BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUÖC HÀ NỘI NGHIÊN cúu BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI VỚI TÁ DƯỢC CARBOMER KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995-2000 Người thực hiện: sv Trần Thu Hường Người hướng dẫn: T.s Võ Xuân Minh Th.s Phạm Thị Minh Huệ Th.s Vũ Thị Thuận Noi thực hiện: Bộ môn bào chê - ĐH Dược Phòng kiểm nghiệm TRAPHACO Thòi gian thực hiện: 01/03 đến 20/05/2000 \ V 'ĩ ũ í c ả m / n / Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin phép bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: T.S: Võ Xuân Minh Th.S: Phạm Thị Minh Huệ Th.S: Vũ Thị Thuận Cùng toàn th ể thầy cô giáo, cán công nhân viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà nội Phòng Kiểm nghiệm - Công tv c ổ phần Dược Thiết bị Vật tư Y tế Bộ Giao thông Vận tải TRAPHA c o hết lòng tận tình hướng dẫn giú p đỡ tạo m ọi điều kiện để em thực hoàn thành tố t khoá luận tố t nghiệp Hà nội, tháng năm 2000 Sinh viên Trần Thu Hường MỤC LỤC Trang PHẦN 1: ĐẶT VÂN ĐỂ PHẦN : TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài - .— 2.1.1 Khái niệm — 2.1.2 Ưu, nhược điểm thuốc TDKD — 2.2 Nguyên tác chê tạo thuốc TDKD - — 2.1.1 Hệ cốt (Matrix) — .- - - 2.2.2 Hệ màng bao — — - - 2.2.3 Hệ thẩm thấu - 2.3 Nifedipin — .- — — —8 2.3.1 Công thức cấu tạ o - - - 2.3.2 Tính chất — 2.3.3 Dược động học 2.3.4 Tác dụng - — 2.3.5 Chỉ định 2.3.6 Liều dùng - - 2.3.7 Một sô chế phẩm nifedipin TDKD thịtrường - 10 2.4 Một sỏ kết nghiên cứu bào chê nifedipinTDKD - 1 2.4.1 Tạo hạt với tá dược kéo dài giải phóng dược chất— 11 2.4.2 Chế tạo vi cầu - - - 12 PHẦN - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 Nguyên liệu phương pháp thực nghiệm -13 3.1.1 Nguyên vật liệu phương tiện nghiên cứu -13 3.1.2 Phương pháp thực nghiệm - 14 3.2 Kết thực nghiệm nhận xét 16 3.2.1 Xây dựng đường chuẩn niíedipin - 16 3.2.2 Khảo sát khả giải phóng dược chất viên niíedipin TDKI) có thị trường - .18 3.2.3 Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin TDK D 20 3.2.4 Định lượng nifedipin mẫu viên - 23 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng thông sô thí nghiệm đến khả giải phóng DỈíedipin mẫu viên 24 3.2.6 Lựa chọn công thức tối ưu - - 30 PHẦN - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 4.1 Kết luận - .- 33 4.2 Đề xũất - - 33 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT CT Công thức DĐVN Dược điển Việt nam GP Giải phóng HPMC Hydroxy Propyl Methyl Cellulose PVP Poly Vinyl Pyrrolidon SKD Sinh khả dụng t Thời gian TDKD Tác dụng kéo dài ƯSP United States Pharmacopoeia PHẦN - ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, với phát triển ngày cao kỹ thuật bào chế, sở cải tiến, nâng cao chất lượng hiệu điều trị chế phẩm bào chế từ dược chất truyền thống, nhiều hệ dạng thuốc đời Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) coi hệ dạng thuốc thứ , kế tục dạng thuốc quy ước, phát triển với nhiều triển vọng mói Sự đời dạng thuốc TDKD xuất phát từ thực tế điều trị, đặc biệt trường hợp điều trị bệnh mạn tính, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên kéo dài bệnh: tim mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm thần, viêm mạn tính, động kinh Đáp ứng với nhu cầu thực tế đó, nhà bào chế nghiên cứu cho đời nhiều chế phẩm thuốc TDKĐ thị trường người dùng chấp nhận Nifedipin thuốc chẹn đòng calci, dùng để điều trị cac huyết áp đau thắt ngực, lại có thòi gian bán thải ngắn nên dùng nifedipin dạng thuốc quy ước phải dùng nhiều lần ngày, bất tiện cho người bệnh Vì vậy, việc nghiên cứu chế tạo nifedipin TDKD có ý nghĩa lớn công tác điều trị Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp này, tiến hành nghiên cứu chế tạo viên nén nifedipin TDKD vói mục tiêu sau: Bào chế viên nén nifedipin TDKD với tá dược Carbomer phương pháp xát hạt ướt Tìm công thức viên nén tối ưu có đồ thị giải phóns dược chất gần với viên đối chiếu PHẦN -TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) [2], [4], [5], [12]: 2.1.1 Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian điều trị giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh Thuốc TDKD phải giảm dược nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so vói dạng thuốc qui ước 2 Ưu, nhược điểm thuốc TDKD: Ưu điểm: Duy trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc máu (ữánh tượng "đỉnh-đáy") làm giảm tác dụng không mong muốn thuốc • Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức bỏ thuốc, quên thuốc, đảm bảo tuân thủ chế độ điều trị bệnh nhân Nâng cao SKD thuốc thuốc hấp thu đặn triệt để hơn, điều chỉnh cho thuốc giải phóng vị trí hấp thu tối ưu, nhiều trường hợp tập trung nồng độ dược chất cao nơi điều trị, phát huy tối.đa tác dụng thuốc Giảm tổng liều thuốc dùng cho đợt điều trị, đó: - Tối thiểu hoá loại trừ phản ứng bất lợi - Tối thiểu hoá tích lũy thuốc điều trị bệnh mãn tính - Kinh tế Nhược điểm: Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc nguy hiểm thuốc không thải trừ khỏi thể đuợc Thuốc TDKD dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu Chỉ có số dược chất chế dạng thuốc TDKD 2.2 Nguyên tắc chê tạo thuốc TDKD 2 Hệ cốt (Matrix): Cốt giá mang dược chất, dược chất thường chất dễ tan phân tán cốt Tùy chế giải phóng dược chất đường tiêu hoá, người ta chia hệ cốt thành loại: Cốt hoà tan (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt polyme trươnc nở, hoà tan chậm nước như: gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG, dẫn chất cellulose (CMC, NaCMC, HPMC ) IChi tiếp xúc với dịch tiêu hoá polyme trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất, đóng vai trò làm hàng rào kiểm soát giải phóng, hoà tan dược chất Trong trường hợp viên thường bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt Nếu nguyên liệu có cấu trúc hạt, trơn chảy