BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THN THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN NÉN BAO PHIM TAN TRONG RUỘT NATRI DICLOFENAC 50 MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN THEO TIÊU CHUẨN DĐVN IV LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Luận văn thực hoàn thành Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội Công ty Cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa Trong trình thực khóa luận, nhận giúp đỡ tận tình thầy hướng dẫn, giảng viên môn Bào chế đồng nghiệp công ty Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Tiến sĩ NGUYỄN THẠCH TÙNG Là người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo đưa ý kiến đóng góp quý báu suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn quan tâm ban giám hiệu, phòng đào tạo thầy cô, đặc biệt môn Bào chế truyền đạt kiến thức cho suốt thời gian học tập thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn cấp lãnh đạo Công ty cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa, đồng nghiệp quan tâm, hỗ trợ tạo điều kiện tốt để hoàn thành luận văn Xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè – người sát cánh bên tôi, chia sẻ động viên trình học tập thực đề tài Xin chân thành cảm ơn! Ngày……tháng……năm 2015 Học viên Nguyễn Thị Thu Hương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Natri diclofenac 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược lý chế tác dụng 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Tương tác thuốc 1.1.8 Chống định 1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan viên nén bao phim tan ruột 1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén 1.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên 10 1.2.4 Các yếu tố thuộc màng bao 11 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 12 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 12 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân 14 2.3.2 Phương pháp bao tan ruột 16 2.3.3 Phương pháp đánh giá 17 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Xây dựng đường chu n mối tương quan nồng độ mật độ quang 24 3.1.1 Kiểm tra bước sóng cực đại 24 3.1.2 Mối tương quan nồng độ mật độ quang NaD 25 3.2 Đánh giá lại viên nén bao phim tan ruột natri diclofenac 50 mg công ty 26 3.2.1 Viên nhân 26 3.2.2 Viên bao 27 3.3 Xây dựng công thức viên nhân 29 3.4 Xây dựng công thức màng bao 32 3.4.1 Ảnh hưởng loại chất hóa dẻo 32 3.4.2 Ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo 33 3.4.3 Ảnh hưởng bề dày màng bao 36 3.5 Đánh giá độ ổn định 38 3.5.1 Đánh giá độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 38 3.5.2 Đánh giá độ ổn định điều kiện thường 41 Chương BÀN LUẬN 44 4.1 Ảnh hưởng tá dược siêu rã 44 4.2 Ảnh hưởng chất hóa dẻo 44 4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ chất hóa dẻo 45 4.4 Ảnh hưởng bề dày màng bao 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DĐVN III :Dược điển Việt Nam III DĐVN IV :Dược điển Việt Nam IV BP 2013 : British Pharmacopoeia 2013 BP 2009 : British Pharmacopoeia 2009 EP 2002 : European Pharmacopoeia 2002 NaD : Natri diclofenac PVP : Polyvinyl pyrolidon CAP : Acetyl phtalyl cellulose PVA : Poly vinyl alcol PVAP : Polyvinyl acetat phthalat EC : Ethyl cellulose CAT : Cellulose acetat trimellitat HPMCP : Hydroxypropylmethylcellulose phtalat PEG 6000 : Poly ethylen glycol 6000 DBP : Dibutyl phtalat CT : Công thức TĐ : Thời điểm DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Độ tan NaD nước 25oC Bảng 2: Danh mục nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu Bảng 3: Danh mục thiết bị sử dụng nghiên cứu Bảng 4: Công thức viên nhân cải tiến sử dụng tá dược siêu rã Disolcel Bảng 5: Công thức màng bao phim sử dụng tá dược hóa dẻo DBP (20%) Bảng 6: Mật độ quang dung dịch NaD nồng độ (µg/ml) khác Bảng 7: Công thức viên nhân cũ công ty (CT1- Phụ lục) Bảng 8: Các tính chất viên nhân theo công thức cũ công ty Bảng 9: Công thức viên bao phim cũ công ty Bảng 10: Kết thử tiêu độ hòa tan theo DĐVN III DĐVN IV viên nén bao phim tan ruột NaD 50mg công ty Bảng 11: So sánh tính chất công thức viên nhân Bảng 12: % NaD giải phóng môi trường đệm công thức viên nhân CT1 CT4 Bảng 13: Công thức viên nhân lựa chọn Bảng 14: Kết độ hòa tan CT5 CT6 theo DĐVN IV Bảng 15: Công thức màng bao sử dụng DBP tỷ lệ khác Bảng 16: Kết độ hòa tan CT7, CT8 CT9 theo DĐVN IV Bảng 17: % NaD giải phóng theo thời gian viên nén bao tan ruột NaD 50mg Bảng 18: Công thức màng bao lựa chọn Bảng 19: Kết độ hòa tan với bề dày màng bao khác Bảng 20: Công thức viên nén bao phim tan ruột NaD 50 mg xây dựng DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THN Hình 1: Phổ UV dung dịch NaD 20µg/ml môi trường acid HCl pH 1,2 Hình 2: Phổ UV dung dịch NaD 20µg/ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ NaD mật độ quang bước sóng 276nm Hình 4: Đồ thị biểu diễn % NaD giải phóng môi trường đệm công thức viên nhân CT1 CT4 Hình 5: Đồ thị biểu diễn % NaD hòa tan môi trường thử theo DĐVN IV Hình 6: Viên bao tan ruột NaD 50 mg sau thử môi trường acid (CT5 CT6) ĐẶT VẤN ĐỀ Diclofenac thuộc nhóm chống viêm không steroid dùng cho trường hợp giảm đau, chống viêm đặc biệt xương khớp viêm khớp dạng thấp, viêm khớp, viêm cột sống dính khớp Chế phNm Diclofenac dạng viên nén lưu hành thị trường với số biệt dược tiếng giới Voltaren, Arthrotec số biệt dược khác Natri diclofenac thường bào chế dạng viên bao tan ruột để bảo vệ dược chất bị phá hủy môi trường acid dịch vị giảm kích ứng đường tiêu hóa Hiện nay, chế phNm viên nén bao tan ruột natri diclofenac 50 mg Công ty cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa đạt tiêu chuNn Dược điển Việt Nam III đáp ứng phần nhu cầu thuốc điều trị người dân Tuy nhiên, nâng cấp từ Dược điển Việt Nam III (năm 2002) lên Dược điển Việt Nam IV (năm 2009) nên viên nén bao tan ruột natri diclofenac 50 mg Công ty không đạt tiêu chuNn độ hòa tan theo Dược điển Việt Nam IV Vì vậy, để đáp ứng nhu cầu thuốc điều trị người dân, đồng thời ổn định chất lượng sản phNm Công ty, chọn đề tài “Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén bao phim tan ruột Natri diclofenac 50 mg đạt độ hòa tan theo tiêu chu n DĐVN IV” với mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên bao tan ruột natri diclofenac 50 mg đạt yêu cầu độ hòa tan theo DĐVN IV Đánh giá độ ổn định viên bao tan ruột natri diclofenac 50 mg Chương TỔNG QUAN 1.1 Natri diclofenac 1.1.1 Công thức cấu tạo Công thức cấu tạo Tên khoa học: Sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2 Phân tử lượng: 318,1 1.1.2 Tính chất Natri diclofenac tinh thể hay bột kết tinh màu trắng đến trắng vàng, dễ hút Nm Dung dịch nước natri diclofenac có tính acid yếu (pKa ∼ 25oC) Độ tan: tan nước acid acetic băng, dễ tan methanol ethanol, thực tế không tan ether Độ tan natri diclofenac nước phụ thuộc vào nhiệt độ, pH dung môi hòa tan, thể bảng 1: Bảng 1: Độ tan NaD nước 25oC pH Độ tan (mg/ml) 1,2 - 1,3 < 0,004 4,0 0,021 5,0 0,086 6,0 0,059 7,0 1,870 7,5 1,690 Do có nhóm chức amin nên NaD dễ bị oxy hóa, có nhóm phenyl acetat nên dễ bị thủy phân Tuy nhiên NaD tương đối bền bảo quản nhiệt độ phòng tránh ánh sáng Ở nhiệt độ cao, NaD sản phNm rắn bị đóng vòng nội phân tử tạo thành 1-(2,6-diclorophenyl) indolin-2-on Trong dung dịch nước methanol, tác dụng ánh sáng, NaD bị đóng vòng thành phân tử có cấu trúc vòng, tiếp sau nguyên tử Cl thứ bị thay -H, -OH tùy theo điều kiện môi trường Trong môi trường acid, NaD bị đóng vòng nội phân tử tạo thành chất khó tan, nhiên phản ứng đóng vòng mang tính thuận nghịch, chuyển lại dạng bình thường môi trường trung tính kiềm 1.1.3 Dược lý chế tác dụng Diclofenac, dẫn chất acid phenylacetic thuốc chống viêm không steroid Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau giảm sốt mạnh Diclofenac chất ức chế mạnh hoạt tính cyclooxygenase, làm giảm đáng kể tạo thành prostaglandin, prostacyclin thromboxan chất trung gian trình viêm Diclofenac điều hòa đường lipoxygenase kết tụ tiểu cầu Giống thuốc chống viêm không steroid khác, diclofenac gây hại đường tiêu hóa giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo mucin (chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) Prostaglandin có vai trò trì tưới máu thận Các thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin nên gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nhú hội chứng thận hư đặc biệt người bị bệnh thận suy tim mạn tính Với người bệnh này, thuốc chống viêm không steroid làm tăng suy thận cấp suy tim cấp 1.1.4 Dược động học Hấp thu: Diclofenac hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa sau uống Thuốc hấp thu nhanh uống lúc đói Phân bố: Diclofenac gắn nhiều với protein huyết tương, chủ yếu với albumin (99%) Khoảng 50% liều uống chuyển hóa qua gan lần đầu sinh khả dụng máu tuần hoàn xấp xỉ 50% sinh khả dụng liều tiêm tĩnh mạch Nồng độ thuốc tối đa huyết tương xuất sau uống, nồng 3.5.2 Đánh giá độ ổn định điều kiện thường Kết theo dõi độ ổn định điều kiện thường: Nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ Nm tương đối 75% ± 5% Thời gian/ tiêu thử Bắt đầu tháng Lô 001 NC, NSX:01/3/2015 12 18 tháng tháng tháng tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ gạch, hình trụ dẹt Cạnh thành viên Đạt Đạt lành lặn Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so Đạt Đạt với khối lượng trung bình viên Độ hòa tan: Giai đoạn môi trường acid: 1,60%- 1,63%Không 10% lượng diclofenac 2,39% 2,43% natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng (Đạt) (Đạt) ghi nhãn hòa tan Giai đoạn môi trường đệm: Không 80% lượng diclofenac 94,28%- 94,20%natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng 98,19% 98,25% (Đạt) (Đạt) ghi nhãn hòa tan hai giai đoạn Định tính: Chế phNm phải thể Đúng Đúng phép thử định tính diclofenac natri Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% 100,08 99,99% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi % nhãn 41 24 tháng 36 tháng Thời gian/ tiêu thử Bắt đầu tháng Lô 002 NC, NSX:02/3/2015 12 18 tháng tháng tháng tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ gạch, hình trụ dẹt Cạnh thành viên Đạt Đạt lành lặn Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so Đạt Đạt với khối lượng trung bình viên Độ hòa tan: Giai đoạn môi trường acid: 1,59%- 1,60%Không 10% lượng diclofenac 2,46% 2,45% natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng (Đạt) (Đạt) ghi nhãn hòa tan Giai đoạn môi trường đệm: Không 80% lượng diclofenac 93,56%- 93,49%natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng 98,23% 98,40% ghi nhãn hòa tan hai giai (Đạt) (Đạt) đoạn Định tính: Chế phNm phải thể Đúng Đúng phép thử định tính diclofenac natri Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% 99,98% 99,86% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi nhãn 42 24 tháng 36 tháng Thời gian/ tiêu thử Bắt đầu tháng Lô 003 NC, NSX:03/3/2015 12 18 tháng tháng tháng tháng Hình thức: Viên nén bao phim màu đỏ gạch, hình trụ dẹt Cạnh thành viên Đạt Đạt lành lặn Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so Đạt Đạt với khối lượng trung bình viên Độ hòa tan: Giai đoạn môi trường acid: 1,55%- 1,54%Không 10% lượng diclofenac 2,48% 2,45% natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng (Đạt) (Đạt) ghi nhãn hòa tan Giai đoạn môi trường đệm: Không 80% lượng diclofenac 94,56%- 94,53%natri, C14H10Cl2NNaO2 so với lượng 97,91% 97,80% ghi nhãn hòa tan hai giai (Đạt) (Đạt) đoạn Định tính: Chế phNm phải thể Đúng Đúng phép thử định tính diclofenac natri Định lượng: Hàm lượng diclofenac phải đạt từ 90,0 đến 110,0% 99,45% 99,39% (C14H10Cl2NNaO2) so với lượng ghi nhãn 43 24 tháng 36 tháng Chương BÀN LUẬN 4.1 Ảnh hưởng tá dược siêu rã - NaD có độ tan nước phụ thuộc vào pH Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, tốc độ hòa tan nguyên liệu cao nhiều so với môi trường acid HCl 0,1M - Trong khuôn khổ nghiên cứu, thời gian không cho phép nên tiến hành thử nghiệm ảnh hưởng tá dược siêu rã croscarmellose sodium (disolcel) tới độ rã viên nhân - Tá dược siêu rã disolcel sử dụng viên giải phóng nhanh dựa vào khả trương nở mạnh tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên Ưu điểm việc sử dụng tá dược siêu rã tỷ lệ dùng thường thấp 1-8% lại cho hiệu cao, hạt có độ trơn chảy chịu nén tốt hẳn so với việc sử dụng tá dược rã thông thường Tá dược trơn sơ nước gần không ảnh hưởng tới trình hút nước vào viên có sử dụng tá dược siêu rã - Chúng nhận thấy sử dụng disolcel làm tá dược rã cho viên, thời gian rã viên nhân cải thiện đáng kể, đồng thời kết nghiên cứu khả giải phóng dược chất thời điểm khảo sát tăng đáng kể so với công thức viên nhân không sử dụng tá dược Bên cạnh đó, tiêu khác để đánh giá viên nhân như: độ đồng khối lượng, độ cứng, độ mài mòn tốt - Như vậy, việc sử dụng tá dược siêu rã disolcel viên nhân cải thiện đặc tính viên nhân tốt Vậy nên, lựa chọn công thức viên nhân để tiến hành cho thử nghiệm màng bao tan ruột 4.2 Ảnh hưởng chất hóa dẻo - Đối với viên nén bao phim tan ruột yêu cầu vỏ bao phải có khả kháng dịch vị khoảng thời gian định phải đảm bảo rã cách chắn dịch ruột để giải phóng dược chất 44 - Như để thấy việc giải phóng dược chất viên nén bao phim tan ruột phụ thuộc nhiều vào màng bao - Công thức viên nén bao phim tan ruột NaD Công ty CP Dược VTYT Thanh Hóa trước không đạt tiêu chuNn độ hòa tan theo DĐVN IV yếu tố viên nhân yếu tố màng bao yếu tố ảnh hưởng lớn Bởi qua trình khảo sát với công thức viên nhân màng bao cũ (CT5) tiêu độ hòa tan viên không đạt - Cùng với polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo màng bao, chống nứt vỡ tăng khả bám dính màng bao nhân bao - Lựa chọn chất hóa dẻo phải vào tính chất nguyên liệu, tính chất chất hóa dẻo tỷ lệ dùng - Ngoài tác dụng làm dẻo, chất hóa dẻo ảnh hưởng tới tính thấm màng bao - Từ nhận định