BỘ Y TẼ' TRUÒNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dưọc ĐẠI HỌC KHÓA 50 1995 - 2000 Người thực hiện: Người hướng dẫn: sv Đỗ thị Hổng Sâm Th.sĩ Nguyễn Trần Linh TS Võ Xuân Minh Nơi thực hiện: Bộ mồn bào chế Thời gian thực hiện: Từ 01 /0 / 2000 đến /0 /2 0 \ HÀ NỘ! - 2000 íC L ịn J i i i ĩ c ẳ m t í n V ói lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin phép bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Th.sĩ N guyễn Trần Linh T S V õ X u â n M inh Là người đ ã hết lòng tận tình hướng dẫn giúp đỡ em thực hoàn thành xuất sắc công trình tốt nghiệp Em xin chân Ịhành cảm ơn toàn thê Thầy, Cô ỳ o hộ môn Bào c h ế đ ã tạo điều kiện giúp đỡ em thời ẹian nghiên cứu P nội, ngày 07 thánẹ năm 2000 Sinh viên Đỗ Thị Hổng Sâm MỤC LỤC Trang Phần I Đặt vấn đề Phần II Tổng quan 2.1 Pellet 2.1.1 Định nghĩa 2.1.2 u điểm 2.1.3 Nhược điểm 2.1.4 Phương pháp chế tạo pellet 2.1.5 Kiểm tra chất lượng pellet 2.2 Thuốc tác dụng kéo dài 2.2.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 2.2.2 Ưu nhược điểm thuốc tác đụng kéo dài 2.2.3 Thiết kế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 2.2.4 Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài 2.3 Theophylin theophylin tác dụng kéo dài 2.3.1 Theophylin 2.3.2 Theophylin tác dụng kéo dài 10 Phần III Thực nghiệm kết 3.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 13 13 3.1.1 Nguyên vật liệu 13 3.1.2 Máy móc thiết bị 13 3.1.3 Phương pháp thực nghiệm 13 3.1.3.1 Phương pháp chế tạo pellet 3.1.3.2 Phương pháp chế tạo pellet tác dụng kéo dài 3.1.3.3 Phương pháp khảo sát số đặc tính 13 14 pellet pellet tác dụng kéo dài 14 3.1.3.4 Phương pháp bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài 13 3.1.3.5 Phương pháp đánh giá khả giải phóng theophylin từ viên nang 3.2 Kết thực nghiệm nhận xét 15 16 3.2.1 Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin viên Euphylline L.A 300 mg 3.2.2 Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin 16 17 3.2.2.1 Công thức phương pháp chế tạo 17 3.2.2.2 Khảo sát số tính chất pellet 18 3.2.3 Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin tác dụng kéo diu viên nang theophylin lác dụng kéo dài lcS 3.2.3.1 Thiết kế thí nghiệm 18 3.2.3.2 Tiến hành thực nghiệrn 21 3.2.3.3 Phân tích kết 23 3.2.3.4 Lựa chọn công thức bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài tối ưu 26 Phần IV Kết luận đề xuất 4.1 Kết luận 29 4.2 Đề xuất 30 Tài liệu tham khảo CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DEP EC HPMC PVP SKD TDKD Diethyl phtalat Ethyl cellulose Hydroxy propyl metliyl cellulose Polyvinyl pynolidone Sinli khả dụng Tác dụng kéo dài PHẦN I ĐẶT VÂN ĐỂ Trong năm gần đây, với phát triển ngày cao kỹ tlniật bào chế, sở cải tiến, nâng cao chất lượng hiệu điều trị chế phẩm từ dược chất truyền thống, nhiều hệ dạng thuốc đời Thuốc tác dụng kéo dài ( TDKD) coi hệ dạng thuốc thứ hai, kế tục dạng thuốc quy ước, phát triển với nhiều triển vọng Trên thị trường nay, có số chế phẩm thuốc TDKD dược người sử dụng chấp nhận Các chế phẩin thuốc TDKD dùng chủ yếu dể điều trị bệnh mạn tính, đòi hỏi người bệnh phải đùng thuốc thường xuyên kéo dài bệnh hen phê' quản, bệnli viêm mạn tính, bệnh động kinh bệnh tim mạch Theophylin thuốc điều trị hen phế quản có khoảng điều trị hẹp (10-20 f_ig / 1) Ị 10Ị Các dạng thuốc quy ước theophylin thường giải phóng dược cliấl 111 nhanh gây tượng dược chất vượt nồng độ an