tốt dập thẳng thành viên tạo hạt ướt với cồn dập thành viên theo kỹ thuật chuns Cốt ăn mòn: (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt loại sáp, dầu thực vật hydrogen hoá, acid béo, alcol béo cao Trong đường tiêu hoá tá dược nàv bị phân giải dần men, viên "ăn mòn" từ vào Ưong giải phóng dược chất từ từ Bào chế viên theo phương pháp tạo hạt cách đun chảy tá dược, thêm bột dược chất vào trộn xát hạt qua rây cách sấy lạnh Có loại cốt là: cốt thân nước sơ nước ãn mòn ốt Cốt -DƯỢc chất Dưdc chất giải phóng Hình 2: Cốt ứiân nước sơ nước ăn mòn Vói cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt tá duợc có phân tử lượng lớn, trương nở hoà tan nước như: alginat, gôm adragant, CMC, HPMC Khi bào chế người ta trộn dược chất với tá dược dập viên Cốt thân nước gọi cốt hoà tan Cốt sơ nước (hay cốt ăn mòn), nguyên liệu tạo cốt tá dược SO' nước như: sáp, tá dược béo (alcol béo, acid béo ), polyme ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP) Để điều chỉnh giải phóng dược chất hệ nguời ta cho thêm vào cốt tá dược thân nước Cốt khuyếch tán (hình 3): Nguyên liệu tạo cốt tá dược không tan đường tiêu hoá như: dicalciphosphat, ethylcellulose Viên bào chế theo phương pháp dập thẳng Khi uống dịch tiêu hoá thấm vào viên qua -DƯỢc chất Chưa giải phòng t=t' t=0 Hình 3: Hệ cốt trơkhuyếch tán hệ vi mao quản, hoà tan dược chất khuyếch tán Sau cốt đào thải nguyên vẹn khỏi đường tiêu hoá 2 Hệ màng bao: Dược chất bao màng mỏng đóng vai trò hàng rào kiểm soát trình giải phóng Người ta bao từ tiểu phân dược chất, từ hạt từ viên phương pháp như: bao bao, bao thiết bị tầng sôi, thiết bị phun sấy, kỹ thuật tạo vi nang Nhìn chung kỹ thuật bao màng khó thực kỹ thuật tạo cốt Hiện nhiều viên nén TDKD bào chế sở kết hợp kỹ thuật tạo cốt với kv thuật màng bao Có thể chia hệ màng bao thành: hệ màng bao khuy ếch tán hệ màng bao hoà tan: • Hệ màng bao khuy ếch tán (hình 4): gồm nhân thuốc (bể chứa) bao quanh màng polyme Nước từ môi trường thấm vào rnàns làm màng hút nước, trương nở, kết hợp với có mặt số tá dược tan nước có thành phần màng tạo nên kênh dẫn nước, đưa nước vào hoà tan dược chất hệ Cuối dược chất hệ khuyếch tán môi trường Màng khuyêch tản Dược chất bê chứa Hình 4: Hệ màng bao khuỵếch Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào chất dược chất (độ tan, kích thước phân tử ) chất màng (cấu trúc polyme, bề dày, diện tích màng) * Lựa chọn mô hình toán học: Trong toán học thống kê hav sử dụng mô hình đơn giản sau: Tuyến tính: Y= ao + a,Xj + + a„ xn Bậc :Y = a0 +a,x + a0x2 hay toàn phương có từ biến giải thích trở lên Bậc 3: Y = ao + LajXj + L aịjX jX ị + Xaịjx2ịxj Qua xem xét đánh giá với trợ giúp chương trình Statgraphics 7.0 chúng tối lựa chọn mô hình sau (căn vào mức độ có ý nghĩa mô hình): + Với hai biến phụ thuộc Yj Yo lựa chọn mô hình toán học tuyến tính: Yj1 = a0 + a 1x + a2 X2 + a3 x„3 đó: ie{l;2} a , a a a : hệ số hồi quy kiểm định tính có ý nghĩa chúng tiêu chuẩn Student (Test T) Sự tương thích IĨ1Ô hình với thực nghiệm kiểm định tiêu chuẩn Fisher (test F) + Với biến Y4, Y6 Yg lựa chọn mô hình toán học bậc rút gọn: Y:J = b0x + b 1x + b 2x + b 3x +b 12 XX +b,x, x +b 23 X2 X3, + b123x x1 x 13 3 Trong đó: j £ (4;6;8} b0 , b 1, b° , b3 , b p , b 13 ,b">3,b những^ hệ• sô' hồi quy kiểm định • • test T Sự tương thích mô hình với thực nshiệm kiểm định test F Phương án thực nghiệm trình bàv bảng Bảng 5: Các công thức thực nghiệm: nCT thực nghiệm X, 10 10 10 x2 1 10 10 10 19 19 19 x3 32 28 24 23 19 15 14 10 Biến độc lậÌK (giá trị thật m g ) \ * Những đỉều cần ý bào ché viên nén nifedipin TDKD: - Các thao tác tiến hành xát hạt phải nhanh tá dược dính sử dụng dung dịch PVP nifedipin-trong dicloro methan, dung môi bị bay nhanh, không thao tác nhanh hỗn hợp dược chất - tá dược bị cứng lại, khó xát hạt - Khi sấy hạt cần ý giữ nhiệt độ thòi gian sấy hạt khô viên không đảm bảo lực nén, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất viên (nhất đầu tiên), hạt ẩm không trơn chảy được, không đảm bảo độ đồng khối lượng viên - Toàn trình bào chế cần tiến hành tránh ánh sáng niíedipin không bền vững dễ bị thay đổi tính chất để ánh sáng 3.2.4 Định lượng nỉíedỉpin mẫu viên: Các mẫu viên sau bào chế tiến hành định lượng theo phương pháp nêu mục 3.I.2.Ồ Hàm lượng niíedipin có tất mẫu viên thực nghiệm so với hàm lượng thiết kế ban đầu (20 mg nifedipin/lv) khống chế nằm khoảng 90,0 - 110,0% 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng thông sô thí nghiệm đến khả giải phóng nifedipin mẫu viên: Các mẫu viên tạo đánh giá mức độ giải phóng dược chất theo trắc nghiệm hoà tan nêu mục 3.1.2.C, mẫu đo lần, lấy giá trị trung bình Kết thu được ghi bảng : Bảng 6: Tỷ lệ phần trảm niĩedipin giải phóng từ cấc mẫu viên khảo sát theo thời gian: gian (h) cr 38.66 41.49 46.02 46.70 48.18 50.36 54.67 57.86 40.09 42.72 47.58 48.48 49.38 50.81 53.55 58.87 41.37 46.88 50.02 50.44 52.79 54.36 56.53 59.93 35.09 44.16 46.60 47.60 49.36 50.31 50.95 51.93 35.64 44.75 45.34 46.94 47.28 47.72 47.83 49.61 33.19 49.90 54.51 55.09 56.17 56.44 57.22 59.81 28.57 43.06 48.54 50.95 52.16 53.06 53.46 54.32 21.44 35.22 44.71 47.75 50.66 50.85 51.05 52.44 18.23 30.78 39.02 45.15 48.02 48.35 50.54 50.64 Các hệ số hồi quy aQ, a]? a2, a3, bQ, b , b2, b3, bJ2, bJ3,b23, b J23 phương trình biểu diên phụ thuộc phần trăm niíedipin giải phóng sau lh, 2h, h, 6h 8h (Y,, Y2, Y4, Y Yg) theo giá trị biến độc lập (X,, Xo, X3) tính toán để kiểm định tính phù hợp mô hình với thực nghiệm, ta có bảng sau: 24 * Với biến phụ thuộc Y], Y2theo mô hình tuyến tính là: Yi = ao + a jX, + a 2x + a 3x ? Bảng 7: Hệ số hồi quy phương trình: a0 a1 a2 a3 F 26,61 10,40 46,84 1,50 29,28 25,86 186.53 40,48 31,71 49,06 23,34 41,46 102,44 Biến phụ thuọbv Y, giá trị t Yọ giá ưị t 4,48 Với biến phụ thuộc