đó, nghiên cứu khuôn khổ luận văn này, định hướng sử dụng sang tá dược hóa dẻo sơ nước DBP để cải thiện khả ổn định màng bao môi trường acid HCl 0,1M đồng thời giải phóng dược chất tốt môi trường đệm, lựa chọn tỷ lệ phù hợp sử dụng công thức 20% Với màng bao sử dụng tá dược hóa dẻo DBP 20%, viên bao tan ruột đạt tiêu theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Natri diclofenac, đặc biệt tiêu độ hòa tan đạt cao (91,91% - 98,66%) 4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ chất hóa dẻo - Kết khảo sát nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ chất hóa dẻo DBP sử dụng cao tính chất màng bao môi trường acid ổn định độ hòa tan viên bao tan ruột cao - Kết khảo sát cho thấy sử dụng tá dược hóa dẻo DBP với tỷ lệ 20% phù hợp (thấp viên không đạt độ hòa tan, cao ảnh hưởng tới giá thành sản xuất sản phNm) Mặt khác, tài liệu nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ chất hóa dẻo sử dụng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 4.4 Ảnh hưởng bề dày màng bao 45 - Khảo sát khuôn khổ nghiên cứu cho thấy bề dày màng bao ảnh hưởng tương đối lớn đến tiêu độ hòa tan viên Điều bề dày viên ảnh hưởng tới tính thấm màng bao 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, bước đầu thu số kết sau: Lựa chọn công thức bào chế cho viên nén bao phim tan ruột NaD 50 mg đạt tiêu theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac Thành phần Natri diclofenac Microcrystalline cellulose M101 Erapac Disolcel (rã trong) PVP K30 Ethanol 96% Disolcel (rã ngoài) Talc Magnesi stearat Colloidal anhydrous silica (Aerosil 200) Eudragit L100 Dibuthyl phtalat Titan dioxyd Tween 80 PhNm màu Sunset yellow lake PhNm màu sắt (III) oxyd PhNm màu Ponceau 4R lake Hàm lượng 50 mg 45 mg 40 mg mg mg 166,5 mg mg 6,5 mg mg mg 7,5 mg 1,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,098 mg 0,047 mg 0,022 mg Bào chế viên nén bao phim tan ruột NaD 50 mg đạt tiêu độ hòa tan theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac Bước đầu theo dõi độ ổn định chế phNm quy mô phòng thí nghiệm KIẾN NGHN Tiếp tục theo dõi độ ổn định viên nén bao phim tan ruột NaD 50 mg bào chế Nâng cấp quy mô sản xuất viên nén bao phim tan ruột NaD 50 mg tiến hành thNm định quy trình sản xuất 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế, Hội đồng Dược điển Việt Nam (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất y học, Hà Nội Bộ Y tế, Hội đồng Dược điển Việt Nam (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất y học, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, Hà Nội Bộ Y tế (2014), Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25 tháng 11 năm 2014 quy định việc đăng ký thuốc Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Giáo trình Sinh dược học bào chế (Dùng cho học viên sau đại học) Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Giáo trình Một số chuyên đề bào chế đại (Tài liệu đào tạo sau đại học), Nhà xuất y học, Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (2013), Thực tập bào chế Trần Ngọc Bảo (2011), Nghiên cứu bào chế Viên nén Diclofenac tan ruột, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Anh Ly (2012), Hoàn thiện công thức quy trình sản xuất viên Incycferone bao tan ruột, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), Hoàn thiện công thức quy trình sản xuất viên nén Albendazol 400mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Thị Nguyệt (2012), Th m định lại quy