toàn, làm xuất đáp ứng lâm sàng không mong muốn Do đó, theophylin thường bào chế dạng thuốc TDKD Theophylin TDKD có khả đạt nồng độ huyết tương ổn định khoảng thời gian đài tạo đáp ứng lâm sàng ổn định diều Irị, tránh tượng giảm nồng độ thuốc máu đặc biệt vào han tiêm, pliòim hen đột ngột xuất gây nguy hiểm cho bệnh nhân, giảm số lán dùng thuốc [13] Bởi lợi ích thiết thực dạng thuốc theophylin TDKD nên chủng thực đề tài nhằm ba mục tiêu : - Cliế tạo pellet theophylin - Chế tạo pellet theophylin TDKD phương pháp bao màng mỏng - Đánh giá ảnh hưởng số thành phần màng bao pellet tới tốc độ giải phóng theophylin khỏi pellet bao chọn công thức bào chế viên nang theophylin TDKD 12 h PHẢN I I TONG QUAN 2.1 Pellet: 2.1.1 Định nghĩa: Pellet dạng bào chế tạo thành trình kết tụ tiểu phân dược chất tá dược thành “ hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu gẩn hình cầu, thường có đường kính khoảng từ 500 |im đến 1500|.im Tuy nhiên cổ thể có kích thước khác tuỳ theo kỹ thuật sản xuất pellet cụ thể [2Ị 2.1.2 ưu điểm: - Pellet chứa dược chất đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén ĩiAng cao sinh khả dụng độ an toàn thuốc uống Vì pellet dễ phân bố đểu troim đường tiêu hoá (do có kích Ihước nhỏ) nên làm giảm dao động lốc độ hấp (Im thuốc, nồng độ thuốc máu Pellet làm giảm dao động lốc độ tháo rỗng dày thời gian vận chuyển thuốc đường tiêu hoá[9] - Dựa pellet, tạo dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất lừ từ dường tiêu hoá khoảng thời gian mong muốn vị trí hấp thu tối ưu |9| - Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc thuận lợi |9J 2.1.3 Nhược điểm: - Quá trinh sản xuất pellet thường kéo dài đắt tiền [2] - Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dùng imrc clộ cao 12] - Pellet chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đóng vào nang cứng dập thành viên nén có kích thước thích hợp trước đưa đến tay người dùng[2j - Độ đồng khối lượng hàm lượng dược chất đơn vị sản phẩm chịu ảnh hưởng lớn vào mức độ đồng kích thước tỷ trọng pellet, sức hút lĩnh diện, trạng thái bề mặt pellet (thô ráp, gliổ ghề), hàm lượng dược cliaì pellet[2| 2.1.4 Phưong pháp chế tạo pellet: Pellet chế tạo nhiều phương pháp khác nhau, sau dây số phương pháp chế tạo áp đụng phổ biến ngành dược [2| *Phương pháp đùn: phương pháp gồm giai đoạn nhau: - Tạo khối dẻo đồng bột kép tá dược dính lỏng (vvel niỉiss) - Đùn thành sợi cắt thành hạt (extrusion) - Làm tròn (spheronization) - Làm khô sản phẩm + Uu điểm: Tạo pellet tròn đều, Hiệu suất cao + Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp * Bao lóp dung dịch hỗn dịch: Dược chất tá dược điều chế thành dạng dung dịch hay hỗn địcli Sau phun dung dịch hỗn dịch lên bề mặt nhân chê sẩn, nhân tinh thể thô dược chất pellet trơ không cliứa dược chất Sau dung môi bay hơi, để lại lớp màng mỏng chứa dược cliất hay tá dược bao quanh nhân Uu điểm phương pháp cho phép tạo pellet có dộ dồng nliAl cao kích thước tính chất bề mặt * Phương pháp bổi dần nồi bao: + Nguyên tắc: nhân cho vào nồi bao quay, dung dịch tá dược dínli phun vào khối nhân, sau bột mịn thêm vào khối nhân lliấm ẩm Khi liếp xúc với không khí nóng thổi liên tục vào thiết bị, đung môi bỉiy cầu nối lỏng thay cầu nối rắn Chính cấu nối rắn giúp cho lớp bột gắn vào nhân Quá trình lặp lại liên tục thu pellet có kích thước mong muốn + Uu điểm: Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng + Nhược