B ộ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI TÌNH HÌNH DỊ■ ỨNG THUỐC VÀ CÁC THUỐC s DỤNG ■ TRONG ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG THUỐC TẠI ■ ■ ■ KHOA DỊ ỨNG - MIÊN DỊCH LÂM SÀNG ■ ■ BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 1996 - 1999 (KHOÁ LUẬN TỐT N G H I Ệ P D ợ c SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995 - 2000) Ngưòi thực hiện: sinh viên N g u y ễ n T r u n g N g h ĩ a Người hướng dẫn: DS.CKI H oàng Thanh Châu GS.TSKH N g u y ễ n N ă n g An Nơi thực hiện: Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện BM Thời gian thực hiện: 3/ 2000 - 5/2000 Ẩỉáf í' eủếễt áẩi Trong q u trình n g h i ê n c ú u tìm hiể u d ể h o n t h n h k h o lu ậ n n y tô i đ ã n h ậ n đ u ợ c sụ h ó n g d â n , g i ú p đỡ, đ ộ n g viê n c ủ a c c t h â y c ô , c c b n g i a đình Tơi xin b y tỏ sụ b i ế t ơn sâu sác t ó i DS CK I HỒNG THANH CHÂU GS TSKH NGUYỄN NĂNG AN TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN n h ữ n g n g i d ã tậ n tình h u ó n g d â n , c h ỉ b ả o t ô i tr o n g n g h i ê n cúu Đ n g thời, t ô i c ủ n g xin c h â n t h n h c ả m ơn t h â y c ô tr o n g Bộ môn Dược Lâm sàng, Tổ môn tin học, phòng ban trưòng Đại học Dược bạn đ ã g i ú p đỡ t o đ i ề u kiện đ ể tô i c ó th ể h o n t h n h k h o lu ậ n Tơi xin b y tỏ l ị n g kính u b i ế t ơn vơ h n tới nh ữ n g ngưòi thân gia đình đ ã ln t o m ọ i d i ề u kiện c h o tô i tr o n g s u ố t q u trình h ọ c t ậ p rèn lu yện đ ể tơ i c ó đ ợ c n g y hôm /f ế / f f // / //triếtự /f ì ê n NGUYỄN TRUNG NGHĨA 0 MỤC LỤC ■ ■ Phần ĐẶT VÂN ĐỂ Phần -A _ _ TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Dị ứng 3 2.1.1 Khái niệm 2.1.2 Các giai đoạn chất trung gian trình dị ứng 2.1.3 Phân loại dị ứng 2.2 Dị ứng thuốc 2.2.1 Tình hình dị ứng thuốc 2.2.2 Phân loại dị ứng thuốc 2.2.3 Những biểu lâm sàng thường gặp dị ứng thuốc 2.2.4 Chẩn đoán dị ứng thuốc 11 2.2.5 Điều trị dị ứng thuốc 12 Phần KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 3.1 Đối tượng phương pháp nghiên cứu 13 13 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 13 3.1.2 Phương pháp nghiên cứu 13 3.2 Kết nghiên cứu 14 3.2.1 Các thuốc gây dị ứng năm gần (1996 - 1999) ' khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai 14 3.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng dị ứng thuốc 17 3.2.3 Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc 20 3.2.4 Mối liên hệ thuốc hay gây dị ứng biểu lâm sàng thường gặp 3.2.5 Điều trị dị ứng thuốc 3.3 Bàn luận 3.3.1.Về diễn biến tình hình dị ứng thuốc năm gần 3.3.2.về yếu tố ảnh hưởng tói dị ứng thuốc 24 26 29 29 3.3.3.Về đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc, thuốc dùng điều trị dị ứng thuốc kết điều trị Phần 33 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ TÀI MDLS: Miễn dịch lâm sàng SJS (Stevens - Johnson Syndrome): hội chứng Stevens - Johnson TEN (Toxic Epidermal Necrolysis syndrome): hội chứng Lyell PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ ■ Cùng vói tiến y học khoa học kỹ thuật, ngày đời nhiều loại thuốc để phục vụ cơng tác chăm sóc sức khỏe ngưịi Nhưng ngồi tác dụng có lợi, thuốc cịn gây phản ứng bất lợi mà nhà sản xuất lẫn người sử dụng không mong muốn Kết phân tích chun mơn cho biết số nước phát triển ( Mỹ, Anh, Liên Xô cũ ), bệnh thường gọi bệnh thuốc hay gọi “bệnh tiến y học” ghi nhận vói tỷ lệ 10 - 20% số bệnh nhân [14] Một nghiên cứu phân tích hồi cứu bệnh nhân ngoại trú cho thấy xuất số tác dụng có hại thuốc 20% bệnh nhân [18] Tỷ lệ tử vong bệnh thuốc gây