsAg bệnh viêm gan B mạn tính .25 1.4.1 Phương pháp định lượng HBsAg [30] 25 Dải đo: 0.05 – 52000 IU/ml 26 1.4.2 Vai trò HBsAg bệnh viêm gan B mạn tính 26 CHƯƠNG 31 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu .32 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Khi thỏa mãn tất điều kiện sau: 32 *ULN (Upper Limit of Normal): Giới hạn bình thường Trong nghiên cứu lấy giới hạn bình thường nam 40 U/L, nữ 38 U/L theo khoa hóa sinh bệnh viện Bạch Mai 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: có điều kiện sau 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu .32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu, theo dõi dọc 32 2.2.2 Thời gian nghiên cứu: Từ 02/ 2010 đến 10/2013 33 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin .33 2.2.4 Phương pháp định lượng HBsAg [30] 34 2.2.5 Quy trình tiến hành nghiên cứu 34 2.2.6 Xử lý số liệu 35 CHƯƠNG 38 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38 3.1.1 Phân bố giới, tuổi hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân viêm gan 39 3.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân VGVRB mạn tính 39 3.1.4 Nồng độ HBsAg nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41 3.1.5 Đáp ứng điều trị 45 3.2 Sự thay đổi nồng độ HBsAg sáu tháng bệnh nhân VGVRB mạn tính điều trị Tenofovir .47 3.2.1 Thay đổi nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị 47 3.2.1.1 Đặc điểm nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị 47 Nhận xét: .49 - Nồng độ HBsAg nhóm VGVRB mạn tínhsau 12 tuần điều trị giảm -0.418 ± 0.697log10IU/ml (trung vị: -0.305); nhóm VGVRB mạn tính HBeAg dương tính nồng độ HBsAg giảm -0.438 ± 0.681log10IU/ml(trung vị: -0.354 ); nhóm VGVRB mạn tính HBeAg âm tính nồng độ HBsAg trung bình giảm -0.381 ± 0.741log10IU/ml (trung vị: -0.2) 49 - Tốc độ giảm nồng độ HBsAg trung bình nhóm VGVRB mạn tính HBeAg (+) VGVRB mạn tính HBeAg(-) khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0.42) 49 3.2.2.2 Thay đổi nồng độ HBsAg yếu tố đánh giá đáp ứng điều trị tuần 12 52 - Nồng độ HBsAg ALT 52 3.2.2 Thay đổi nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị 54 3.2.2.1 Đặc điểm nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị 54 - Trong nhóm VGVRB mạn tính: Nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị giảm - 0.662 ± 0.706( trung vị: -0.551); nhóm VGVRB mạn tính HBeAg dương tính nồng độ HBsAg giảm -0.703 ± 0.695(trung vị: -0.601 ); nhóm VGVRB mạn tính HBeAg âm tính nồng độ HBsAg trung bình giảm -0.587 ± 0.736 (trung vị: -0.41) 55 - Tốc độ giảm nồng độ HBsAg trung bình nhóm VGVRB mạn tính HBeAg (+) VGVRB mạn tính HBeAg(-) khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0.36) .55 3.2.2.2 Thay đổi nồng độ HBsAg yếu tố đánh giá đáp ứng điều trị tuần 24 57 - Nồng độ HBsAg ALT 57 Nhận xét: .63 Biểu đồ cho thấy nồng độ HBV DNA nhóm nghiên cứu giảm nhanh mạnh so với nồng độ HBsAg theo trục thời gian 63 CHƯƠNG 65 BÀN LUẬN 65 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu .65 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu 65 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 