điểm: Tốn nhiều thời gian Hiệu suất tạo pellet không cao * Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến + Nguyên tắc: nhân sau đưa vào thiết bị tầng sôi, chúng không khí đẩy chuyển động từ lên vào vùng plnin dịclì, sau dó cítc nhân -3 - lại tiếp tục đuợc đưa lên khoang thiết bị, thể tích buồng bao tăng lên làm cho áp lực khí nén giảm cách đột ngột cộng thêm với lực trọng trường nhân rơi tự từ xuống, với hai lực ngược chiều làm cho nhân “treo” buồng không khí nóng, diện tích mặt thoáng lớn, phần dung môi chất lỏng bám dính lên bề mặt nhân bay nhanh thoát + Uu điểm: Tạo pellel tròn, bền Hiệu suất cao + Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng * Phương pháp phun sấy phun kết tụ: + Nguyên tắc: pellet hình thành cách trực tiếp từ pha lỏng lliông qua bay dung môi phun vào buồng không khí nóng chuyển động đông rắn dung dịch trạng thái nóng chảy phun vào luồng kliông khí lạnh chuyển động + Uu điểm: Nhanh, thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm vànhiệt giảm + Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ không Hiệu suất không cao Ngoài có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tâm 2.1.5 Kiểm tra chất lượng pellet: Dưới số tiêu quan trọng cần phải kiểm tra pellet \2\: - Sự phân bố kích thước pellet: Đánh giá phân bố kích thưóc pellet cách: Dùng rây Dùng kính hiển vi quang học Đường kính pellet đo thước đo chia vạch sẩn cõ micron gắn trực tiếp mâm kínli Dùng kínlì hiển vi điện tử quét để chụp ảnh pellet mội thước cỡ micron in lên ảnh để xác định kích thước pellet Dùng phương pháp phân tích hình ảnh (image analysis) Hệ thống gồm có kính hiển vi mà thị kính thay máy camci íi dược nối với hình tivi máy vi tính cài phần mềm cổ khả xử lý đưa thông tin hình dạng , kích thước tínli chất bề mặt pellet - Diện tích bề mặt pellet: Để tính toán tổng diện tích bề mặt lượng pellet người la dựa vào diện tích bề mặt riêng Diện tích bề mặt riêng diện tích bề mặt tính cho dơn vị thể tích đơn vị khối lượng pellet - Độ xốp: Có thể phân tích cách định lượng kính hiển vi điện tử quét dùng xốp kế thu ỷ ngân - Tỷ trọng: Được xác định picnomet phương pháp thay thê dung môi - Độ cứng: Sử dụng máy thử độ cứng pellet (pellet hardness tester) niíìy xác định dọ mài mòn (íYiabillator) Cũng sử đụng thiết bị bao nồi bao hay máy bao tầng sôi để xác định độ cứng pelỉet cách cho pellet chịu tác động thiết bị bao khoảng thời gian xác định khối lượng pellet bị giảm so với khối lượng ban đầu - Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn (íriabillator) - Xác định khả giải phóng dược chất in vitro (dissolution test): DÌMig thiết bị hoà tan ghi ƯSP 23 thiết bị tliay dổi nhiều cho phù hợp với dạng thuốc pellet - Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng nliất hàm lượng dược chất mẻ pellet dạng thuốc sau (nang thuốc, viên nén) 2.2 Thuốc tác dụng kéo dài : 2.2.1 Khái niệm vé thuốc tác dụng kéo d i : Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tực theo thời gian để trì nồng độ máu khoảng thời gian điều trị giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [8] - - - Các yếu tố tốc độ phun dược dính, tốc độ cung cấp bột, ỉốc độ sẩy khô, độ nghiêng tốc độ quay nồi có ảnh hưởng đến hiệu suất lạo peỉlet, trình bào chế cần khống chế thông số giá trị thích hợp - Pellet thu có hình cầu gần hình cầu, tươna, đối nên thích hợp clio trình bao pellet tác dụng kéo dài ỉ 2.2.2 Khảo sát s ố íinh chất