Y4, Y6 Yg ta chọn mô hình bậc rút gọn là: Yj = bo + bỊXi + Ồ2X2 + b3X3 +Ồ12 XỊX2 + bi3Xi X3+ b23X2X3 + Ồ123XỊX2X3 Bảng 8: Hệ số hồi quy cắc phương tíình: b0 bl b2 b3 b12 b13 b23 b123 F ^Bienphụ'^^ y4 giá trị t y6 giá trị t Ys giá trị t 320,1 95,2 61,7 -623,0 -419,5 -108,9 10,3 56,30 62,14 209,55 55,12 48,62 37,36 48,36 333,2 102,5 65,9 -630,6 -432,2 -119,0 44,06 62,29 167,97 23,99 37,65 30,71 32,30 346,2 117.3 76,8 -684,1 -455,5 -171,7 738,9 33,19 51,64 141,87 33,0 28,78 32,11 27,57 F bảng (oc = 0,05; , ) = 19,33 627,4 0,13 2,15 1,90 Từ kết bảng nhận thấy: * F < F bảng, mô hình xây dựng phù hợp vói thực nghiệm * Các giá trị t thu bảng lớn giá trị t bảng (ÍQ 05(2) = 4,30) nên hệ số hồi quy phương trình có ý nghĩa Các phương trình hồi quy thu sau: Yi = 26,61xi + 10,40x2 + 46,84x3 Y2 = 40,48x1 + 31,71x2 + 49,06x3 Y4= 320,1 xi + 95,2x2 + 61,7x3 - 630XỊX2 - 419,5 xịx - 108,9x2X3 + 710,3x1X2 X3 Yg= 332,2xi +102,5x2 + 65,9x3 - 630,6X1X2 - 432,2xịx3 - 119,0x2X3 ■» + 627,4X1X2 X3 Yg= 346,2xj + 117,3x? + 76,8x - 684,1X1X2 - 455,5xịx3 - 171,7X2X3 + 738,9X1X2 X3 Từ phương trình hồi quy, bề mặt đáp ứng biến phụ thuộc (Yj, Y2 Y4 Yộ Yß) theo biến độc lập (Xi X2 X 3) vẽ hình 9, 10, 11, 12 13 26 Hình 9: Bề mặt đắp ứng Yjtheo biến độc lập (Xj, X 2, X 3) Hình 10: Bề mặt đáp ứng Y2theo cấc biến độc lập (X¡, X 2, X 3) 27 Hình 11: Bề m ặt đấp ứng Y4theo cắc biến độc lập (Xj, Xọ, X 3) HPMC=35 300 n i '• //ĩl rf '¡~1 \ 250 200 Hỷ l l ĩ 150 ’ti ¡-±44-4 t t t íi 100 50 Carbomer=35 Lycatab=35 Hình 12: Bề mặt đấp ứng Yótheo biến độc lập (XỊ, Xo, X 3) HPMC=35 300 250 200 150 100 50 Carbomei?=35 Lycatab=35 Hình 13: Bề m ặt đấp ứng Yg theo biến độc lập (Xj, X 2, X 3) * Nhận xét: X| (Khối lượng HPMC) thay đổi, không làm ảnh hưởng tói Y| Y2 , tức 2h đầu lượng HPMC không ảnh hưởng đến giải phóng niíedipin từ viên Từ thứ 3, X] tăng Y4 Y5 Ys tăng ngược lại, có nghĩa sau, lượng HPMC tăng, phần trăm giải phóng tăng (ví dụ: CT4 CT6 ) Trong đầu HPMG trương nở, sau tan tạo lớp áo thân nước xung quanh tiểu phân nifedipin nên làm tăng khả hoà tan niíedipin X2 (Khối lượng Carbomer) tăng, tốc độ giải phóng viên giảm; đầu (ví dụ CT1, CT9) X3 tăng, Y|, Y2 tăng, đầu khối lượng Lycatab có khả làm tăng giải phóng, khả làm tăng độ rã viên Những sau, lượng Lycatab ảnh hưởng không đáng kể đến giải phóng (Y4, Y , Yg) (ví dụ CT2, CT8) 29 3.2.6 Lựa chọn công thức tối ưu: Trong phạm vi khảo sát, tá dược chủ yếu ảnh hưởng đến phần trăm giải phóng đầu, lựa chọn phần trăm giải phóng tối ưu chọn Yb Y 2, Y6 Căn vào đồ thị giải phóng nifedipin viên Adalat retard chọn tiêu chuẩn mẫu viên tối ưu sau: Y, = 32-36% Y2 = 40-44% Y6 = 48-52% Bằng phương pháp chồng đồ thị đường đồng mức Y], Y2, Y6 vùng tối ưu xác định hình 14 HPMC=35 Hình 14: Vùng tối ưu xấc định bằngphươngpháp chồng đồ thị 30 Qua hình 14 ta thấy: Các thông số công thức nằm vùn2 tối ưu, chọn công thức lượng HPMC hơn, viên