66 4.1.3 Đánh giá đáp ứng sau 12 tuần, 24 tuần điều trị .68 4.2 Thay đổi nồng độ HBsAg điều trị 70 4.3 Nồng độ HBsAg HBV DNA tháng điều trị VGVRB mạn tính 77 KẾT LUẬN .83 KIẾN NGHỊ 84 MỤC LỤC .85 DANH MỤC BẢNG 90 96 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 97 DANH MỤC HÌNH 98 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính 16 Bảng 1.2 Chỉ định điều trị: .16 Bảng 1.3 Các xét nghiệm cần tiến hành trình điều trị 17 Bảng 1.4: Các nhóm thuốc điều trị VGVRB mạn tính 20 Bảng 1.5 Chỉnh liều thuốc có suy thận .21 Bảng 1.6 So sánh phương pháp định lượng HBsAg: Abbott Architect, Roche Elecsys HBsAg II quant .25 Bảng 3.1: Phân bố giới tuổi bệnh nhân nghiên cứu 38 Bảng 3.2: Phân bố thời gian phát bệnh bệnh nhân viêm gan B mạn tính .39 Bảng 3.3: Triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân VGVRB mạn tính 40 Nhóm bệnh nhân 40 n 40 % 40 Nồng độ ALT (U/L) 40 p 40 39 40 65 40 147.3 ± 79.8 40 0.18 .40 21 40 35 40 138 ± 100.1 40 60 40 100 40 144.1 ± 86.7 40 40 Bảng 3.4: Trung bình nồng độ HBV DNA hai nhóm bệnh nhân 40 Bảng 3.5: Nồng độ HBsAg trung bình đối tượng nghiên cứu 41 Bảng 3.6: Nồng độ HBsAg thời gian phát bệnh 42 Bảng 3.7: Nồng độ HBsAg với mức độ tăng ALT HBV DNA 43 Bảng 3.8: Đáp ứng sinh hóa virus sau 12 tuần điều trị 45 Bảng3.9: Đáp ứng sinh hóa virus sau 24 tuần điều trị .46 Bảng 3.10: Nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị so trước điều trị 47 Bảng 3.11: Mức độ giảm nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị 48 Bảng 3.12: Tốc độ giảm nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị 49 Bảng 3.13:Mức độ giảm nồng độ HBsAg hai nhóm HBeAg (+) HBeAg (-) sau 12 tuần điều trị 50 Bảng 3.14: Mức độ giảm nồng độ HBsAg đáp ứng sinh hóa (ĐƯSH) sau 12 tuần điều trị 52 Đáp ứng sinh hóa 52 Nồng độ HBsAg 52 (log10IU/ml) 52 Giảm nồng độ HBsAg .52 (log10IU/ml) 52 ± sx .52 p 52 ± sx .52 trung vị 52 p 52 VGVRB mạn tính 52 ĐƯSH* (n = 16) 52 4.043 ± 1.02 52 0.24 .52 -0.517 ± 0.739 52 -0.443 52 0.53 .52 Không ĐƯSH 52 (n=44) 52 4.23 ± 1.01 .52 -0.382 ± 0.687 52 -0.286 52 VGVRB HBeAg 52 (+) 52 ĐƯSH (n= 9) 52 4.256 ± 1.06 52 0.33 .52 -0.539 ± 0.904 52 -0.374 52 Không ĐƯSH 52 (n = 30) 52 4.411 ± 1.069 52 -0.407 ± 0.615 52 -0.353 52 VGVRB HBeAg 52 (-) 52 ĐƯSH (n= 7) 52 3.755 ± 0.934 52 0.55 .52 -0.489 ± 0.52 52 -0.512 52 0.31 .52 Không ĐƯSH 52 (n = 14) 52 3.708 ± 0.6 .52 -0.327 ± 0.842 52 -0.155 52 Bảng 3.15: Nồng độ HBsAg chuyển đảo huyêt (CĐHT) HBeAg sau 12 tuần điều trị 53 ± sx .53 p 53 ± sx .53 Trung vị 53 p 53 Bảng 3.16: Nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị so với trước điều trị .54 Bảng 3.17: Mức độ giảm nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị 55 Bảng 3.18: Tốc độ giảm nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị 55 Bảng 3.19: Mức độ giảm HBsAg sau 24 tuần điều trị nhóm HBeAg(+) với đáp ứng sinh hóa .56 Bảng 20: Nồng độ HBsAg đáp ứng sinh hóa (ĐƯSH) sau 24 tuần điều trị 57 Đáp ứng sinh hóa 57 Nồng độ HBsAg 57 (log10IU/ml) 57 Giảm nồng độ HBsAg .57 (log10IU/ml) 57 ± sx .57 p 57 ± sx .57 trung vị 57 p 57 VGVRB mạn tính 57 