p e lle t: - Đo tỷ trọng biểu kiến : Tiến hành nêu mục 3.1.3.3 Kết : d = 0,57 ± 0,02 ( g / ml ) (11=3 ) - Đo tốc độ chảy : Tiến hành nêu mục 3.1.3.3 Kết : V = 14,5 ± 0,89 ( g / s ) ( n=3 ) Nhận xét : pellet có tốc độ chảy cao dễ chuyển động bao làm cho trình bao pellet thuận lợi - Định lượng theophylin p ellet: Tiến hành nêu mục 3.1.3.3 Kết : % theophylin / pellet = 72,4 +1,15 ( n=3 ) Nhận x é t : % theophylin pellet xấp xỉ lý thuyết ( % tlieophylin / lý thuyết = 72,7% ) 3.2.3 Nghiên cứu pellet theophylin tác dụng kéo dài viên nang theophyỉin tác dụng kéo d i : Để chế tạo pellet TDKD, bao pellet theophylin EC, tá dược kiểm soát giải phóng theo chế khuếch tán qua màng bao 3.2.3.1 Thiết k ế thí nghiệm : Thành phần pellet lác dụng kéo dài : Nhân : Pellet theophylin Vỏ : EC HPMC 200 g r thay đổi theo công thức J DEP - 18 - Talc g Magnesi stearat g Titan dioxyđ Tween 80 g Nước cất g 50 ml Ethanol tuyệt đối 350 ml Vai trò thành phần màng bao : EC, HPMC nguyên liệu tạo màng Do màng EC dòn nên thường phối hợp với HPMC để giảm độ dòn màng DEP đóng vai trò chất làm dẻo Talc, magnesi stearat, titan đioxyd chất chống dính Tvveen 80 chất diện hoạt đóng vai trò làm tăng khả thấm nước màng bao ổn định hỗn địch bao Ethanol tuyệt đ ố i , nước cất đóng vai trò dung môi Để đánh giá ảnh hưởng ba thành phần vỏ bao ( EC, HPMC, DEP ) đến khả giải phóng theophylin từ viên nang dùng mô hình (oán học bậc đầy đủ * Lựa chọn biến độc lập : ba thông số EC, HPMC, DEP ba yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới khả giải phóng theophylin khỏi viên nang lựa chọn làm biến độc lập : X ị khối lượng EC cho 200 g pellet ( g ) x khối lượng DEP cho 200 g pellet ( g ) X3 khối lượng HPMC cho 200 g pellet ( g ) Các mức khoảng biến thiên biến độc lập trình bày bảng Bảng Các mức khoảng biến thiên biến độc lập Mức (+1) Các I11ÚC Mức sở ( ) Mức ( - ) Khoáng biến thiên x,(g) 18,00 15,75 13,50 2,25 x 2( g ) 4,00 3,50 3,00 0,50 Biến độc lập - 19 - x.i( g ) 1,75 ,0 1,50 0,25 * Lựa chọn biến phụ thuộc : mục đích thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến khả giải phóng theophylin lựa chọn công thức bào chế viên nang theophylin TDKD tối ưu dựa trắc nghiệm hoà tan nên biến phụ thuộc lựa chọn sau : Y2: Phần trăm theophylin giải phóng ỉliời điểm li Y5: Phần trăm theophylin giải phóng thời điểm li Y8: Phần trăm theophylin giải phóng thời điểm h * Lựa chọn mô hình toán học : mô hình toán học lựa chọn mô hình toán học bậc : Yj= b0+ b|X|+ b2 X2+ 03 X 3+ b l2X,X2+ b | 3X|X}+ b ^X2 X} ie ,5 ,8 ) b0, b|, b2 , b3, b | , b | , b hệ số hồi quy * Lựa chọn kiểu thiết kê : Thiết kế l ĩ ( =8 ) thí nghiệm cộng với thí nghiệm tâm trình bày báng Bảng Khối lượng EC, HPMC, DEP công thức dịch bao 11 thí nghiệm Thí nghiệm EC(g) HPMC( g ) DEP( g ) 1* 15,75 1,75 3,50 13,50 1,50 3,00 18,00 1,50 3,00 13,50 2,00 3,00 18,00 2,00 3,00 6* 15,75 1,75 3,50 - 20 - 13,50 1,50 4,00 18,00 1,50 4,00 13,50 2,00 4,00 10 18,00 2,00 4,00 11* 15,75 1,75 3,50 3.2.3.2 Tiến hành thực nghiệm : * Bao pellet theophylin : mục 3.1.3.2 Nhận xét : trình bao cần phun từ từ dịch bao để hạt dược bao hạt không dính vào với * Khảo sát số tính chất pellet tác dụng kéo dài : - Tốc độ chảy : + Phương pháp tiến hành : mục 3.1.3.3 + Kết biểu diễn qua bảng - Tỷ trọng biểu kiến : + Phương pháp tiến hành : mục 3.1.3.3 + Kết : biểu diễn qua bảng - Định lượng theophylin pellet tác đụng kéo dài : + Phương pháp tiến