dễ xát hạt Bảng 9: Các thông số công thức Lặp lại CT ba lần Kết thu được trình bày bảng 10 hình 15 Bảng 10: Phần trăm nifedipừi giải phóng từ CT viên Adalat retard Thời gian (giờ) Mẫu c t4 34.3210.34 43.54±1.04 48.5±2.09 (35.65)* Adalat (47.74)* (52.31)* 50.29±0.92 51.7510.03 (52.77)* (55.41)* 34.42±1.07 42.28±1.25 47.41±0.37 50.91±0.89 52.55±0.54 * giá trị tính toán theo mô hình 31 t(h) Hình 15: Đồ thị giải phóng nifedipin từCT4 viên Adalat retard * Nhận xét: -Kết hoà tan thực tế thấp kết tính toán theo mô hình, khác không đáng kể -Đồ thị giải phóng từ CT4 gần giống với đồ thị giải phóng viên Adalat retard, thứ đến thứ có cao không đáng kể Như CT4 dùng để chế tạo viên nifedipin TDKD Công thức viên tối ưu sau: Nifedipin 20 mg PVP 20 mg HPMC mg Carbomer 10mg Lycatab 23mg Avicel 15mg 1% Mg stearat 32 PHẦN - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận: Qua thời gian thực nghiệm, thu số kết sau: 4- Đã khảo sát đồ thị giải phóng invitro chế phẩm nifedipin TDKD có thị trường (viên Adalat retard) để làm sở so sánh thiết kế công thức viên nén nifedipin với tá dược kéo dài giải phóng Carbomer 934 + Đã nghiên cứu chế thử viên nén nifedipin TDKD với tá dược Carbomer phương pháp xát hạt ướt 4- Đã khảo sát khả giải phóng nifedipin từ công thức viên thiết kế sơ cho thấy: Khi tăng khối lượng Carbomer khả giải phóng dược chất nifedipin từ viên giảm Khối lượng HPMC công thức có khả làm tăng giải phóng nifedipin từ viên sau thứ • Tăng khối lượng Lycatab làm cho dược chất giải phóng nhanh đầu, sau ảnh hưởng không đáng kể + Căn vào mô hình giải phóng nifedipin, lựa chọn công thức bào chế viên nifedipin TDKD tối ưu có đồ thị giải phóng dược chất gần với đồ thị giải phóng viên Adalat retard 4.2 Đề xuất Tiếp tục nghiên cứu chê tạo viên nén TDKD với tá dược khác Nghiên cứu ảnh hưởng số thông số: lực nén, kích thước hạt thời gian xát hạt, nồng độ nifedipin -PVP dung môi xát hạt tới khả giải phónẹ dược chất viên Tìm công thức bao viên thích hợp, tránh ảnh hưởng bất lợi ánh sáng yếu tố môi trường Tìm điều kiện thử hoà tan cho viên niíedipin TDKD thích hợp để tránh bão hoà dược chất môi trường thử TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Tuấn Anh - Nghiên cứu chế thử pellet nifedipin TDKD Luận vãn tốt nghiệp thạc sĩ dược học - 1999 Bộ môn bào chế -Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc Trường ĐH Dược HN -1997 Phạm Thị Minh Huệ - Một số kết bưóc đầu nghiên cứu bào chế nifedipin tác dụng kéo daì - Tạp chí dược học số 2/1999 (16-18) Võ Xuân Minh - chuyên đề: Một số viên nén đặc biệt dùng qua đường tiêu hoá - tài liệu dành cho sinh viên duợc - Trường ĐH Dược HN1999 (3-21) Võ Xuân Minh - Thuốc TDKD dùng qua đường uống - Tài liệu sau đại học ĐH Dược Hà nội -1997 Lê Đức Ngọc - Xử lý số liệu kế hoạch hoá thực nghiệm - Nhà xuất Hà nội - Khoa Hoá, Đại học KHTN - 8/1997 (40-46) Ngô Thi Tuyết Sương - Nghiên cứu bào chế