ĐƯSH (n = 33) 57 4.043 ± 1.02 57 0.36 .57 -0.673 ± 0.723 57 -0.499 57 0.84 .57 Không ĐƯSH 57 (n=27) 57 4.23 ± 1.01 .57 -0.649 ± 0.697 57 -0.594 57 Nhóm HBeAg 57 (+) 57 ĐƯSH (n= 19) 57 4.256 ± 1.06 57 0.56 .57 -0.632 ± 0.686 57 -0.499 57 Không ĐƯSH 57 (n = 20) 57 4.411 ± 1.069 57 -0.771 ± 0.715 57 -0.656 57 Nhóm HBeAg 57 (-) 57 ĐƯSH (n= 14) 57 3.755 ± 0.934 57 0.82 .57 -0.731 ± 0.793 57 -0.505 57 0.37 .57 Không ĐƯSH 57 (n = 7) 57 3.708 ± 0.6 .57 -0.301 ± 0.546 57 -0.383 57 Bảng 3.21: Nồng độ HBsAg chuyển đảo huyêt (CĐHT) HBeAg sau 24 tuần điều trị 58 ± sx .58 p 58 ± sx .58 Trung vị 58 p 58 Bảng 3.22: Tỷ lệ CĐHT nhóm HBsAg < 1500 HBsAg >20000 bệnh nhân HBeAg(+) trình điều trị .59 Bảng 3.23: Nồng độ HBsAg nhóm đáp ứng mặt virus 60 Bảng 3.24: Nồng độ HBsAg trước điều trị đáp ứng hoàn toàn virus sau 24 tuần điều trị 62 Nhận xét: .62 -Nồng độ HBsAg trước điều trị nhóm đáp ứng hoàn toàn tuần 24 4.201 ± 0.646(log10IU/ml) thấp nhóm không đạt đáp ứng hoàn toàn tuần 24 (5.271 ± 0.877(log10IU/ml)) có ý nghĩa thống kê (p < 0.001) 62 Bảng 3.25: Nồng độ HBsAg đáp ứng virus sau 24 tuần điều trị 62 Bảng 3.26: Giảm nồng độ HBV DNA HBsAg theo thời gian .62 Bảng 3.27: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn nhóm HBsAg < 1500 > 20000 bệnh nhân HBeAg (+) 63 Bảng 3.28: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn nhóm HBsAg giảm ≥ 10% HBsAg giảm < 10% bệnh nhân HBeAg(-) 64 Bảng 4.1: HBV DNA HBsAg cung cấp thông tin bổ sung cho .80 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân VGVRB mạn tính 39 Biểu đồ 3.2: Nồng độ ALT bệnh nhân VGVRB mạn tính 40 Biểu đồ 3.3: Mối liên quan nồng độ HBsAg tuổi bệnh nhân 42 Biểu đồ 3.4: Mối tương quan nồng độ HBsAg ALT trước điều trị 43 HBeAg (-) 44 Biểu đồ 3.5: Tương quan nồng độ HBsAg HBV DNA trước điều trị 44 Biểu đồ 3.6: Nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị trước điều trị 48 Biểu đồ 3.7: Tốc độ giảm nồng độ HBsAg sau 12 tuần điều trị 49 Biểu đồ 3.8: Nồng độ HBsAg sau 24 tuần điều trị trước điều trị .54 Biểu đồ 3.9: Tốc độ giảm nồng độ HbsAg sau 24 tuần điều trị 56 Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ CĐHT nhóm HBsAg < 1500 HBsAg >20000 bệnh nhân HBeAg(+) trình điều trị 59 Biểu đồ 3.11: Mối tương quan nồng độ HBsAg nồng độ HBV DNA sau 12 tuần điều trị 60 Biểu đồ 3.12: Mối tương quan nồng độ HBsAg HBV DNA sau 24 tuần điều trị 61 Biểu đồ 3.13: Giảm nồng độ HBsAg HBV DNA trình điều trị .63 Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn nhóm HBsAg giảm ≥ 10% HBsAg giảm < 10% bệnh nhân HBeAg(-) 64 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hệ gen virus viêm gan B [] Hình 1.2 Quá trình nhân lên VGVRB sản xuất HBsAg [52] Hình 1.3 Dịch tễ học viêm gan B [53] 11 Hình 1.4 Sơ đồ theo dõi BN VGVRB mạn tính HBeAg dương tính 19 Hình 1.5 Sơ đồ theo dõi bệnh nhân VGVRB mạn tính HBeAg âm tính 19 Hình 1.6 Sơ đồ hướng dẫn thay có kháng thuốc .21 Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu .37 [...]