hành : mục 3.1.3.3 + Kết : biểu điên qua bảng Bảng Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến hàm lượng tlieophylin pellet tác dụng kéo dài ( n=3 ) Công thức Tốc độ chảy Tỷ trọng biểu kiến ( g/s) ( g / ml ) 14,r ± 0,8l b 0,60 ± 0,02 67,5 ± 1,03 14,5+ 0,61 0,61 ±0,02 67,1 ±0, 68 12,9 ± 0,34 0,59 ± 0,02 66,3 + 0,14 % theophylin 13,9+ 0,23 0,59 ±0.02 68,9 ± 1,27 12,9 ± 0,74 0,59 + 0,02 67,0 ± 0,26 14,1 ± 0,81 0,60+ 0,02 67,5 ± 1,03 14,1 + 0,42 0,60+ 0,02 68,2 ± 0,30 12,9 ± 1,03 0,59 ± 0,02 66,1 ± 1,10 15,1 ± 0,69 0,59 ± 0,02 68,9 ±0,58 10 12,8 ± 0,32 0,58 ± 0,02 65,3 ± 1,42 11 14,1 ± 0,81 0,60+ 0,02 67,5 ± 1,03 a : giá trị trung bình b : khoảng tin cậy 95% * Bào chế viên nang : sau chế tạo xong, pellet tác dụng kéo dài đóng vào nang số có dung tích 0,47ml với khối lượng pellet trơ thích hợp * Đánh giá khả giải phóng theophylỉn từ viên nang : Tiến hành : mục 3.1.3.5 Kết : biểu diễn qua bảng Bảng Tỷ lệ phần trăm ( % ) theophylin giải phóng tù mẫu viên nang 24,4 44,1 56,7 64,4 70,3 76,1 81,5 84,7 43,0 72,2 84,3 91,6 94,4 97,1 98,8 99,8 35,0 62,9 79,2 88,2 92,8 96,4 96,9 97,8 49,8 66, 74,8 79,4 83,1 85,6 88,5 91,1 41,2 74,9 90,3 96,3 100 101 101 101 10 20,4 38,1 50,3 56,0 59,9 63,1 66,6 68,4 11 49,1 71,1 81,2 84,5 89,4 91,4 94,7 96,6 3.2.3.3 Phân tích kết : Từ kết trắc nghiệm hoà tan 11 công thức viên nang, với trợ giúp chương trình Statgraphics 7.0, kết phân tích phương sai hệ số phương trình hổi quy tính toán Kết biểu diễn bảng bảng Bảng Kết phân tích phương sai ( ANOVA ) Nguồn biến thiên Y, y2 Ys F p F p F p X, 313,44 0,0032 189,38 0,0052 295,92 0,0034 x2 1,03 0,4167* 0,03 0,8812* 0,64 0,5164* x3 0,02 0,8904* 0,39 0,6022* 0,26 0,6648* x ,x 26,93 0,0352 14,47 0,0627* 24,80 0,0380 x,x, 19,29 0,0481 0,87 0,4574* 0,00 0,9607* X2X3 5,54 0,1428* 11,37 0,0778* 54,67 0,0178 R2 0,728905 0,847604 0,792584 * p > 0,05 : ảnh hưởng ý nghĩa thống kê Bảng Các hệ sô phương trình hồi quy Hê sô y2 Ys Y« bo 44,4836 -128,22 -184,471 bi -4,00556 2,82556 4,62778 b2 153,99 201,33 198,01 -20,975 35,555 59,575 bi2 -6,85778 -6,8 -5,10667 b|3 2,90222 0,835556 -0,0288889 b23 -14 -27,12 -34,12 * Nhận x é t : • Kết phân tích phương sai : - Y2 : Ảnh hưởng EC, tương tác EC - HPMC , tương tác EC - DEP có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05 ) Ảnh hưởng HPMC, DEP, tương tác HPMC - DEP ý nghĩa thống kê ( p > 0,05 ) -Y5 : Ảnh hưởng EC có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05 ) Ảnh hưởng HPMC, DEP, tương tác EC - HPMC, tương tác EC - DEP, tương tác HPMC - DEP ý nghĩa thống kê ( p > 0,05 ) - Y8 : Ảnh hưởng EC, tương tác EC - HPMC, tương tác HPMC - DEP có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05 ) Ảnh hưởng HPMC, DEP, tương tác EC - DEP ý nghĩa lliống kê ( p > 0,05 ) Từ kết ta thấy EC yếu tố ảnh hưởng chủ yếu tới tốc độ giải phóng Iheophylin HPMC DEP ảnh hưởng không rõ ràng tới tốc độ giái phóng theophylin, khoảng biến thiên chưa đủ rộng • Phương trình hồi quy : Ba phương trình hồi quy có R2 > R2 bảng ( 0,05; ) = 0,6584 (lo dó phương trình hồi quy phù hợp với thực nghiệm Từ phương trình hồi quy, bề mặt đáp ứng Y2 , Y5 , Yg dược xác dịnh ( hình 3, hình ) - 2 I HPMC ( g ) EC ( g ) Hình Bề mặt đáp ứng y5 ( DEP = -25 - ) 150 { 120 N 90 1(1 j1 60 'vr : ,, >" * * ->• ■^'ỳ'-’ •■-p4 4.5 • >ì ẩ ;■?■>"ỹ n 4r 30 ?