vi cầu nifedipin TDKD với tá dược EC - Công trình tốt nghiệp DSĐH khoá 49, 1999 Thông tin dược lâm sàng - số 1, 2,4/1994; số 8,9/1994; số 2/1998 Vidal 1999 10 James, w Me Ginitry - Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage form - Marcel Dekker, Inc, 1989 (82-91) 11 Martindale - The extra pharmacopoeia Twenty-ninth edition 1989 (1509-1513) 12 Modem Pharmaceutics - Third edition, revised and expended Sustained and controlled release dru£ delivers' systems - 1996 (756604) 13 Remington's Pharmaceutical sciences - 16 - 1980 (1244) 14 USP XXIII - 1995 (774-775; 1083-1085; 1791-1797) 15 R.S Chaudhary, S.S Gangwal, V.K.Gupta, Y.N Shah, K.C Jindoe, S Khanna - Dissolution system for nifedipin sustained release fomulations - Drug Development and Industrial Pharmacy - 1993, 10(15) (1939-1946) 16 S.A Qureshi, G Caillé, R Brien, G Piccirilli, Y Yu and I J McGilveray "Application of flow-through dissolution method for evaluation of oral formulations of Nifedipin" - Drug Development and Industrial Pharmacy (20(11)-1994 (1869-1882) cf [...]... 2.3.4 Tác dụng [8],[9],[11]: Nifedipin là tác nhân chẹn dòng calci, thuộc nhóm dihydropyridin Có tác dụng ức chế một cách chọn lọc ion Ca2+ đivào tế bào cơ tim và cơ tron mạch máu ở nồng độ thấp Do ức chế trương lựcđộng mạchtheo cơ chế trên nên nifedipin ngăn cản sự tiếp nhận ion Ca2+, làm chậm dòng calci đi vào tế ỉ? bào, ngăn cản sự co mạch, giảm sức cản ngoại vi và giảm huyết áp Tác dụng chính của nifedipin. .. chú ý khi bào ché viên nén nifedipin TDKD: - Các thao tác khi tiến hành xát hạt phải nhanh vì tá dược dính được sử dụng là dung dịch PVP và nifedipin- trong dicloro methan, dung môi bị bay hơi rất nhanh, nếu không thao tác nhanh thì hỗn hợp dược chất - tá dược bị cứng lại, rất khó xát hạt - Khi sấy hạt cần chú ý giữ đúng nhiệt độ và thòi gian sấy vì nếu hạt quá khô viên không đảm bảo lực nén, ảnh hưởng... (v=0 3138VĨ +0.243; R2= 0.9147) ^ 3.2.3 Nghiên cứu bào chê viên nén niíedipin TDKD: Các mẫu viên nén niíedipm được tiến hành bào chế theo phương pháp đã nêu ở mục 3.1.2.a Carbomer là tá dược TDKD, HPMC là tá dược có khả năng làm tăng giải phóng của niíedipin, Lycatab được đưa vào để bù khối lượng các mẫu viên không đổi (90mg) Các thông số thay đổi là: Khối lượng Carbomer 934 (mg) Khối lượng HPMC (mg)... kỹ đem xát hạt vái tá dược dính trên qua cỡ rây 0 ,6 mm Hạt thu được sau khi xát đem sấy ở 45°c /30phút - Trộn hạt đã sấy với tá dược trơn magnesi stearat (với tỷ lệ 1% so với khối lượng hạt) - Dập viên với cối chày có đường kính ộ = 6mm b Phương pháp định lượng nifedipin trong viên: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 20mg nifedipin, hoà tan trong bình định mức 50ml với methanol Thêm methanol... sô' viên nén khắc: Nife - Denk 20 Retard Preset - 20 retard Depicor-SR20 Nifelan TM (Elan Corp PLC) Procardia (Hizer Inc) Viên thẩm thấu 30mg Timol 20 Retard (Ampharco USA) Nifesar XL (Rhone - Poulencrorer), viên nang J 2.4 Một sô kết quả nghiên cứu bào chế Nifedipin TDKD [3] Ở trong nước đã có một số nghiên cứu bước đầu để bào chế nifedipin TDKD bằng một số phương pháp sau: 2.4.1 Tạo hạt với. .. invitro của viên Adalat retard 20mg (Bayer) trên thị trưòng, dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá trình nghiên cứu Bào chế viên nén niíedipin TDKD với các tá dược: Carbomer 934, HPMC, tinh bột biến tính (Lycatab), Avicel, PVP, magnesi stearat Dùng phương pháp tối ưu hoá ứng dụng chương trình STATGRAPHICS 7.0, với 3 biến độc lập là HPMC, Carbomer và Lycatab; lựa chọn công thức dập viên có... đẩy dung dịch dược chất đi qua lỗ khoan Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu và đường kính lỗ khoan Hiện nay người ta đã chế tạo được viên nén thẩm thấu thế hệ 2 theo cơ chế đẩy kéo như: viên Adalat LA 30 của hãng Bayer Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như: acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin Hình 6: Hệ ửiẩm thấu 2.3 Nifedipin: 2.3.1... gần với viên bao qui ước: nhân bên tronc là một viên nén chứa dược chất và tá dược thẩm thấu (là những chất dễ tan như natriclorid, cellulose acetat) bằng kỹ 6 thuật bao thông thường sau đó khoan 1 lỗ giải phóng dược chất trên một mặt của viên bằng tia lade (laser) Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và dược chất, tạo một áp suất thẩm thấu trong viên. .. công thức dập viên có đường giải phóng gần với đồ thị của viên Adalat đối chiếu a.Phương pháp bào chê viên nén niĩedipin TDKD: Viên nén niíedipin TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt: - Hoà tan PVP - niíedipin trong lượng tối thiểu diclorometan Bốc hơi bớt dung môi (cách thủy) Dung dịch này được dùng làm tá dược dính - Các tá dược khác: Avicel, Carbomer 934, HPMC, tinh bột biến tính được... thành viên nén Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao hoà tan như: amphetamin Sulfat, chlopromazine hydroclorid, indomethacin Hình 5: Hệ màng bao hoà tan 2.2.3 Hệ thẩm thấu (hình 6 ): Viên nén thẩm thấu dùng để uống (được gọi tắt là OROS: Oral Osmotic * Systems) có cấu trúc gần giống với hệ màns; bao: sự giải phóng dược chất được kiểm soát qua màng bán thấm KỸ thuật bào chế viên nén thẩm ... Poulencrorer), viên nang J 2.4 Một sô kết nghiên cứu bào chế Nifedipin TDKD [3] Ở nước có số nghiên cứu bước đầu để bào chế nifedipin TDKD số phương pháp sau: 2.4.1 Tạo hạt với tá dược kéo dài giải phóng dược. .. invitro chế phẩm nifedipin TDKD có thị trường (viên Adalat retard) để làm sở so sánh thiết kế công thức viên nén nifedipin với tá dược kéo dài giải phóng Carbomer 934 + Đã nghiên cứu chế thử viên nén. .. 1999 Bộ môn bào chế -Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc Trường ĐH Dược HN -1997 Phạm Thị Minh Huệ - Một số kết bưóc đầu nghiên cứu bào chế nifedipin tác dụng kéo daì - Tạp chí dược học số