bệnh nhân nằm viện từ - 12% [18] Tính đến hết năm 1998, Việt Nam có 4692 chế phẩm tân dược sản xuất nước vói 310 hoạt chất 3554 chế phẩm nước lưu hành với 836 hoạt chất (trong năm 1998 cấp số đăng ký cho 1081 thuốc nước 655 thuốc nước lưu hành) [11] Số lượng chủng loại thuốc tăng nhanh đáng kể công tác quản lý thuốc chưa chặt chẽ, việc mua bán thuốc thực cách tự do, dễ dàng với hầu hết loại thuốc Đi đơi vói việc mua bán thuốc cách dễ dàng việc sử dụng thuốc cách bừa bãi, hậu tai biến thuốc xảy ngày nhiều nghiêm trọng Trong số tai biến thuốc, phản ứng dị ứng chiếm tới 75% [2] Nghiên cứu dị ứng thuốc nhằm xác định hiểm họa dị ứng thuốc thuốc dùng điều trị tai biến cần thiết để giúp cho việc sử dụng thuốc an tồn, hợp lý Do vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu: “ Tình hình dị ứng thuốc thuốc sử dụng điều trị dị ứng thuốc khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai năm 1996 -1999.” vói mục tiêu sau: Khảo sát thuốc gây dị ứng khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai năm gần (1996 -1999) Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc thời gian địa điểm Nhận xét vê thuốc sử dụng điều trị dị ứng thuốc kết điều trị PHẦN TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 DỊ ỨNG 2.1.1 Khái niệm Dị ứng tình trạng tăng phản ứng vói kháng nguyên gây mẫn cảm (hay gọi phản ứng dị thường so với trạng thái miễn dịch thu bình thường) [7] 2.1.2 Các giai đoạn chất trung gian trình dị ứng * Các giai đoạn trình dị ứng: Theo A.D Ado [1, 2], dị ứng trình gồm ba giai đoạn: - Giai đoạn (giai đoạn mẫn cảm): dị nguyên xâm nhập vào thể lần đầu, thể bắt đầu hình thành kháng thể dị ứng - Giai đoạn (giai đoạn sinh hoá bệnh): dị nguyên lại vào thể, kết hợp kháng thể dị ứng (có khơng có tham gia bổ thể) phá vỡ dưỡng bào (mastocyte), bạch cầu kiềm (basophil) dẫn đến giải phóng hoạt chất hoá học trung gian (mediators) - Giai đoạn (giai đoạn sinh lý bệnh): chất trung gian hoá học giải phóng tác động lên hệ quan gây rối loạn chức năng, tổn thương tổ chức dẫn đến biểu bệnh lý lâm sàng * Các chất hoá học trung gian dị ứng: Khi dị nguyên xâm nhập vào thể, chất hóa học giải phóng tác động lên quan thể cách trực tiếp hay gián tiếp gây biểu dị ứng Các chất gồm: histamin, bradykinin, serotonin, kalicrein, prostaglandin, yếu tố hóa ứng động bạch cầu toan (Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis: ECF - A), yếu tố hóa ứng động bạch cầu trung tính (Neutrophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis: NCF - A), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet Activating Factor: PAF), yếu tố phản ứng chậm phản vệ (Slow Reacting Subtances of Anaphylaxis: SRS A), interleukin (có vai trị phản ứng dị ứng muộn) v.v [1, 2, 5, 7, , 10] 2.1.3 Phân loại dị úng - Phân loại vào thời gian xuất dị ứng gồm: Dị ứng tức thì: thịi gian xuất phản ứng nhanh từ vài phút, vài ba giây đến - giờ, muộn - kể từ thời điểm tiếp xúc với thuốc [2] Dị ứng muộn: thời gian xuất phản ứng sớm sau - giờ, thường sau vài ngày, nhiều ngày kể từ tiếp xúc với thuốc [2] - Căn vào chế dị ứng thuốc, phân loại kinh điển Gell Coombs nhiều người chấp nhận [1, 2, 7, 10], gồm: Những phản ứng dị ứng nhanh (type I: phản ứng phản vệ Atopi): dị nguyên vào thể bị đại thực bào phát hiện, xử lý chuyển đặc điểm dị nguyên đến tế bào có thẩm quyền miễn dịch (lymphocyte T, B) Do tác dụng tế bào T, tế bào B biệt hóa thành tương bào (plasmocyte) nơi sản sinh globulin miễn dịch, thể hình thành kháng thể dị ứng reagin (chủ yếu IgE phần nhỏ IgG) kháng thể lưu động ngưng kết IgG