BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ XUÂN THẾ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN COTRIMOXAZOL 480 mg LUẬN VĂN TỐT NGIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ XUÂN THẾ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN COTRIMOXAZOL 480 mg LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Phúc Nghĩa Nơi thực hiện: Công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa Thời gian thực hiện: Từ 20/01 đến 20/06/2015 HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Phúc Nghĩa, người thầy tận tình hướng dẫn, dìu dắt bảo đưa ý kiến quý báu suốt trình thực hoàn thành đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban lãnh đạo Công ty, bạn đồng nghiệp công tác phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, Nhà máy sản xuất thuốc Tân dược Công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn quan tâm Ban giám hiệu, Phòng đào tạo thầy cô dạy dỗ suốt thời gian học tập trường Tôi vô biết ơn gia đình, bạn bè người thân sát cánh động viên giúp đỡ có điều kiện tốt để tập trung vào đề tài Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2015 Học viên Bùi Thị Xuân Thế MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét Cotrimoxazol: 1.1.1 Sulfamethoxazol 1.1.2 Trimethoprim 1.1.3 Dược lý chế tác dụng cotrimoxazol 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 1.1.8 Liều lượng 1.1.9 Một số sản phẩm thương mại cotrimoxazol thị trường 1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan viên nén 1.2.1 Ảnh hưởng dược chất 1.2.2 Ảnh hưởng tá dược 1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên 1.3 Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan dược chất tan để bào chế viên nén 10 1.3.1 Tăng diện tích bề mặt hòa tan dược chất 10 1.3.2 Giảm bề dày lớp khuếch tán tăng chênh lệch nồng độ ∆C 10 1.3.3 Tăng độ tan dược chất 10 1.3.4 Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan dược chất tốc độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén 11 1.3.5 Tổng quan số tá dược sử dụng nghiên cứu 11 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu 14 2.2 Thiết bị nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Đánh giá viên nén Cotrioxazol 480mg công ty sản xuất theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV 20 3.2 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan cotrimoxazol 21 3.2.1 Thay tinh bột sắn tinh bột mì 21 3.2.2 Thay hồ sắn dung dịch PVP 22 3.2.3 Sử dụng tá dược siêu rã 24 3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén cotrimoxazol 480mg quy mô pilot 27 3.4 Theo dõi độ ổn định viên nén Cotrimoxazol 480mg điều kiện lão hóa cấp tốc 30 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 31 4.1 Kết luận 31 4.2 Đề xuất 31 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT SKD : sinh khả dụng TDSR : tá dược siêu rã SSG : natri starch glycolat CCS : natri croscarmellose PVP : Polyvinylpyrrolidon DĐVN IV : Dược điển Việt Nam IV USP : Dược điển Mỹ BP : Dược điển Anh LSD : Lactose phun sấy HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao TD : Tá dược TT : Thuốc thử PVC : Polyvinylclorua CT : Công thức P.t.l : Phân tử lượng CTPT : Công thức phân tử DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết đánh giá viên nén Cotrimoxazol 480mg 20 Bảng 3.2 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian 20 Bảng 3.3 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian 22 Bảng 3.4 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian 23 Bảng 3.5 Tỷ lệ phần trăm tá dược siêu rã cho viên công thức 24 Bảng 3.6 Độ rã viên Cotrimoxazol 480mg từ CT1 đến CT9 24 Bảng 3.7 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén CT1 đến CT9 24 Bảng 3.8 Công thức cho 01 mẻ 90000 viên 27 Bảng 3.9 So sánh thiết bị thông số kỹ thuật quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot 27 Bảng 3.10 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian 28 Bảng 3.12 Kết theo dõi độ ốn định viên nén Cotrimoxazol 480mg 30 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg 16 Hình 3.1 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 21 Hình 3.2 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 22 Hình 3.3 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg 23 Hình 3.4 Đồ thị % trimethoprim hòa tan mẫu viên CT1 đến CT9 25 Hình 3.5 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan mẫu viên CT1 đến CT9 26 Hình 3.6 Đồ thị % trimethoprim hòa tan từ viên sản xuất quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot 29 Hình 3.7 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan từ viên sản xuất quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Viên nén cotrimoxazol chứa dược chất sulfamethoxazol trimethoprim hiệp đồng tác dụng, giảm tính kháng thuốc vi khuẩn Tuy nhiên, sulfamethoxazol trimethoprim dược chất tan nước, dễ bị oxy hóa Trong bảng phân loại sinh dược học (BCS – biopharmaceutical classification system), sulfamethoxazol trimethoprim thuộc nhóm có độ tan tính thấm tốt Do đó, việc nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng thuốc chủ yếu tác động vào việc cải thiện độ hòa tan sulfamethoxazol trimethoprim Hiện tiêu chuẩn viên cotrimoxazol 480 công ty sản xuất có tiêu thử độ rã chưa có tiêu thử độ hòa tan Theo yêu cầu bổ sung đăng ký thuốc theo thông tư 22/2009/TT-BYT tiêu chuẩn viên nén cotrimoxazol 480 phải bổ sung tiêu độ hoa tan Tuy nhiên công thức sản xuất không đạt tiêu độ hòa tan, thành phần công thức gồm: dược chất, tá dược độn tinh bột sắn, tá dược dính hồ sắn 12%, tá dược trơn aerosil magnesi stearat Từ thành phần nhận thấy nguyên nhân không đạt độ hòa tan chủ yếu công thức: Do dùng tá dược dính hồ sắn 12% nên rã lần hạt bị bó, tá dược độn chưa hợp lý, công thức chưa sử dụng tá dược siêu rã, chưa kiểm soát kích thước tiểu phân nguyên liệu Vì lý thực đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén Cotrimoxazol 480mg” với mục tiêu: Cải tiến công thức quy trình bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa quy mô pilot có độ hòa tan: Không 80% so với lượng ghi nhãn sulfamethoxazol trimethoprim hòa tan 30 phút CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét Cotrimoxazol: Cotrimoxazol hỗn hợp sulfamethoxazol trimethoprim với tỷ lệ 5/1, có tác dụng nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm với cotrimoxazol: nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa 1.1.1 Sulfamethoxazol  Công thức cấu tạo tính chất - Công thức phân tử: C10H11N3O3 S - P.t.l: 253,28 - Tên khoa học: N1 - (5-methyl-3-isoxazolyl) sulfanilamid [16] - Tính chất: Bột kết tinh màu trắng gần trắng [5] - Nhiệt độ nóng chảy: 169oC – 172oC [8]  Độ tan: Sulfamethoxazol thực tế không tan nước, khó tan ether, tan ethanol 96% (1 50 phần), dễ tan aceton (1 phần), tan chloroform ether, tan dung dịch hydroxyd kim loại kiềm loãng [14], [16] 1.1.2 Trimethoprim  Công thức cấu tạo tính chất: - CTPT: C14H18N4O3 - P.t.l: 290,32 - Tên khoa học: 2, diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin [5] - Tính chất: Bột trắng trắng vàng [5] - Nhiệt độ nóng chảy: 199oC - 203oC CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Đánh giá viên nén Cotrioxazol 480mg công ty sản xuất theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV Viên nén Cotromxazol 480mg lô 030 công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa có thành phần sau: Công thức cho viên Sulfamethoxazol 400mg Trimethoprim 80mg Tinh bột sắn (tá dược độn) 72mg Tinh bột sắn (nấu hồ) 20 mg Magnesi stearat 3,0mg Aerosil 200 1,8mg Nước cất 200 mg Viên đánh giá tiêu chuẩn theo phương pháp ghi mục 2.3.2 Kết trình bày bảng 3.1, bảng 3.2 hình 3.1 Bảng 3.1 Kết đánh giá viên nén Cotrimoxazol 480mg Chỉ tiêu Kết Định lượng Trimethoprim: 99,5 % Sulfamethoxazol: 99,7% Độ đồng khối lượng ± 3,2 % Độ đồng hàm lượng 94 – 103% Độ rã phút Bảng 3.2 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 61,25 65,24 72,34 % sulfamethoxazol hòa tan 65,30 70,16 77,26 20 90 80 % Độ hòa tan 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan Hình 3.1 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg Nhận xét: Kết cho thấy viên nén Cotrimoxazol 480mg không đạt độ hòa tan theo yêu cầu mục tiêu (độ hòa tan không 80% lượng Sulfamethoxazol C10H11N3O3S Trimethoprim C14H18N4O3 so với lượng ghi nhãn hòa tan 30 phút) 3.2 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan cotrimoxazol 3.2.1 Thay tinh bột sắn tinh bột mì comprecel Tinh bột sắn tá dược độn thuộc nhóm không tan nước, khó mua không tinh khiết, dễ bị nhiễm khuẩn Thay tinh bột sắn 30 mg tinh bột mì 67,47mg comprecel, tiến hành bào chế viên nén cotrimoxazol 480mg theo phương pháp mục 2.3.1, mẻ 150 viên Sau đánh giá tiêu hàm lượng, độ rã độ hòa tan viên nén theo phương pháp mục 2.3.2 thu kết sau:  Hàm lượng: Trimethoprim: 99,6 % Sulfamethoxazol: 99,8%  Độ rã: phút  Độ hòa tan bảng 3.3 hình 3.2 21 Bảng 3.3 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 65,92 70,31 76,34 % sulfamethoxazol hòa tan 72,05 78,43 83,65 90 83.65 80 76.34 % Độ hòa tan % 70 Độ 60 hòa tan 50 40 30 20 10 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan Hình 3.2 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg Nhận xét: từ kết nhận thấy viên nén sử dụng tá dược độn tinh bột mì có mức độ tốc độ hòa tan trimethoprim sulfamethoxazol cao so với viên ban đầu Tuy nhiên sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt 76,34% 80% so với lượng ghi nhãn, chưa đạt yêu cầu mục tiêu nên cần cải thiện thêm công thức 3.2.2 Thay hồ sắn dung dịch PVP Hồ sắn tá dược dính thông dụng nay, dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn với bột dược chất Tuy nhiên viên gốc sử dụng hồ sắn 12% làm tá dược dính, viên rã lần hạt bị bó Thay hồ sắn dung dịch PVP theo công thức: PVP 20 gam Nước cất 200 gam 22 Tiến hành bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg theo phương pháp mục 2.3.1, sử dụng tá dược dính dung dịch PVP, mẻ 150 viên Sau đánh giá tiêu hàm lượng, độ rã độ hòa tan viên nén theo phương pháp mục 2.3.2 thu kết sau:  Hàm lượng: Trimethoprim : 99,5 % Sulfamethoxazol : 99,7%  Độ rã: phút  Độ hòa tan bảng 3.4 hình 3.3 Bảng 3.4 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 70,96 75,26 79,85 % sulfamethoxazol hòa tan 75,05 79,14 83,36 90 79.85 80 83.36 % Độ hòa tan 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan Hình 3.3 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480mg Nhận xét: từ kết nhận thấy viên nén sử dụng tá dược dính dung dịch PVP có mức độ tốc độ hòa tan trimethoprim cao so với viên gốc Mức độ tốc độ hòa tan sufamethoxazol 10 phút cao so với viên Cotrimoxazol 480mg sau 20 phút 30 phút % sulfamethoxazol hòa tan tăng không đáng kể Tuy nhiên sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt 79,85% 80% so với lượng ghi nhãn, chưa đạt yêu cầu mục tiêu nên cần cải thiện thêm công thức 23 3.2.3 Sử dụng tá dược siêu rã Chúng tiến hành khảo sát ảnh hưởng tá dược siêu rã khác tỷ lệ đến độ hòa tan viên nén Cotrimoxazol 480mg Có công