trình sản xuất viên nén bao phim Ibamentin 500/62,5mg, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Nguyễn Thị Nhung (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén tự phân tán Natri diclofenac, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 2003 - 2008, Trường đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 13 British Pharmacopoeia 2013 14 British Pharmacopoeia 2009 15 European Pharmacopoeia 2002 16 Handbook of pharmaceutical Excipient 6th edition 17 Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Compressed Solid Products - Volume 18 Martindale: The complete drug reference 36th edition 19 V Buhler, Polyvinyl pyrrolidone Excipients for Pharmaceutical PHỤ LỤC Chuyên luận viên bao diclofenac theo DĐVN III Chuyên luận viên nén Diclofenac theo DĐVN IV Công thức viên nhân cũ công ty Công thức màng bao phim cũ công ty Hình 6: Viên bao tan ruột NaD 50 mg sau thử qua môi trường acid (CT5 CT6) VIÊN NÉN DICLOFENAC Tabellae Diclofenaci Là viên nén bao tan ruột chứa diclofenac natri Chế phNm phải đáp ứng yêu cầu chuyên luận “Thuốc viên nén” mục “Viên bao” (Phụ lục 1.20) yêu cầu sau: Hàm lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi nhãn Tính chất Viên bao màu đồng nhất, khô Định tính Loại bỏ lớp bao viên, nghiền thành bột mịn Lấy lượng bột tương ứng với khoảng 150 mg diclofenac natri Thêm 0,5 ml acid acetic (TT) 15 ml methanol (TT) , lắc siêu âm Lọc dung dịch qua giấy lọc vào cốc đựng 15 ml nước, xuất tủa Lọc lấy tủa áp suất giảm Rửa tủa lại lần, lần với ml nước Sấy 105 oC đến Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) tủa sấy khô phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu diclofenac Độ hòa tan (Phụ lục 11.4) Giai đoạn môi trường acid: Thiết bị: Kiểu cánh khuấy Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Tốc độ quay: 50 r/min Thời gian: h Cách tiến hành: Sau thời gian qui định, lấy viên khỏi môi trường hòa tan chuyển sang thực Giai đoạn môi trường đệm Thêm 20 ml dung dịch natri hydroxyd M (TT) vào cốc thử đựng môi trường hòa tan lại trên, trộn đều, lọc cần Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch thu bước sóng cực đại khoảng 276 nm, mẫu trắng hỗn hợp dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) dung dịch natri hydroxyd M (900 : 20) So sánh với dung dịch chuNn chuNn bị sau: Cân xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuNn vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M, thêm nước vừa đủ, lắc Hút xác ml dung dịch vào bình định mức 100 ml khác, thêm mẫu trắng vừa đủ đến vạch, lắc Yêu cầu: Không 10 % lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi nhãn hòa tan Giai đoạn môi trường đệm: Thiết bị: Kiểu cánh khuấy Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Hòa tan 76 g natri phosphat tribasic (TT) vừa đủ 1000 ml nước Trộn 250 ml dung dịch với 750 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) , điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,1 dung dịch acid hydrocloric M (TT) dung dịch natri hydroxyd M (TT) Tốc độ quay: 50 r/min Thời gian: 60 Cách tiến hành: Lấy phần dung dịch môi trường sau hòa tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 để dung dịch có nồng độ diclofenac natri khoảng 0,02 mg/ml Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch thu bước sóng cực đại khoảng 276 nm cốc đo dày cm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng So sánh với dung dịch chuNn chuNn bị sau: Cân xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuNn vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc Hút xác 3,0 ml dung dịch vào bình định mức dung tích 100 ml khác, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc Yêu cầu: Không 80 % lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng ghi nhãn hòa tan hai giai đoạn Định lượng Cân 20 viên loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg diclofenac natri vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml nước, lắc đều, lắc siêu âm 20 phút, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua giấy lọc mịn, loại bỏ 20 ml dung dịch lọc đầu Lấy xác ml dung dịch lọc vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm ethanol 96 % (TT) vừa đủ đến vạch, lắc Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch thu bước sóng cực đại khoảng 282 nm cốc đo dày cm, dùng ethanol 96 % (TT) làm mẫu trắng So sánh với dung dịch chuNn có nồng độ tương đương, tiến hành song song điều kiện Bảo quản Trong bao bì kín, nơi khô mát, tránh ánh sáng Loại thuốc Thuốc chống viêm không steroid Hàm lượng thường dùng 25 mg, 50 mg Công thức viên nhân cũ công ty STT Hàm lượng cho viên Tên nguyên liệu Công thức cho 2000 viên (CT1) 18 Natri diclofenac 50 mg 100 g 19 Tinh bột mì 50 mg 100 g 20 Lactose 33 mg 66 g 21 Bột talc 20 mg 40 g 22 Povidon K30 mg 10 g 23 Magnesi stearat 2,4 mg 4,8 g 24 Colloidal anhydrous silica 0,32 mg 0,64 g 25 Ethanol 96% (*) 26 Nước tinh khiết (*) 50 g 22,9 g Công thức màng bao phim cũ công ty Eudragit L100 PEG 6000 7,5 mg 0,75 mg Cho 2000 viên nhân (CT5) 15,00 g 1,5 g (10%) Talc Titan dioxyd 1,77 mg 0,5 mg 3,54 g 1,00 g 0,098 mg 0,196 g PhNm màu sắt (III) oxyd PhNm màu Ponceau 4R lake 0,047 mg 0,094 g 0,022 mg 0,044 g STT Tên nguyên liệu PhNm màu yellow lake Công thức cho viên Sunset Ethanol 96% (*) Vđ 0,15 ml Vđ 300 ml Hình 6: Viên bao tan ruột NaD 50 mg sau thử môi trường acid (CT5 CT6) (CT5 – Công thức màng bao phim cũ) (CT6 – Công thức màng bao phim lựa chọn) [...]... trong ruột NaD 50 mg của công ty không đạt chỉ tiêu độ hòa tan theo DĐVN IV và lớp màng bao của viên bị vỡ trong quá trình thử trong môi trường acid - Như vậy, công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg của công ty gặp phải vấn đề là: + Lớp màng bao bị vỡ trong quá trình thử độ hòa tan giai đoạn trong môi trường acid 28 + Độ hòa tan của viên trong môi trường acid đạt, nhưng độ hòa tan trong. .. lượng dược chất trong viên cũng như xác định lượng dược chất trong môi trường trong quá trình thử độ hòa tan 3.2 Đánh giá lại viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của công ty Để làm tiền đề cho nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đánh giá lại viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50 mg do công ty sản xuất 3.2.1 Viên nhân Bảng 7: Công thức viên nhân cũ của công ty (CT1 -... lượng Độ hòa tan Kết luận Nhận xét: - Ta thấy được sự khác biệt giữa DĐVN III và DĐVN IV đối với phương pháp thử chỉ tiêu độ hòa tan cho chế phNm viên bao tan trong ruột NaD: + DĐVN III không quy định thử độ hòa tan trong môi trường acid mà chỉ thử duy nhất trong môi trường đệm pH 6,8 trong 1 giờ Kết quả cho thấy công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg của công ty khi tiến hành thử theo. .. 