huyết Những kháng thể dị ứng nói gắn màng tế bào đích (mastocyte, basophil) Khi dị nguyên trở lại thể, kết hợp dị nguyên với kháng thể dị ứng xảy màng tế bào đích dẫn đến giải phóng nhiều chất trung gian hố học (mediators) • Phản ứng kháng thể độc tế bào ịtype II, gọi phản ứng gây độc tế bào: cytotoxic type): dị nguyên bám lên bề mặt tế bào đích xâm nhập lại vào thể Khi dị nguyên gặp kháng thể dị ứng lưu hành kết hợp với kháng thể hoạt hoá hệ thống bổ thể dẫn đến việc huỷ hoại tế bào đích Phản ứng phức hợp miễn dịch ịtype III, phản ứng Arthus): sản xuất nhiều kháng thể dịch thể (IgG, IgM) có kháng nguyên tồn lưu dẫn đến hình thành phức họp miễn dịch Các phức hợp miễn dịch lắng đọng mạch máu số quan khác hoạt hóa hệ thống bổ thể mà gây tổn thương Phản ứng mẫn chậm (type IV, Deỉayed Type Hypersensibility: DTH): phản ứng dị ứng xảy qua trung gian tế bào lympho mà không thông qua kháng thể dịch thể nên gọi phản ứng mẫn cảm qua trung gian tế bào (Cell Mediated Immunity: CMI) 2.2 DỊ ỨNG THUỐC 2.2.1 Tình hình dị ứng thuốc Vói số lượng thuốc ngày gia tăng, giới có tới 3565 hoạt chất sử dụng [16], danh sách thuốc gây dị ứng ngày kéo dài Nghiên cứu phản ứng da đối vói thuốc cho thấy có 536 loại thuốc có khả gây dị ứng [19] Trong thuốc gây dị ứng kháng sinh thuốc gây dị ứng hàng đầu (1) 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 (2) Metronidazol Pyrazynamid Seda Vitamin B| Vitamin c Ceíaclor Hỗn hợp thần kinh Rovamycin Unasyn Vacxin dại Bristopen Cavinton Danzen Flucinar H5000 Ho long đờm Insulin Iod Lucidril Omeprazol Polydexa Proíenid PTU Trangala Ucetam Visceralgin Vitamin pp Vitamin B12 Albeldazol Alussi Arginine Amitase Artemisinin Atussin Babymol (3) 4 4 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 (4) 0,67 0,67 0,67 0,67 0,67 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 (1) 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 (2) Bacitracin Bradosol Bisolvon Cảm tế xuyên Cao dán Cao vàng Carbimazol Cedax Curoxim Cephradin Cimetidin Cystein Daonil Dầu cá Dầu gió Trường Sơn Dermovate Diantalvic Diltiazem Dogmatil Dolargan Đạm (truyền) Ganidan Glucobay Griseoíulvin Haloperidol Kanamycin Locabiotal Lipanthyl Metizol Morphin Neomecazol Neomycin Niroglycerin Nortussin No - spa (3) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (4) 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 (1) 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 (2) Novocain Noxapan Oramin G Ofus Omega PAS Peíloxacin Phenylbutazol Philatop Predian Prednisolon Propranolol Renitec Rescough Roxithromycin Rheumenol Sedocarena Sodantol Sthenorex Stugeron Temesta Thiacetazone Theravit Timolol Tinidazol Tisercin Tolbutamid Toplexil Vastarel Vitacap Vitamin B2 Đông dược Không xác định Tổng cộng (3) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 39 49 (4) 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 0,17 6,51 8,18 599 100,00 PHỤ LỤC 2: PHIẾU KHẢO SÁT Mã bệnh án: Tuổi: Họ tên: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Ngày viện: Ngày vào viện: Lý dùng thuốc: Thuốc gây dị ứng: Đường dùng thuốc gây dị ứng: □ Uống □ Tiêm □ Tiếp xúc Thời gian xuất dị ứng: Tiền sử dị ứng: Bản thân: Gia đình: Biểu dị ứng: □ Ngứa ŨPhù Quincke D Choáng váng, khó chịu □ Xuất huyết da □ Ban đỏ □ Viêm da, chàm □ Mạch nhanh, huyết áp hạ □ Khó thở, tức ngực □ Sốt □ □ Hồng ban đa dạng □ Đau, sưng khớp □ Mày đay D Đau, sưng hạch D Đau bụng, rối loạn tiêu hoá D Biểu khác L oét hốc tự nhiên □ Bọng nước □ Hồng ban nút □ Hồng ban nhiễm sắc cố định □ Mụn nước D Nôn, buồn nơn n