-yy 10 13 ~" ^ ^ 19 22 r 2.5 DEP ( g ) 25 EC ( g ) Hình Bề mặt đáp ứng y5 ( HPMC = g ) * Nhận xét : khối lượng EC tăng tốc độ giải phóng theophylin (ừ viên nang giảm xuống Giải thích : khối lượng EC tăng làm khối lượng màng bao tăng, kéo theo bề đày lóp khuếch tán tăng tốc độ giải phóng theophylin giảm 3.2.3.4 Lựa chọn công thức bào ch ế viên nan ẹ tiieophyìin tác dụng kéo (lài tỏi ưu: Tiêu chuẩn lựa chọn : vào đổ thị giải phóng theophylin viên Euphylline L.A chúng lôi đặt tiêu chuẩn mẫu viên nang tối ưu sau : Y2 = 25 - 50% Y5 = 55 -70% Y8 = 70 - 80% DEP yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng theophylin, nên cố định mức cao ( g ), sử dụng phương pháp chồng đổ thị đường dồng mức, vùng tối ưu xác định, biểu diễn qua hình - 26 - &) Ễ 10 13 16 19 22 25 EC ( g ) Hình Vùng tối ưu xác định phương pháp chổng (lồ thị • Điểm thí nghỉệni 12 Để kiểm chứng mô hình, thí nghiệm điểm (rong vìing lối ưu tiến hành ( thí nghiệm 12 ) Các thông số thí nghiệm 12 : Pellet : 200 g Dịch bao : EC I8g HPMC 2g DEP 4g- Talc 5g Magnesi stearal 1g- Titan dioxyd 4g Tween 80 lg- h 20 50 ml Ethanol tuyệt đối 350 lĩil Tiến hành trắc nghiệm hoà tan : mục 3.1.3.5 Kết biểu diễn qua bảng hình - 27 - Bảng Phần trăm theophylin giải phóng từ mẫu viên nang bào chế theo công tliức 12 viên Euphylline L.A Thời gian (h ) Eupliylline L.A Công thức 12 I4,r± 7,5 8b 27,4 ± 5,74 39,6 ± 4,78 50,1 ± 1,06 59,8 ± 2,32 66,6 + 5,73 72,2 ± 6,63 76,0 ± 8,43 19,8 ± 2,31 36,5 ± 4,09 (46,5)* 48,6 + 4,07 55,9 ± 2,23 62,3 + 6,03 (65,9) 66,6 ± 7,ÒU 71,2 ± lú, l 76,1 ± 11.1 ( 74,3 ) a : giá trị trung bình b : khoảng tin cậy 95% * Số ngoặc giá trị tính toán theo mô hình t (h) Hình Đồ thị giải phóng theophylỉn công thức 12 viên Euphlline * Nhận x é t : - Phần trăm giải phóng theophylin thực tê oần với giá trị tínli loán dược từ mô hình mô hình xây dựng phù hợp với thực nghiệm - Đồ thị giải phóng công thức 12 Euphylline L.A tương dối gần Do dó dùng công thức 12 để bào chế viên Theophylin TDKD PHÁN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 4.1 Kết luận: Sau thời gian thực nghiệm, thu số kết sau: Đã chế tạo pellet theophylin phương pháp bồi dần nồi bao Đã xác định công thức màng bao thích hợp để bao pellet theophylin nhằm chế pellet TDKD từ EC, HPMC, DEP Bằng phương pháp quy hoạch thực nghiệm đánh giá ảnh hưởng ba yếu lố màng bao EC, HPMC, DEP tới tốc độ giải phổng theopliylin từ nang cứng chứa pellet TDKD : - Khối lượng EC tăng tốc độ giải phóng giảm - Trong phạm vi thực nghiệm ảnh hưởng HPMC DEP ià không đáng kể Đã lựa chọn công thức bào chế viên nang Theophylin TDKD tối ưu Pellet : Pellet T D K D : Theophylin monohydrat 160g Avicel P H I02 30g Lactose lOg Cồn PVP 5% 250 ml Pellet 200g Màng bao: EC 18g IIPMC 2g D EP 4g Talc 5g Magnesi stearat Ig Titan dioxyd 4g Tween 80 lg II20 50 rnl Ethanol tuyệt đối 350 ml Viên nang TDKD : v ỏ nang số 1( 0,47 m l ) Pellet theophylin TDKD ( tương dương 100 um theophylin khan ) Pellet trơ vừa đủ 4.2.Đề xuất: 1.MỞ rộng pliạm vi thí nghiệm để nghiên cứu ảnh hưởng HPMC, DEP lỏi kliả giải phóng theophylin viên nang 2.Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng chất chống dính, Tvveen 80, ethíinol, (ốc dụ phun dịch màng bao , tốc độ quay nồi bao, nhiệt độ thời gian sấy khô tới khả giải phóng theophylin viên nang - 30 - TAI LIẸU THAM KHAO 1- Dược điển Việt nam II tập 3- ỉ 995- tr 270-272 2- Nguyễn Đăng Hoà-Ả/ỹ thuật bào chê Pellet- Tài liệu sau đại học- Chuyên đê kỹ thuật bào chế sinh dược học- Trường đại học Dược Hà nội-1997 3- Phạm Thị Minh Huệ- K ỹ thuật bao film viên nén-Tài liệu sau đại học- chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học- Trường đại học Dược Hà nội- 1997 4- Lê Quốc Khánh- Góp phần xây dựng tiêu chuẩn chất lượn ọ, độ hoà tan cho viên nén Theo.KD- Công trìnli tốt nghiệp dược s ĩ đại học Ả'Aw 19(1991 1999) 5- Nguyễn Trần Linh -Nghiên cứu c h ế thử viên nén theophylin tác dụng kéo dài từ vi nang theophylin- Công trình tốt nghiệp thạc s ĩ dược học khoá (1997-1999) 6- Nguyễn Trần Linh- Nghiên cứu bào c h ế dạng cốt theophylin tác dụng kéo dài- Cônẹ trình tốt nghiệp dược s ĩ đại học khoá 46-1996 7- Nguyễn Văn Long- Vi nang(microcapsules)-Tài liệu sau đại học- Chuyên đề kỹ thuật bào c h ế sinh dược học- Trường đại học Dược Hù nội- 1997 8- Võ Xuân Minh- Thuốc tác dụng kéo dùi dùng qua dường Ui iiẹu sau đại học-Chuyên đề kỹ thuật bào chê' sinh dược học- Trường đại học Dược Hà nội- 1996 9-Issac Ghebre- Sellassie- pharmaceutical pelletization technology- Marcel Dekker, Inc.- 1989-p.6,7 10- J.H.G.Jonkman, J.W.Jenne, F.E.R.Simons- Sustained reìease theophylin in the treatment o f chronic reversible airways obstructionInternationaỉ Workshop, M ont Ste M arie, C anada- 1984- p 11-Nicholas G.Lordi - Sustained release dosage form s- The theory and practice o f industrial pharmacy- third edition- Lea and Feriẹer- ỉ 986- p.430456 12- Gwen M.Jantzen and Joseph R.Robinson - Sustainnecl and controlled release drug delivery system -M ordem pharmarceutics,third edition- Marcel Dekker, In c - 1996- p.575-609 13- F.W.H.M.Merkus, L.Hendeles- Sustained release theophylin- International Workshop, Amsterdam, 1982-Excerta Meclica- p 47 14- Hiroíumi Takeuchi, Tetsurou Honda and Yoshiaki KawashimaControlled release theophylline tablet with acrylic polym ers prepared hy spray- drying technique in aqueous system- Drug development and industriaỉ pharmacy-15(12)-1989-p.1999-2016 15- USP - 1995- p -1528 [...]... d=m/V d : tỷ trọng biểu kiến ( g / r n l ) Ĩ : khối lượng pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài đem 11 đo ( g ) V : thể tích biểu kiến ( m l ) * Định lượng theophylin trong pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài : + Cân khoảng 5 g pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài và nghiền thành bột mịn + Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0,2 g theophylin, lắc vói 50 rnl H20 ( vừa mới đun sôi trong vòng... được thuận lợi - Định lượng theophylin trong p ellet: Tiến hành như đã nêu ở mục 3.1.3.3 Kết quả : % theophylin / pellet = 72,4 +1,15 ( n=3 ) Nhận x é t : % theophylin trong pellet xấp xỉ lý thuyết ( % tlieophylin / lý thuyết = 72,7% ) 3.2.3 Nghiên cứu pellet theophylin tác dụng kéo dài và viên nang theophyỉin tác dụng kéo d à i : Để chế tạo pellet TDKD, chúng tôi bao pellet theophylin bằng EC, một... 1999) 5- Nguyễn Trần Linh -Nghiên cứu c h ế thử viên nén theophylin tác dụng kéo dài từ vi nang theophylin- Công trình tốt nghiệp thạc s ĩ dược học khoá 2 (1997-1999) 6- Nguyễn Trần Linh- Nghiên cứu bào c h ế dạng cốt theophylin tác dụng kéo dài- Cônẹ trình tốt nghiệp dược s ĩ đại học khoá 46-1996 7- Nguyễn Văn Long- Vi nang(microcapsules)-Tài liệu sau đại học- Chuyên đề kỹ thuật bào c h ế và sinh dược... Bao màng : cho pellet vào nồi bao đang quay , dùng súng để phun dịch bao vào khối pellet, đồng thời thổi gió nóng liên tục vào nồi Sau khi phun hết hỗn hợp màng bao vẫn thổi gió nóng và