thức khảo sát với tỷ lệ phần trăm TDSR thể bảng 3.5 có thành phần chung sau: Thành phần Số lượng Sulfamethoxazol 400 mg Trimethoprim 80 mg Tinh bột mì 30 mg Microcrystalline cellulose 67,47 mg PVP 20 mg Nước cất 200 mg Magnesi stearate 3,0 mg Aerosil 1,8 mg Bảng 3.5 Tỷ lệ phần trăm tá dược siêu rã cho viên công thức Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 Sodium starch glycolate 1% 3% 6% Natri crosscarmellose 1% 3% 6% Polyplasdon 1% 3% 6% Viên nén bào chế theo phương pháp ghi mục 2.3.1 Mỗi mẫu bào chế 150 viên sau thử độ rã độ hòa tan theo phương pháp ghi mục 2.3.2 Kết trình bày bảng 3.6, bảng 3.7 hình 3.4, hình 3.5 Bảng 3.6 Độ rã viên Cotrimoxazol 480mg từ CT1 đến CT9 Công thức Độ rã (phút) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 3 4 4 Bảng 3.7 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén CT1 đến CT9 Công thức CT1 CT2 Thành phần 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 97,87 99,15 102,38 % sulfamethoxazol hòa tan 96,24 98,24 101,67 % trimethoprim hòa tan 96,35 99,25 100,45 % sulfamethoxazol hòa tan 95,56 97,14 98,35 24 CT7 CT8 CT9 94,23 % sulfamethoxazol hòa tan 97,22 98,45 99,14 % trimethoprim hòa tan 97,58 99,02 100,74 % sulfamethoxazol hòa tan 93,11 96,23 99,02 % trimethoprim hòa tan 98,75 99,02 99,37 % sulfamethoxazol hòa tan 94,44 95,67 98,16 % trimethoprim hòa tan 96,02 98,99 101,13 % sulfamethoxazol hòa tan 94,36 96,89 98,77 % trimethoprim hòa tan 93,25 94,45 96,47 % sulfamethoxazol hòa tan 90,12 92,21 93,21 % trimethoprim hòa tan 95,19 96,47 97,52 % sulfamethoxazol hòa tan 92,88 93,56 95,46 % trimethoprim hòa tan 90,87 92,22 93,64 % sulfamethoxazol hòa tan 91,54 93,48 96,39 102 CT2 CT3 100.45 104 102.38 CT1 CT4 CT7 CT8 CT9 93.64 94.23 98 96 CT6 96.47 100 CT5 97.52 CT6 93,21 101.13 CT5 92,14 99.37 CT4 % trimethoprim hòa tan 100.74 CT3 94 92 90 88 Hình 3.4 Đồ thị % trimethoprim hòa tan mẫu viên CT1 đến CT9 sau 30 phút 25 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 95.46 98 93.21 96 96.39 98.77 98.16 99.02 100 99.14 102 98.35 104 CT2 101.67 CT1 94 92 90 88 Hình 3.5 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan mẫu viên CT1 đến CT9 sau 30 phút Từ kết nhận thấy: - Sử dụng tá dược siêu rã làm giảm độ rã viên, cải thiện đáng kể độ tan tốc độ hòa tan trimethoprim sulfamethoxazol, độ hòa tan trimethoprim sau 30 phút đạt từ: 90,87% đến 102,38%, độ hòa tan sulfamethoxazol sau 30 phút đạt từ 90,12% đến 101,67% - Viên nén sử dụng tá dược siêu rã Polyplasdone có độ tan tốc độ hòa tan trimethoprim sulfamehtoxazol thấp nhất, sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt cao 96,47%, thấp 93,64%, sulfamethoxazol đạt cao 96,39%, thấp 93,21% - Viên nén sử dụng tá dược siêu rã Sodium starch glycolate có độ tan tốc độ hòa tan trimethoprim, sulfamethoxazol cao Sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt cao 102,38%; độ hòa tan sulfamethoxazol đạt cao 101,67% - Độ tan tốc độ hòa tan trimethoprim giảm tăng tỷ lệ sử dụng tá dược siêu rã từ 1% lên 3% % Khi tăng tỷ lệ Sodium starch glycolate lên 6% (CT3) có độ tan tốc độ hòa tan giảm đáng kể so với ban đầu (CT1) - Vậy công thức có sử dụng Sodium starch glycolate với tỷ lệ 1% (CT1) chọn để tiến hành thí nghiệm 26 3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén cotrimoxazol 480mg quy mô pilot Từ kết thu mục 3.2.3 tiến hành bào chế mẻ có quy mô pilot, cỡ lô 90.000 viên với công thức chọn Phương pháp bào chế ghi mục 2.3.1 Bảng 3.8 Công thức cho 01 mẻ 90000 viên Thành phần 90000 viên Sulfamethoxazol 36 kg Trimethoprim 7,2 kg Tinh bột mì 2,7 kg Microcrystalline cellulose 6,07 kg PVP 1,8 kg Nước cất 18 kg Magnesi stearate 0,27 kg Sodium