Vàng da, vàng mắt Chẩn đốn: Tên thuốc Cortỉcoid Kháng histamin H, Vitamin Các thuốc khác Kêắ q u ả đ iể ii ắri; Liều dùng Thời gian dùng PHỤ■ LỤC 3: MỘT CÁC ■ ■ s ố HÌNH ẢNH MINH HỌA ■ THỂ LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG THUỐC Ảnh - Bệnh nhân Nguyễn Quang H Chẩn đốn: Mày đay tồn thân ampicillin Ảnh - Bệnh nhân Nguyên Thị Ph Chẩn đoán: Phù Quincke paracetamol Ảnh - Bệnh nhân Đỗ Đức Th Chẩn đốn: Đỏ da tồn thân penicillin Ảnh - Bệnh nhân Hoàng Tuấn Ph Chẩn đoán: Hội chứng Stevens - Johnson carbamazepin Ảnh - Bệnh nhân Nguyên Thị H Chẩn đoán: Hội chứng Lyell gardenal Ảnh - Bệnh nhân Trần Văn L Chẩn đoán: Viêm da dị ứng mỡ penicillin Ảnh - Bệnh nhân Nguyễn Thị Bích Ng Chẩn đốn: Hồng ban nhiễm sắc cố định Biseptol TÀI LIỆU THAM KHẢO ■ TIẾNG VIỆT Ado A.D Dị ứng đại cương - Nhà xuất Mir, 1986 Nguyễn Năng An cộng Chuyên đề dị ứng học - Nhà xuất y học, 1998 N guyễn N ăng An Mấy vấn đề y học cở phản ứng bệnh dị ứng - Nhà xuất y học, 1975 Nguyễn Năng An, Lê Văn Khang Những biện pháp liên hoàn giải vấn đề dị ứng thuốc Việt Nam Báo cáo HNKH ứng dụng tiến khoa học Bộ Đại học THCN, 1984 Nguyễn Năng An Đại cương bệnh dị ứng - Bách khoa thư bệnh học, tập I, 1991 Trang 131 -140 Nguyễn Năng An Sốc phản vệ - Bách khoa thư bệnh học, tập II, 1994 Trang 362 - 369 Vũ Triệu An, Jean Claude Homberg Những phản ứng mẫn - Miễn dịch học, 1998 Trang 256 - 278 Nguyễn Thanh Bình Giáo trình Dịch tễ Dược học - Trường Đại học Dược Hà Nội, 1999 Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội Dượclâm sàng - Nhà xuất y học, 1998 10 Đào Văn Chinh, Nguyên Quốc Tuấn Dị ứng học lâm sàng - Nhà xuất y học, 1998 11 Cục quản lý Dược - Bộ y tế Báo cáo công tác Dược năm 1998 12 Nguyễn Văn Đồn Góp phần nghiên cứu dị ứng thuốc khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1991 - 1995) - Luận án phó tiến sĩ khoa học Y Dược, Hà nội 1996 13 Vũ Văn Đính Tinh hình xử trí sốc phản vệ số bệnh viện adrenalin biện pháp hồi sức năm 1992 - 1994 - Báo cáo hội nghị khoa học Dị ứng - MDLS lần thứ nhất, Hà nội 1995 14 Gracheva N.M Bệnh thuốc lâm sàng bệnh truyền nhiễm - Nhà xuất Mir, 1986 15 Lê Văn Khang Góp phần nghiên cứu đặc điểm lâm sàng chẩn đoán đặc hiệu dị ứng kháng sinh khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1981 - 1990) Luận án phó tiến sĩ khoa học Y Dược, Hà nội 1994 16 Hoàng Ngọc Hùng Một số vấn đề chất lượng thuốc sản xuất nước - Tạp chí dược học số - 1999 17 Woodley M Whelan A Cẩm nang điều trị nội khoa - Nhà xuất y học, 1995 Trang 843 - 847 TIẾNG NƯỚC NGOÀI 18 Kurt J Isselbacher - [et al.] Harrison’s Principle of Intemal Medicine - 13th , 1994 19 Kristi Kaceppinen - [et al.] Skin Reactions to Drugs, 1998 20 Elliot Middleton - [et al.] Allergy: Principles and Practice - 3rd - vol 2, 1988 21 Paupe J , Ponvent c Allergie médicamenteuse In: Allergologie pédiatrique 2e., 1994 Page 473-483 ... 3.2.1 Các thuốc gây dị ứng nãm gần (1996 - 1999) ỏ khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai * Các thuốc gây dị ứng Trong năm gần (1996 - 1999) , số thuốc gây dị ứng khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai. .. điều trị dị ứng thuốc khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai năm 1996 -1999. ” vói mục tiêu sau: Khảo sát thuốc gây dị ứng khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai năm gần (1996 -1999) ... để tổng kết tình hình dị ứng thuốc khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai năm 1996 1999 Tất bệnh án bệnh nhân dị ứng thuốc thòi gian sử dụng đề tài nghiên cứu Các bệnh án lấy dựa vào chẩn đốn