... nhân < /b> HBeAg(+) và HBsAg < /b> giảm dưới 10% ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> HBeAg(-), những trường hợp này cần phải thay < /b> đổi < /b> chiến lược điều trị Mức HBsAg < /b> thấp có thể tiên lượng hiện tượng mất HBsAg < /b> ở < /b> b nh < /b> 30 nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính có HbeAg(-) HBsAg < /b> giảm ở < /b> tuần 24 có thể là dấu hiệu sớm của việc mất HBsAg < /b> trong tương lai [24] Một nghiên cứu khác của J.Hou và cs tiến hành trên b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B có HBeAg dương tính điều trị. .. điều trị interferon ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính HBeAg (+) được b o cáo lần đầu tiên năm 1994 [56] Nhiều nghiên cứu sau đó đã khẳng định sự < /b> giảm nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> có thể giúp tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị Trong nghiên cứu của NEPTUNE xác định giá < /b> trị dự đoán của nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> ở < /b> 114 b nh < /b> nhân < /b> HBeAg ở < /b> 114 b nh < /b> nhân < /b> HBeAg (+) genotype B, C điều trị với Peg-INF alpha 2a sau 48 tuần cho thấy những b nh.< /b> .. cứu đánh < /b> giá < /b> ý nghĩa của xét nghiệm định lượng HBsAg < /b> Theo nghiên cứu của Rachel Wen và cs tại Đài Loan gồm 97 b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính HBeAg (-) điều trị với entecavir, nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> được xác định trước điều trị 82 b nh < /b> nhân < /b> có HBsAg < /b> > 200 IU/ml và 15 b nh < /b> nhân < /b> có nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> < 200 IU/ml Ngừng điều trị khi HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện được xác định 3 lần cách nhau 6 tháng Kết quả có 46 b nh < /b> nhân.< /b> .. Chan, nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> được sử dụng làm chỉ dẫn về đáp ứng điều trị trong lâm sàng Tác giả nghiên cứu đáp ứng của b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính điều trị với PEGASYS ± LAM trong 48 tuần Kết quả cho thấy, b nh < /b> nhân < /b> đáp ứng tốt nếu ở < /b> tuần 24, lượng HBsAg < /b> < 1500IU/ml trong trường hợp HBeAg (+) và HBsAg < /b> giảm >10% trong trường hợp HBeAg(-) B nh < /b> nhân < /b> không đáp ứng ở < /b> tuần 12, nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> >20000IU/ml ở < /b> b nh < /b> nhân.< /b> .. với nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> đó là kiểu gen virus và thuốc điều trị Nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> trong quá trình điều trị giảm rõ ở < /b> kiểu gen A và B, giảm khiêm tốn ở < /b> kiểu gen D Nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> cũng giảm nhanh ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> điều trị interferon, giảm ít hoặc không rõ ràng ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> điều trị nucleos(t)ides Hơn nữa entecavir và TDF hiệu lực mạnh hơn so với lamivudine và adefovir [55] Vai trò nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> trong theo dõi đáp ứng điều. .. 