50 mg theo công thức cũ của công ty theo tiêu chuNn DĐVN III và DĐVN IV, chúng tôi thu được kết quả sau: 27 Bảng 10: Kết quả thử chỉ tiêu độ hòa tan theo DĐVN III và DĐVN IV đối với viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg của công ty Chỉ tiêu DĐVN III DĐVN IV 99,54% 99,54% Môi trường acid (sau 2 giờ) Không quy định 1,41% - 2,35% Môi trường đệm (sau 1 giờ) 94,69% 47,55% - 50,69% Đạt Không đạt Hàm... của DĐVN III đạt các chỉ tiêu theo yêu cầu và độ hòa tan đạt cao (94,69%) + DĐVN IV quy định thử độ hòa tan ở cả 2 môi trường: môi trường acid HCl có pH 1,2 trong 2 giờ, sau đó chuyển tiếp sang thử trong môi trường đệm pH 6,8 trong 1 giờ Điều này phù hợp với quá trình sinh dược học của viên nén bao tan trong ruột và cũng là điểm nâng cấp hơn so với DĐVN III Kết quả thử cho thấy viên nén bao phim tan trong. .. quả như sau: Bảng 8: Các tính chất của viên nhân theo công thức cũ của công ty Tính chất CT1 Độ đồng đều khối lượng Độ cứng (KN) Đạt 7,0 - 8,0 Độ mài mòn 0,20% Độ rã 7 - 10 phút Độ hòa tan 95,27% Hàm lượng 99,54% 26 3.2.2 Viên bao Bảng 9: Công thức viên bao phim cũ của công ty STT Hàm lượng cho 1 viên Tên nguyên liệu Công thức cho 2000 viên Viên nhân (CT1) 1 Natri diclofenac 50 mg 100 g 2 Tinh bột mì... liệu và thiết bị nghiên cứu 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất Bảng 2: Danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu Tên nguyên liệu STT 1 Natri diclofenac 2 3 Microcrystalline M101 Croscarmellose (Disolcel) Đạt tiêu chu n Đạt DĐVN IV cellulose sodium Đạt BP 2013 Đạt BP 2013 4 Povidon K30 Đạt DĐVN IV Talc Đạt DĐVN IV Magnesi stearat Đạt DĐVN IV 5 6 7 8 Colloidal anhydrous silica Đạt BP 2013 (Aerosil... colloidal anhydrous silica 15 + Dập viên trên máy dập viên quay tròn, chày vũm 2 mặt, đường kính 8 mm, lực dập viên từ 7 - 9 kN - Tiến hành đánh giá và so sánh giữa 4 công thức viên nhân CT1, CT2, CT3, CT4 về các chỉ tiêu: độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan, % dược chất hòa tan tại một số thời điểm, định lượng 2.3.2 Phương pháp bao tan trong ruột - Trên cơ sở công thức màng bao cũ (CT5 - Phụ lục), trên... c/ Theo dõi độ ổn định của công thức - Đánh giá độ ổn định của viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg ở cả hai điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ Nm 75% ± 5%) và điều kiện thường (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ Nm 75% ± 5%) 20 - Sản phNm được bảo quản trong tủ vi khí hậu và được theo dõi độ ổn định tại Công ty Cổ phần Dược - VTYT Thanh Hóa * Mục đích: Để đánh giá độ ổn định của viên. .. đệm không đạt theo tiêu chuNn DĐVN IV Sở dĩ như vậy, nguyên nhân chính là do lớp màng bao không ổn định trong môi trường acid Trong quá trình thử ở môi trường acid trong 2 giờ đã cho môi trường thấm vào viên nhân, làm bít các vi mao quản trong viên nhân, nên khi chuyển sang môi trường đệm thử sẽ không đạt độ hòa tan Do vậy, chúng tôi đã tiến hành cải tiến công thức theo 2 hướng: + Thay đổi viên nhân ... phNm Công ty, chọn đề tài Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén bao phim tan ruột Natri diclofenac 50 mg đạt độ hòa tan theo tiêu chu n DĐVN IV với mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên bao tan ruột. .. tiêu độ hòa tan hàm lượng viên nén bao phim tan ruột natri diclofenac 50 mg theo công thức cũ công ty theo tiêu chuNn DĐVN III DĐVN IV, thu kết sau: 27 Bảng 10: Kết thử tiêu độ hòa tan theo DĐVN... Không đạt Không đạt Không đạt Nhận xét: - Trong công thức trên, công thức không đạt độ hòa tan theo DĐVN IV, chuyên luận viên nén natri diclofenac Tuy nhiên, từ bảng số liệu ta thấy độ hòa tan viên