cho pellet chạy trong nồi khoảng 15 phút mới lấy ra 3 ỉ 3.3 Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của peỉlet và peìlet tác dụng kéo dài: * Đo tốc độ chảy : tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài dược do trên... : + Phương pháp tiến hành : như mục 3.1.3.3 + Kết quả : được biểu diễn qua bảng 5 - Định lượng theophylin trong pellet tác đụng kéo dài : + Phương pháp tiến hành : như mục 3.1.3.3 + Kết quả : được biểu điên qua bảng 5 Bảng 5 Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến và hàm lượng tlieophylin trong pellet tác dụng kéo dài ( n=3 ) Công thức 1 Tốc độ chảy Tỷ trọng biểu kiến ( g/s) ( g / ml ) 1 14,r ± 0,8l b 0,60... + Chuẩn độ bằng dung dịch NaOH 0,1N đến khi dung dịch có màu đỏ hổng + Tính kết quả : lml dung dịch NaOH 0,1N tương ứng với 0,01802 g c7h8n 4o2 3 Ị 3.4 Phươnq pháp bào ch ế viên nang theophylin tác dụnạ kéo cìời : Pellet tác dụng kéo dài theophylin được đóng vào nang cứng bằĩm máy dỏng nang thủ công 3.1.3.5 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng theophyỉin từ viên nang : Dùng máy trắc nghiệm lioà... chịu thuốc thì sẽ nguy hiểm và thuốc sẽ không thải trừ ra khỏi cơ thể - Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao - Chỉ có một số dược chất chế được dưới dạng TDKD 2.2.3 Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống: * Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống l 9] : - Hệ khuếch tán : Gồm hai loại: + Hệ màng bao khuếch tán [9] Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polymer... TDKD 12 h và 24 h Ví dụ: Test 1 cho nang theophylin TDKD 12 h: Thời gian (h) Lương chất hoà tan 3%-5% 2 20%-40% 4 50%-70% 6 65%-100% 8 không dưới 80% Test 6 cho nang theophylin TD K D 24 h: Thời gian (lĩ) Lương chất hoà tan 5%-18% 2 12%-30% 4 25%-50% 5 30%-60% 8 55%-70% b.Mức độ hấp thu của thuốc in-vivo 2.3 Theophylin và theophylin tác dụng kéo dài : 2.3.1 Theophylin : - Công thức cấu tạo: o H C7H8N40... bào chế viên nang Theophylin TDKD tối ưu Pellet : Pellet T D K D : Theophylin monohydrat 160g Avicel P H I02 30g Lactose lOg Cồn PVP 5% 250 ml Pellet 200g Màng bao: EC 18g IIPMC 2g D EP 4g Talc 5g Magnesi stearat Ig Titan dioxyd 4g Tween 80 lg II20 50 rnl Ethanol tuyệt đối 350 ml Viên nang TDKD : v ỏ nang số 1( 0,47 m l ) Pellet theophylin TDKD ( tương dương 100 um theophylin khan ) Pellet trơ vừa đủ... (heophylin Các thuốc kìm hãm men gan làm giảm chuyển hoá theophylin cổ thể gây độc Các thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao làm tăng lượng theophylin trong máu, gây độc [4, 6] 2.3.2 Theophyỉỉn tác dụng kéo d à i : Để hạn chế tác đụng phụ, hiện nay theophylin được dùng nhiều ở dạng tliuốc TDKD Ngoài những ưu điểm chung của thuốc TDKD, theophylin còn có thêm các ưu điểm sau [4] : - Duy trì ... khối lượng pellet pellet tác dụng kéo dài đem 11 đo ( g ) V : thể tích biểu kiến ( m l ) * Định lượng theophylin pellet pellet tác dụng kéo dài : + Cân khoảng g pellet pellet tác dụng kéo dài nghiền... dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 2.2.4 Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài 2.3 Theophylin theophylin tác dụng kéo dài 2.3.1 Theophylin 2.3.2 Theophylin tác dụng kéo dài 10 Phần III Thực... pháp chế tạo pellet 3.1.3.2 Phương pháp chế tạo pellet tác dụng kéo dài 3.1.3.3 Phương pháp khảo sát số đặc tính 13 14 pellet pellet tác dụng kéo dài 14 3.1.3.4 Phương pháp bào chế viên nang theophylin