starch glycolate 0,558 kg Bảng 3.9 So sánh thiết bị thông số kỹ thuật quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot Các giai đoạn sản xuất Máy móc thiết bị Quy mô pilot Phòng thí nghiệm Thông số Quy mô pilot Phòng thí nghiệm Trộn bột kép Máy nhào siêu tốc HSM - 100 Pha tay 50 – 80 kg/ mẻ 90g/ mẻ Nhào ẩm Máy nhào siêu tốc HSM - 100 Pha tay 50 – 80 kg/ mẻ 90g/ mẻ Xát hạt Máy xát hạt Quadro Xát tay qua rây 150 - 200 vòng/ phút Lưới rây 1,2mm Sấy cốm Máy sấy tầng sôi Tủ sấy điện Sấy tầng sôi Có dòng khí đối lưu Dập viên Máy dập viên Jimco 31 Máy dập viên tâm sai 27 25 – 40 vòng / 10-30 nhịp / phút phút (1 chày)  Nhận xét: - Tất giai đoạn quy trình bào chế quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot giống nhau: Trộn kép, tạo hạt, sấy,… khác thông số thiết bị sản xuất - Trong giai đoạn trộn bột kép, quy mô phòng thí nghiệm trộn dùng chày cối nên khối bột dễ hút ẩm bám dính vào chày cối - Giai đoạn nhào ẩm: quy mô pilot có khả thấm ẩm tốt hơn, lượng tá dược dính cho vào từ từ với tốc độ nhào cao, thời gian nhào khống chế - Giai đoạn xát hạt: quy mô phòng thí nghiệm khối lượng cốm nhỏ, xát hạt tay nên dễ gây tượng vón dính rây, hạt không Ở quy mô pilot, trình xát hạt dùng máy với tốc độ cố định nên kích thước hạt hơn, hạt xốp - Giai đoạn sấy: Sấy tầng sôi có khả sấy cao, giảm thời gian sấy nên tăng suất hạn chế hư hỏng dược chất so với sấy tĩnh  Đánh giá viên sản xuất quy mô pilot theo phương pháp ghi mục 2.3.2 thu kết bảng 3.10 hình 3.6, hình 3.7 Bảng 3.10 % trimethoprim sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 98,1 99,3 102,5 % sulfamethoxazol hòa tan 96,4 98,4 101,6 28 103 102.5 102.38 % Độ hòa tan 102 101 100 99 98 97 96 95 10 20 phòng thí nghiệm 30 pilot Thời gian (phút) Hình 3.6 Đồ thị % trimethoprim hòa tan từ viên sản xuất quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot 103 101.67 101.6 % Độ hòa tan 102 101 100 99 98 97 96 95 94 93 10 20 phòng thí nghiệm 30 pilot Thời gian (phút) Hình 3.7 Đồ thị % sulfamethoxazol hòa tan từ viên sản xuất quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot 29 Từ kết nhận thấy: Khi nâng quy mô sản xuất từ phòng thí nghiệm lên quy mô pilot % trimethoprim, sulfamethoxazol hòa tan thay đổi không đáng kể Theo dõi độ ổn định viên nén Cotrimoxazol 480mg điều kiện lão 3.4 hóa cấp tốc dài hạn Bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg quy mô pilot Viên ép vỉ (màng nhôm – PVC trắng) bảo quản điều kiện: - Lão hoá cấp tốc: Nhiệt độ: 40OC ± 2OC, độ ẩm tương đối 75% ± 5% Tần số thử nghiệm 0, 1, tháng - Điều kiện dài hạn: Nhiệt độ: 30OC ± 2OC, độ ẩm tương đối: 75% ± 5% Tần số thử nghiệm 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng Tuy nhiên thời gian có hạn đánh giá viên sau tháng theo phương pháp ghi mục 2.3.2 thu kết ghi bảng 3.11 Viên nén Cotrimoxazol 480mg tiếp tục đánh giá theo tần suất làm cở sở để sản xuất quy mô lớn Bảng 3.12 Kết theo dõi độ ốn định viên nén Cotrimoxazol 480mg Bảo quản Thời gian đánh giá (tháng) Điều kiện Hình thức Đạt Ban đầu 01 Các tiêu đánh giá Nhiệt độ: 400C ± 20C Độ ẩm tương đối: 75% ± 5% Độ rã ( ≤ 15 phút) Độ hòa tan Định lượng (%) Trimethoprim: Trimethoprim: 100,1% 104,3% Sulfamethoxazol: Sulfamethoxazol: 101,2% 104,6% Trimethoprim: Trimethoprim: 99,9% 104,1% Sulfamethoxazol: Sulfamethoxazol: 100,2% 104,3% Từ kết nhận thấy sau thời gian bảo quản tháng điều kiện 40OC ± 2OC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%, chất lượng viên nén Cotrimoxazol 480mg thay đổi không đáng kể sau tháng 30 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: - Đã đánh giá tá dược dính ảnh hưởng đến độ hòa tan viên nén cotrimoxazol 480mg - Đã khảo sát ảnh hưởng số tá dược siêu rã đến độ hòa tan viên nén cotrimoxazol 480mg: sử dụng tá dược siêu rã làm giảm thời gian rã viên Trong loại tá dược siêu rã sử dụng sử dụng sodium starch glycolate cho độ hòa tan cao so với natri crosscarmellose polyplasdon Khi tăng lượng tá dược siêu rã thời gian rã viên giảm độ hòa tan dược chất không tăng - Đã bào chế viên nén Cotrimoxazol 480mg đạt tiêu chuẩn DĐVN IV tiêu độ hòa tan đạt yêu cầu theo mục tiêu đề ra, có công thức sau: Thành phần cho viên Số lượng Sulfamethoxazol 400 mg Trimethoprim 80 mg Tinh bột mì 30 mg Microcrystalline cellulose 67,47 mg PVP 20 mg Nước cất 200 mg Magnesi stearate 3,0 mg Sodium starch glycolate 6,2 mg - Đã theo dõi độ ổn định viên nén Cotrimoxazol 480 mg điều kiện lão hóa cấp tốc tháng 4.2 Đề xuất Qua trình nghiên cứu, nghiên cứu thu kết Để tiếp tục phát triển hoàn thiện đề tài, xin đề xuất thêm số nội dung sau: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên nén Cotrimoxazol 480mg điều kiện thực, từ xác định hạn dùng sản phẩm 31 - Triển khai sản xuất đánh giá viên nén Cotrimoxazol 480mg quy mô công nghiệp 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu sau đại học, NXB Y học, tr.l2-17 Bộ môn bào chế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập Bộ môn bào chế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập Bộ môn bào chế (2003) , Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, NXB Y học, tr.123 Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Bộ y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học Bộ y tế (2007), Dược lý học, tập 2, NXB Y học Bộ Y Tế (2007),Hóa dược, tập 2, NXB Y học Nguyễn Đăng Hoà (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sỹ, Trường đại học Dược Hà Nội 10 Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipine tác dụng kéo dài, Luận án tiến sỹ, Trường đại học Dược Hà Nội 11 Võ Thị Nhị Hà (2000), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan độ ổn định viên nén ciprofloxacin, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH 12 Chiou W.L et al (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems",Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), pp 1281 -1284 13 Gordon M.S et el (1993), " Effect of the mode of super disintegrant in corporation on dissolution in wet granulate table", Journal of pharmaceutical sciences, 82 ( 2), pp.220-226 14 Lund w (1994), The pharmaceutical codex, The pharmaceutical Press, p 1051-1054, 1082-1083 15 Mohanachandran P.S et al (2011), " Superdissintegrants", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (2), pp.105109 16 The merck index (2001), p.8918, 9709 [...]... hòa tan Hình 3.1 Đồ thị % trimethoprim và % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 48 0mg Nhận xét: Kết quả cho thấy viên nén Cotrimoxazol 48 0mg không đạt độ hòa tan theo yêu cầu của mục tiêu (độ hòa tan không ít hơn 80% lượng Sulfamethoxazol C10H11N3O3S và Trimethoprim C14H18N4O3 so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 phút) 3.2 Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của cotrimoxazol. .. sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 48 0mg Nhận xét: từ kết quả trên nhận thấy viên nén sử dụng tá dược dính là dung dịch PVP có mức độ và tốc độ hòa tan của trimethoprim cao hơn so với viên gốc Mức độ và tốc độ hòa tan của sufamethoxazol ở 10 phút cao hơn so với viên Cotrimoxazol 48 0mg nhưng sau 20 phút và 30 phút % sulfamethoxazol hòa tan tăng không đáng kể Tuy nhiên sau 30 phút độ hòa tan của... Độ rã: 9 phút  Độ hòa tan ở bảng 3.3 và hình 3.2 21 Bảng 3.3 % trimethoprim và sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 65,92 70,31 76,34 % sulfamethoxazol hòa tan 72,05 78,43 83,65 90 83.65 80 76.34 % Độ hòa tan % 70 Độ 60 hòa tan 50 40 30 20 10 0 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan. .. 99,7%  Độ rã: 9 phút  Độ hòa tan ở bảng 3.4 và hình 3.3 Bảng 3.4 % trimethoprim và sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 70,96 75,26 79,85 % sulfamethoxazol hòa tan 75,05 79,14 83,36 90 79.85 80 83.36 % Độ hòa tan 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan Hình... sulfamethoxazol hòa tan của các mẫu viên CT1 đến CT9 sau 30 phút Từ kết quả trên nhận thấy: - Sử dụng tá dược siêu rã làm giảm độ rã của viên, cải thiện đáng kể độ tan và tốc độ hòa tan của trimethoprim và sulfamethoxazol, độ hòa tan của trimethoprim sau 30 phút đạt từ: 90,87% đến 102,38%, độ hòa tan của sulfamethoxazol sau 30 phút đạt từ 90,12% đến 101,67% - Viên nén sử dụng tá dược siêu rã Polyplasdone có độ tan. .. Trimethoprim: 16 0mg Sulfamethoxazol: 40 0mg Trimethoprim: 8 0mg Sulfamethoxazol: 40 0mg Trimethoprim: 8 0mg Sulfamethoxazol: 80 0mg Trimethoprim: 16 0mg Sulfamethoxazol: 10 0mg Trimethoprim: 2 0mg Sulfamethoxazol: 20 0mg Trimethoprim: 4 0mg Medana Pharma Sulfamethoxazol: 20 0mg Spolka Akcyjna – Trimethoprim: 4 0mg Ba Lan Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén Từ đầu những năm 1950, viên nén đã được phát... 99,7% Độ đồng đều khối lượng ± 3,2 % Độ đồng đều hàm lượng 94 – 103% Độ rã 9 phút Bảng 3.2 % trimethoprim và sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 480 mg theo thời gian Thời gian (phút) 10 20 30 % trimethoprim hòa tan 61,25 65,24 72,34 % sulfamethoxazol hòa tan 65,30 70,16 77,26 20 90 80 % Độ hòa tan 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 Thời gian (phút) % trimethoprim hòa tan % sulfamethoxazol hòa. .. sulfamethoxazol hòa tan 97,22 98,45 99,14 % trimethoprim hòa tan 97,58 99,02 100,74 % sulfamethoxazol hòa tan 93,11 96,23 99,02 % trimethoprim hòa tan 98,75 99,02 99,37 % sulfamethoxazol hòa tan 94,44 95,67 98,16 % trimethoprim hòa tan 96,02 98,99 101,13 % sulfamethoxazol hòa tan 94,36 96,89 98,77 % trimethoprim hòa tan 93,25 94,45 96,47 % sulfamethoxazol hòa tan 90,12 92,21 93,21 % trimethoprim hòa tan 95,19... trimethoprim và % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 48 0mg Nhận xét: từ kết quả trên nhận thấy viên nén sử dụng tá dược độn là tinh bột mì có mức độ và tốc độ hòa tan của trimethoprim và sulfamethoxazol cao hơn so với viên ban đầu Tuy nhiên sau 30 phút độ hòa tan của trimethoprim đạt 76,34% ít hơn 80% so với lượng ghi trên nhãn, chưa đạt yêu cầu của mục tiêu nên cần cải thiện thêm công thức 3.2.2... và tốc độ hòa tan trimethoprim và sulfamehtoxazol thấp nhất, sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt cao nhất là 96,47%, thấp nhất là 93,64%, sulfamethoxazol đạt cao nhất là 96,39%, thấp nhất là 93,21% - Viên nén sử dụng tá dược siêu rã Sodium starch glycolate có độ tan và tốc độ hòa tan trimethoprim, sulfamethoxazol cao nhất Sau 30 phút độ hòa tan trimethoprim đạt cao nhất là 102,38%; độ hòa tan sulfamethoxazol ... hòa tan % sulfamethoxazol hòa tan Hình 3.1 Đồ thị % trimethoprim % sulfamethoxazol hòa tan từ viên nén Cotrimoxazol 48 0mg Nhận xét: Kết cho thấy viên nén Cotrimoxazol 48 0mg không đạt độ hòa tan. .. hưởng đến độ hòa tan viên nén cotrimoxazol 48 0mg - Đã khảo sát ảnh hưởng số tá dược siêu rã đến độ hòa tan viên nén cotrimoxazol 48 0mg: sử dụng tá dược siêu rã làm giảm thời gian rã viên Trong... nhận thấy viên nén sử dụng tá dược dính dung dịch PVP có mức độ tốc độ hòa tan trimethoprim cao so với viên gốc Mức độ tốc độ hòa tan sufamethoxazol 10 phút cao so với viên Cotrimoxazol 48 0mg sau