43 b nh < /b> nhân < /b> có nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> > 200 IU/ml và 3 b nh < /b> nhân < /b> HBsAg < /b> < 200 IU/ml Tác giả kết luận rằng nồng < /b> độ < /b> HBsAg < /b> > 200 IU/ml trước điều trị là một yếu tố dự đoán tỷ lệ tái phát cao sau khi ngừng điều trị entecavir ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn HbeAg (-) [60] Việc tiên lượng đáp ứng điều trị có thể dựa vào sự < /b> giảm thiểu lượng HBsAg < /b> tại các thời điểm khác nhau so với mức nền hay lượng HBsAg < /b> tuyệt đối ở < /b> các... nhau 1 tháng b ̀ng cùng một phương pháp)  Sơ đồ theo dõi b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn 19 Hình 1.4 Sơ đồ theo dõi BN VGVRB mạn tính HBeAg dương tính Hình 1.5 Sơ đồ theo dõi b nh < /b> nhân < /b> VGVRB mạn tính HBeAg âm tính 1.2.4 Điều trị cụ thể 20 1.2.4.1 B ̣nh nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính có HBe+ B ng 1.4: Các nhóm thuốc trong điều trị VGVRB mạn tính Thuốc IFN PegIFN Nucleoside, Thời gian dùng 16 tuần... thái mang mầm b nh < /b> không triệu chứng đến viêm < /b> gan < /b> mạn , xơ gan < /b> và ung thư gan < /b> trong giai đoạn mạn tính Giai đoạn cấp tính Thời gian ủ b nh < /b> từ 1 đến 6 tháng ở < /b> giai đoạn cấp Viêm < /b> gan < /b> không vàng da là thể chiếm ưu thế trong diễn biến của b nh < /b> Phần lớn các b nh < /b> nhân < /b> không biểu hiện triệu chứng Nhưng những b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> không vàng da có xu hướng phát triển viêm < /b> gan < /b> mạn tính hơn Những b nh < /b> nhân < /b> có triệu... của TDF ở < /b> b nh < /b> nhân < /b> kháng LAM [38] Do có tình trạng kháng chéo với ADV, hiệu quả TDF b hạn chế ở < /b> những b nh < /b> nhân < /b> thất b i điều trị với ADV có nồng < /b> độ < /b> virus cao trong máu Tuy nhiên, sự < /b> b ng phát HBV DNA trong quá trình điều trị TDF ở < /b> những b nh < /b> nhân < /b> trước đó thất b i với ADV hoặc ở < /b> những b nh < /b> nhân < /b> mới b t đầu điều trị chưa được quan sát thấy [39, 40] Trong nghiên cứu Tan và cs mô tả 5 b nh < /b> nhân < /b> có... TDFở b nh < /b> nhân < /b> viêm < /b> gan < /b> B mạn tính Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy, TDF có hiệu quả kháng virus trong hơn sáu năm (HBV DNA < 400 copies/ml) ở < /b> cả hai nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-) mới b t đầu điều trị Theo Marcellin, tác giả đạt được sự < /b> mất HBeAg và chuyển đảo huyết HBeAg được quan sát thấy ở < /b> 50% và 73% b nh < /b> nhân < /b> theo thứ tự Ở b nh < /b> nhân < /b> HBeAg(+) có 11% b nh < /b> nhân < /b> đạt được mất HBeAg [37] Nghiên cứu Van Bommel ... 1) Đánh giá thay đổi nồng độ HBsAg sáu tháng b nh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir 2) Nhận xét mối tương quan sáu tháng nồng độ HBsAg nồng độ HBV DNA b nh nhân viêm gan B mạn tính điều. .. 97 b nh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) điều trị với entecavir, nồng độ HBsAg xác định trước điều trị 82 b nh nhân có HBsAg > 200 IU/ml 15 b nh nhân có nồng độ HBsAg < 200 IU/ml Ngừng điều trị. .. virus viêm gan B cấp tính, có chuyển đổi huyết HBeAg dấu hiệu b o trước trình HBsAg trở nên âm tính xuất anti-HBs b nh nhân viêm gan cấp khỏi b nh [5] Ở b nh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính,