BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ****************** VÕ NHƢ NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC TIÊM SALBUTAMOL 0,5 MG/ML LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ****************** VÕ NHƢ NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC TIÊM SALBUTAMOL 0,5 MG/ML LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62.72.04.02 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Mai Anh HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới cô giáo TS Nguyễn Thị Mai Anh Người hướng dẫn, bảo cho nhiều trình thực luận văn tốt nghiệp dược sỹ chuyên khoa cấp I Tôi vô cảm ơn thầy cô giáo cán phòng ban trường đại học Dược Hà Nội dạy bảo giúp đỡ trình học tập nghiên cứu khoa học Tôi trân trọng cảm ơn đồng chí lãnh đạo Công ty cổ phần Dược – Vật tư y tế Thanh Hóa bạn đồng nghiệp phòng Nghiên cứu phát triển hết lòng giúp đỡ, tạo điều kiện để hoàn thành luận văn Tôi chân thành cảm ơn gia đình bạn bè ủng hộ, động viên suốt thời gian học tập Do điều kiện thời gian có hạn nên luận văn không tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận góp ý thầy cô Tôi xin trân trọng cảm ơn! DS Võ Như Ngọc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng Salbutamol 1.1.1 Công thức 1.1.2 Phƣơng pháp định lƣợng ghi dƣợc điển 1.1.3 Đặc tính dƣợc lực học salbutamol 1.1.4 Đặc tính dƣợc động học salbutamol 1.1.5 Dạng thuốc, định liều dùng 1.1.6 Một số kết nghiên cứu độ ổn định Salbutamol dung dịch 1.1.7 Một số dạng bào chế chứa salbutamol 1.2 Thành phần thuốc tiêm 1.2.1 Dƣợc chất 1.2.2 Dung môi hay chất dẫn 1.2.3 Các thành phần khác 1.2.4 Bao bì đóng thuốc tiêm 1.3 Độ ổn định thuốc tiêm trình oxy hóa 1.3.1 Độ ổn định thuốc tiêm 1.3.2 Quá trình oxy hóa biện pháp khắc phục Chƣơng NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 NGUYÊN LIỆU 11 2.2 PHƢƠNG TIỆN, THIẾT BỊ CHÍNH SỬ DỤNG CHO NGHIÊN CỨU 11 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 12 2.3.1 Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol 12 2.3.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 12 2.3.3 Bƣớc đầu theo dõi, đánh giá độ ổn định thuốc 12 2.4 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.4.1 Phƣơng pháp xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol 12 2.4.2 Phƣơng pháp xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 13 2.4.3 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định 13 2.4.4 Phƣơng pháp kiểm tra tiêu chất lƣợng thuốc tiêm salbutamol 13 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 15 3.1 Xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm Salbutamol 15 3.2 Xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 23 3.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol 30 Chƣơng BÀN LUẬN 33 4.1 Xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol 33 4.2 Xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 34 4.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG TÊN BẢNG Bảng 1.1: Nồng độ thƣờng dùng số chất chống oxy hoá thuốc tiêm TRANG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 11 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng cho nghiên cứu 11 Bảng 3.1 Ảnh hƣởng pH đến độ ổn định thuốc tiêm Salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Bảng 3.2 Ảnh hƣởng pH đến độ ổn định thuốc tiêm Salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc) Bảng 3.3 Thành phần thuốc tiêm salbutamol với hệ đệm khảo sát Bảng 3.4 Ảnh hƣởng hệ đệm đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Bảng 3.5 Ảnh hƣởng hệ đệm đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện khắc nghiệt) Bảng 3.6 Thành phần thuốc tiêm salbutamol với chất chống oxy hóa khảo sát Bảng 3.7 Ảnh hƣởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc tiêm Salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Bảng 3.8 Ảnh hƣởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc tiêm Salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện khắc nghiệt) Bảng 3.9 Ảnh hƣởng bao bì đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Bảng 3.10 Ảnh hƣởng trình tự hòa tan đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Bảng 3.11 Ảnh hƣởng điều kiện đóng ống đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n = 3, theo dõi điều kiện thực) 15 16 16 17 18 19 19 20 22 24 25 Bảng 3.12 Ảnh hƣởng điều kiện đóng ống đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc) Bảng 3.13 Ảnh hƣởng phƣơng pháp tiệt khuẩn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Bảng 3.14 Ảnh hƣởng phƣơng pháp tiệt khuẩn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc) Bảng 3.15 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol thời điểm ban đầu Bảng 3.16 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Bảng 3.17 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc) 25 26 27 30 31 31 DANH MỤC CÁC HÌNH TÊN HÌNH Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng bao bì đến hàm lƣợng salbutamol chế phẩm Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng điều kiện đóng ống đến hàm lƣợng salbutamol điều kiện lão hóa cấp tốc TRANG 22 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn thay đổi hàm lƣợng dung dịch salbutamol ảnh hƣởng phƣơng pháp tiệt khuẩn điều kiện lão 28 hóa cấp tốc Hình 3.4: Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế thuốc tiêm salbutamol 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh lý hô hấp phổ biến, đặc biệt thời tiết giao mùa, tỉ lệ phát hen cấp lại tăng Hiện có nhiều thuốc đƣợc dùng điều trị cắt hen cấp thuốc kiểm soát dự phòng hen Trong đó, thuốc hay dùng hiệu điều trị cắt hen thuốc nhóm kích thích β2 adrenergic (còn gọi thuốc chủ vận 2) Salbutamol hoạt chất thuộc nhóm thuốc này, có tác dụng sau dùng thời gian tác dụng kéo dài từ - [5], [11] Salbutamol đƣợc dùng thăm dò chức hô hấp, điều trị hen, ngăn co thắt phế quản gắng sức, điều trị tắc nghẽn đƣờng dẫn khí hồi phục đƣợc, điều trị hen nặng, hen ác tính, điều trị viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang [5], [11], [26] Salbutamol có nhiều dạng bào chế: viên nén, viên nang, siro uống, phun mù, thuốc tiêm [5] Trƣớc nhu cầu sử dụng lớn sản phẩm chứa salbutamol nói chung thuốc tiêm salbutamol nói riêng, đồng thời để mở rộng danh mục sản phẩm thuốc tiêm công ty, lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc tiêm Salbutamol (0,5 mg/ml)” với mục tiêu chính: - Nghiên cứu xây dựng công thức qui trình bào chế thuốc tiêm Salbutamol (0,5 mg/ml) - Bƣớc đầu theo dõi độ ổn định chế phẩm Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng Salbutamol 1.1.1 Công thức - Cấu trúc hóa học: - Công thức phân tử: C13H21NO3 - Khối lượng phân tử: 239,3 g/mol - Tên khoa học: (1RS) - - [(1,1-Dimethylethyl)amino] - - [4-hydroxy-3(hydroxymethyl) phenyl] ethanol - Tính chất: Dạng bột màu trắng gần nhƣ trắng Tan tốt nƣớc, không tan tan ethanol 96% methylene chloride Hiện Salbutamol base, thực tế hay sử dụng dạng muối Salbutamol sulfat có công thức phân tử (C13H21NO3)2 H2SO4, khối lƣợng phân tử 576,7 g/mol [9], [21] 1.1.2 Phương pháp định lượng ghi dược điển Theo dƣợc điển Anh BP 2013, salbutamol đƣợc định lƣợng phƣơng pháp chuẩn độ Cụ thể phƣơng pháp nhƣ sau: Hòa tan 0,200 gam salbutamol 30 ml acid acetic anhydrous Chuẩn độ aicd percloric 0,1M ml acid percloric 0,1M tƣơng đƣơng với 23,93 mg C13H21NO3 1.1.3 Đặc tính dược lực học salbutamol Salbutamol có tác dụng chọn lọc kích thích thụ thể beta2 (có trơn phế quản, trơn tử cung, trơn mạch máu) tác dụng tới thụ thể beta1 tim nên có tác dụng làm giãn phế quản, giảm co tử cung tác dụng lên tim.[5], [26] Dung dịch Nƣớc cất để pha thuốc tiêm Dung dịch Thêm nƣớc cất để pha thuốc tiêm vừa đủ thể tích Kiểm tra điều chỉnh pH Lọc (≤ 0,45 µm) Kiểm tra trung gian Sấy tiệt trùng Rửa Đóng hàn ống Hấp tiệt trùng Rửa Đóng gói Kiểm tra thành phẩm Ống rỗng Xuất xƣởng Hình 3.4: Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế thuốc tiêm Salbutamol b Mô tả tóm tắt qui trình bào chế - Pha chế: + Lấy khoảng 450 ml nƣớc cất để pha thuốc tiêm, làm nguội đến nhiệt độ khoảng 30°- 35°C + Hòa tan hoàn toàn acid citric monohydrat natri hydroxyd 1N + Tiếp tục hòa tan lần lƣợt hoàn toàn natri dithionit, dinatri edetat, natri clorid salbutamol sulfat + Thêm nƣớc cất pha thuốc tiêm vừa đủ thể tích 500 ml Khuấy cho dung dịch đồng 29 + Kiểm tra điều chỉnh pH khoảng 4,0 dung dịch natri hydroxyd 1N acid citric monohydrat - Lọc + Lọc qua màng lọc 0,45 m thiết bị lọc hút chân không - Đóng ống + Đóng vào ống thủy tinh trung tính cấp 1, không màu Trong trình đóng ống có sục khí nitơ + Thể tích đóng ống: 1,0 – 1,15 ml - Tiệt khuẩn Hấp tiệt trùng nhiệt độ 1000C, thời gian 30 phút Qui trình bào chế đƣợc lặp lại với 03 mẻ pha, kết đánh giá độ ổn định thuốc tiêm salbutamol thời điểm ban đầu đƣợc trình bày bảng 3.15 Bảng 3.15 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol thời điểm ban đầu Chỉ tiêu chất lƣợng Mẻ số Mẻ số Mẻ số Độ trong, màu sắc dung dịch Đạt Đạt Đạt pH 4,01 3,98 4,0 100,2% 99,85% 99,78% Đạt Đạt Đạt Định lƣợng Tính vô khuẩn Nhận xét: Ba mẻ thuốc tiêm tƣơng đối đồng chất lƣợng Từ rút kết luận: sử dụng công thức qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 0,5 mg/ml nghiên cứu 3.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Ba mẻ thuốc tiêm Salbutamol đƣợc pha theo công thức quy trình trình bày mục 3.1.2 Các mẫu đƣợc bảo quản điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc Sau khoảng thời gian định, đánh giá độ ổn định chế phẩm tiêu: độ màu sắc dung dịch, pH, hàm lƣợng, tính vô khuẩn Kết theo dõi độ ổn định thuốc tiêm salbutamol đƣợc trình bày bảng 3.16 đến bảng 3.17 30 Bảng 3.16 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện thực) Mẻ Mẻ Mẻ Mẻ Chỉ tiêu chất lƣợng Ban đầu tháng tháng tháng Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,01 4,04 4,03 4,05 100,2% 100,1% 100,1% 99,7% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 3,98 4,01 4,01 4,02 99,85% 100,05% 99,78% 99,76% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,0 4,02 3,98 4,01 99,78% 99,83% 99,73% 99,68% Đạt Đạt Đạt Đạt Định lƣợng: Định lƣợng: Định lƣợng: Tính vô khuẩn Bảng 3.17 Độ ổn định thuốc tiêm salbutamol (n=3, theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc) Mẻ Mẻ Mẻ Mẻ Chỉ tiêu chất lƣợng Ban đầu tháng tháng tháng Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,01 4,03 4,05 4,11 100,2% 99,74% 99,47% 99,17% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 3,98 4,02 4,05 4,10 99,85% 99,64% 99,47% 99,25% Tính vô khuẩn Đạt Đạt Đạt Đạt Độ trong, màu sắc Đạt Đạt Đạt Đạt pH 4,0 4,04 4,05 4,12 Định lƣợng: Định lƣợng: 31 Định lƣợng: 99,78% 99,57% 99,26% 99,02% Đạt Đạt Đạt Đạt Tính vô khuẩn Nhận xét: mẻ thuốc tiêm salbutamol đƣợc bảo quản điều kiện thực lão hóa cấp tốc thời gian tháng ổn định chất lƣợng 32 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol Khảo sát ảnh hƣởng yếu tố: pH, hệ đệm, chất chống oxy hóa, loại ống tiêm đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol, kết bƣớc đầu cho thấy: - pH dung dịch khoảng khảo sát có ảnh hƣởng lớn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol pH cao thay đổi tiêu chất lƣợng rõ: pH 6, hàm lƣợng salbutamol giảm pH tăng Trong khoảng pH từ – 4, hàm lƣợng pH thuốc tiêm salbutamol giữ ổn định Điều salbutamol dạng muối với acid sulfuric nên môi trƣờng kiềm dễ bị thủy phân nên bền Theo qui định dƣợc điển Anh BP 2013, thuốc tiêm salbutamol có pH từ 3,4 - 5,0, để an toàn sản xuất nên đƣa pH khoảng 4,0 - Khi dùng hệ đệm, pH hàm lƣợng thuốc tiêm salbutamol ổn định so với không dùng hệ đệm Trong hệ đệm khảo sát, hệ đệm citric/citrat có tác dụng tốt hệ đệm acetic/acetat, điều tác dụng đệm, citric/citrat có khả khóa ion kim loại có dung dịch thuốc, hạn chế đƣợc phản ứng oxy hóa - Chất chống oxy hóa có ảnh hƣởng lớn đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Bảo quản điều kiện khắc nhiệt (600C) tuần, dung dịch salbutamol biến màu vàng đậm, hàm lƣợng giảm mạnh không dùng chất chống oxy hóa, dùng Dinatri edetat natri dithonit dung dịch gần nhƣ không màu, hàm lƣợng ổn định Vì natri dithionit chống oxy hóa theo chế sinh SO2, dinatri edetat khóa ion kim loại nên phối hợp thành phần công thức thuốc tiêm salbutamol tăng tác dụng chống oxy hóa sở hiệp đồng tác dụng Cùng chất chống oxy hóa sinh SO2 natri sulfit, natri metabisulfit, natri dithionit nhƣng natri sulfit natri metabisulfit gần nhƣ tác dụng, natri metabisulfit làm giảm hàm lƣợng salbutamol mạnh 33 - Trong khoảng thời gian nghiên cứu, khác biệt rõ độ ổn định thuốc tiêm salbutamol đóng ống thủy tinh không màu ống thủy tinh màu nâu Tuy nhiên, thời gian nghiên cứu ngắn, nên chƣa thể kết luận đƣợc ảnh hƣởng ánh sáng đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol, nhƣng nói ánh sáng tác động không nhiều đến phân hủy salbutamol dung dịch Trong sản xuất nên chọn loại ống tiêm không màu để dễ dàng quan sát đƣợc độ màu sắc dung dịch thuốc ống 4.2 Xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol - Theo khảo sát, trình tự pha chế ảnh hƣởng không đáng kể đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Mặc dù kết nghiên cứu thành phần công thức cho thấy hệ đệm điều chỉnh pH chất chống oxy hóa có ảnh hƣởng đến độ ổn định thuốc nhƣng ảnh hƣởng lâu dài Vì thời gian pha chế ngắn nên vắng mặt chất chống oxy hóa hay hệ đệm để điều chỉnh pH chƣa đủ gây nên phân hủy salbutamol Mặc dù vậy, nên pha chế theo trình tự hòa tan salbutamol sulfat sau hòa tan hệ đệm chất chống oxy hóa để đảm bảo độ ổn định dƣợc chất thời gian dài - Sục khí nitơ trình đóng ống có vai trò quan trọng độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Dung dịch thuốc ống không sục khí nitơ chuyển màu vàng giảm hàm lƣợng thời gian ngắn điều kiện lão hóa cấp tốc (3 tuần), dung dịch thuốc ống có sục khí nitơ ổn định Do vậy, trình đóng ống cần thiết phải sục khí nitơ để đuổi khí oxy ống - Tiệt khuẩn thuốc tiêm salbutamol phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối 1000C/30 phút phƣơng pháp lọc qua màng lọc 0,22 µm, thuốc tiêm salbutamol đạt yêu cầu tính vô trùng Độ ổn định chế phẩm sau tiệt khuẩn gần nhƣ Tuy nhiên để phù hợp hệ thống dây chuyền, nhà xƣởng sản xuất thuốc tiêm công ty, cần chọn phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối 1000C/30 phút, giai đoạn lọc nên sử dụng cột lọc sau 0,22 µm để kiểm soát vi sinh vật tốt 34 4.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Bảo quản thuốc tiêm salbutamol điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc, 03 mẻ thuốc tiêm đạt độ ổn định sau 03 tháng Đa số biệt dƣợc salbutamol có hạn dùng năm Vì kết luận công thức đề xuất đạt độ ổn định thời gian nghiên cứu Cần tiếp tục theo dõi thời gian qui định để xác định tuổi thọ chế phẩm nghiên cứu 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, đạt đƣợc mục tiêu đề ban đầu với kết nhƣ sau: 1.1 Về công thức bào chế Khảo sát đƣợc ảnh hƣởng số tá dƣợc đến độ ổn định salbutamol dung dịch, từ xây dựng đƣợc công thức bào chế tiêm salbutamol 0,5 mg/ml (ống ml) với thành phần nhƣ sau: Salbutamol sulfat 0,6 mg Tương ứng Salbutamol 0,5 mg Natri clorid 9,0 mg Natri dithionit 0,1 mg Dinatri edetat dihydrat 0,1 mg Acid citric monohydrat 0,5 mg Vừa đủ điều chỉnh pH 4,0 Natri hydroxyd 1N Nƣớc cất để pha thuốc tiêm Vừa đủ 1,0 ml 1.2 Về qui trình bào chế - Pha chế thuốc tiêm salbutamol theo trình tự: Hòa tan hoàn toàn lần lƣợt acid citric, natri hydroxyd, natri dithionit, dinatri edetat, natri clorid salbutamol sulfat - Sục khí nitơ trình đóng ống - Tiệt trùng phƣơng pháp hấp tiệt trùng cuối 1000C/30 phút phƣơng pháp lọc qua màng lọc 0,22 µm 1.3 Về độ ổn định Thuốc tiêm salbutamol ổn định độ màu sắc dung dịch, hàm lƣợng dƣợc chất, pH, tính vô khuẩn thời gian theo dõi tháng điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc ĐỀ XUẤT Để áp dụng công thức qui trình bào chế thuốc tiêm Salbutamol 0,5 mg/ml vào sản xuất, có số đề xuất sau: 36 - Nâng qui mô nghiên cứu lên qui mô sản xuất thử nghiệm thẩm định qui trình sản xuất thuốc tiêm salbutamol - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2003), “Sinh dược học bào chế”, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Bộ môn Bào chế (2004), “Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc”, tập 1, Nhà xuất y học Bộ môn Bào chế (2005), “Một số chuyên đề bào chế đại”, tài liệu sau đại học, Nhà xuất Y học Bộ y tế (2009), “Dược điển Việt Nam IV”, Nhà xuất y học Bộ Y tế (2009), “Dược thư quốc gia Việt Nam”, Nhà xuất y học Nguyễn Thị Hằng (2008), “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm Paracetamol, luận văn tốt nghiệp thạc sỹ dược học”, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Nguyễn Thị Thu Hƣờng (2009), “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ ổn định thuốc tiêm Vitamin C”, khóa luận tốt nghiệp dƣợc sỹ, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Tiếng Anh Addicks W., et al (1986), "Chemical Stability of Pharmaceutical", 163 167 Brishtish pharmaceutical 2013 10 Carstensen Jens T (1995), "Drug Stability", Marcel Dekker, 151 - 154 11 Dincer Yildizdas et al, (2012), "The effects of salbutamol in an experimental model with acute respiratory distress syndrome", Journal of Acute Disease, 94 – 99 12 Hakes L.B., Corby T.C., and Meakin B.J., (1979) "The stability of salbutamol solution", Journal of pharmacy and pharmacology , 31, 25 28 13 Hakes L.B., Meakin B.J., and Winterborn I.K., (1980) "The effect of sugars on the stability of salbutamol sulphate solutions", Journal of pharmacy and pharmacology, 32, 49-52 38 14 Hiral N Dave and Rajeshree C Mashru (2010), "Degradation Study of Salbutamol sulphate, Bromhexine hydrochloride and Etofylline in Pure and in their ternary Mixture by Spectrophotometry", International Journal of Pharmaceutical and Health Science, 1, 136-144 15 L Solomun et al (2008), "The impact of primary packaging on the quality of parenteral productst", J Pharm Biomed Anal, 48, 744-748 16 Lachman Leon (1996), "The theory and practice of industrial pharmacy", New York Inc, 761- 783 17 Lawren A.Trissel, "Handbook on injectable drug" 15th edition 18 Liisa Mälkki-Laine et al (1990), "Decomposition of salbutamol in aqueous solutions", International Journal of Pharmaceutics, 63, 17-22 19 Linda A Felton et al (2007) "A rapid technique to evaluate the oxidative stability of a model drug", Drug Dev Ind Pharm, 33, 683-689 20 Lund Walter (1994), "The Pharmaceutical codex" The pharmaceutical Press, 987 - 989 21 Klaus Florey (1981) “Analytical Profiles of Drug Substances”, vol 10, Academic press 22 Myrdal P.B., and Yalkowsky S.H., (2002), "Solubilization of drugs in aqueous media", Encyclopedia of pharmaceutical technology, New York, Marcel dekker, pp 2458- 2480 23 Nema S., et al (2006), "Excipients - their role in parenteral dosage form", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 3rd ed, New York, Informa Healthcare, 1622- 1645 24 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn "Hand book of pharmaceutical excipients", Pharmaceutical press, 6th edition 25 Sequeira J.A., and Zupon M.A., (1985), "Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations" U.S Patent, No 499 108 26 Spiro S.G., et al (1975) "Effect of intravenous injection of salbutamol in asthma" 27 Sweetman Sean C., "Martindale" Pharmaceutical press, 36th edition, 1131 28 Turco Salvatore and Robert E King (1987), "Sterile dosage forms", Philadelphia, 409 pp 29 Valdts J.R., Vega E., (1985), "Influencia de1 metabisulfito de sodio en la estabilidad de1 sulfato de salbutamol", Reu Cubana Farm 19(1), 156-72 30 Wall B.P., and Sunderland V.B., (1976), "A preliminary study on the stability of salbutamol in aqueous solution" Ausf J Hosp Pharm, 6(4),156-60 31 Waterman Kenneth C., et al (2005), "Acelerated aging: Predict of chemical stability of pharmaceutical", J Pharm, 293, 101- 125 32 Waterman Kenneth C., et al (2002), "Stabilization of pharmaceutical to oxidative degradation", Pharm Dev Technol, 7, 1- 32 PHỤ LỤC Sắc ký đồ mẫu chuẩn salbutamol 41 Sắc ký đồ mẫu thử salbutamol Mẫu kiểm tra tính vô khuẩn [...]... trong hô hấp [5], [26] - Tiêm dƣới da 0,5 mg, nếu cần lặp lại cách 4 giờ Dùng trong khoa sản [5], [26] - Pha 2,5 mg/ 200 ml Glucose 5% tiêm truyền IV chậm khi cấp cứu - Tiêm IM hay IV 0,5 mg/ lần x 4 lần/ngày khi duy trì 1.1.6 Một số kết quả nghiên cứu độ ổn định của Salbutamol trong dung dịch - Các nghiên về sự phân hủy của Salbutamol trong dung dịch dextrose ở pH 2,4 và trong dung dịch đệm phosphat ở pH... thủy tinh dùng trong pha chế và phân tích 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm salbutamol - Khảo sát, lựa chọn khoảng pH để ổn định dƣợc chất - Khảo sát, lựa chọn hệ đệm để ổn định dƣợc chất - Khảo sát, lựa chọn chất chống oxy hóa - Khảo sát, lựa chọn bao bì đóng thuốc tiêm salbutamol 2.3.2 Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol - Khảo sát,... sƣơng (đơn liều) 2,5 mg và 5 mg/ 2,5 ml - Viên nén hoặc viên nang hàm lƣợng 2 mg, 4 mg - Siro 60 mg/ 150 ml, kèm thìa đong chuẩn 5 ml (tƣơng đƣơng 2 mg salbutamol) - Ống tiêm 0,5 mg/ 1 ml: Biệt dƣợc Ventolin, vinsalmol 1.2 Thành phần thuốc tiêm 1.2.1 Dược chất Dƣợc chất là thành phần quyết định tác dụng điều trị hay phòng bệnh trong một công thức thuốc Dƣợc chất dùng để pha thuốc tiêm phải đạt độ tinh... tích tiêm mẫu: 20 µl  Xác định hàm lƣợng salbutamol dựa vào diện tích pic dung dịch chuẩn và dung dịch thử 2.4.4.5 Phương pháp kiểm tra tính vô khuẩn: Thử theo DĐVN IV, phụ lục 13.7 Phƣơng pháp màng lọc 14 Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm Salbutamol Theo tài liệu tham khảo [17], công thức ban đầu để bào chế thuốc tiêm salbutamol gồm các thành phần nhƣ sau: (CT1) Salbutamol. .. Salbutamol sulfat 0,6 mg Tương ứng Salbutamol 0,5 mg Natri clorid 9,0 mg Vừa đủ điều chỉnh pH Acid sulfuric 2M Nƣớc cất để pha thuốc tiêm Vừa đủ 1,0 ml Để lựa chọn các thành phần phù hợp, đảm bảo bào chế đƣợc thuốc tiêm đạt tiêu chuẩn, ảnh hƣởng của một số tá dƣợc đến độ ổn định của salbutamol trong dung dịch đã đƣợc khảo sát cụ thể nhƣ sau: 3.1.1 Ảnh hưởng của pH Các mẫu thuốc tiêm Salbutamol đƣợc pha... càng rõ trong dung dịch kiềm Bảo quản dài ngày trong điều kiện lão hóa cấp tốc thấy xuất hiện tủa.[14], [18], [26] 1.1.7 Một số dạng bào chế chứa salbutamol Dạng bào chế của Salbutamol khá đa dạng, gồm: [5], [26] - Bình xịt khí dung 100 microgam/liều xịt, bình 200 liều - Nang bột để hít 200 microgam (tác dụng tƣơng đƣơng với 100 microgam khí dung) - Dung dịch phun sƣơng 0,5% , lọ 10 ml; dung dịch phun... 0,1% (kl/tt) - Khảo sát, lựa chọn bao bì đóng thuốc tiêm salbutamol Đóng dung dịch salbutamol trong ống thủy tinh không màu và ống thủy tinh màu nâu Các mẫu nghiên cứu đƣợc đánh giá độ ổn định trên các chỉ tiêu: Độ trong và màu sắc dung dịch, pH, hàm lƣợng 2.4.2 Phƣơng pháp xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol - Khảo sát, lựa chọn trình tự pha chế Khảo sát các trình tự hòa tan dƣợc chất và... salbutamol trên cơ sở công thức bào chế sau (CT8): Salbutamol sulfat 0,6 mg Tương ứng Salbutamol 0,5 mg Natri clorid 9,0 mg Natri dithionit 0,1 mg Dinatri edetat dihydrat 0,1 mg Acid citric monohydrat 0,5 mg Vừa đủ điều chỉnh pH 4,0 Natri hydroxyd 1N Nƣớc cất để pha thuốc tiêm Vừa đủ 1,0 ml 3.2.1 Ảnh hưởng của trình tự hòa tan dược chất và tá dược Hòa tan dung dịch salbutamol theo công thức CT8, theo các trình... lƣợng salbutamol trong chế phẩm 22 Nhận xét: Độ ổn định thuốc tiêm Salbutamol không có sự khác biệt nhiều khi đƣợc đóng trong 2 loại bao bì thủy tinh (ống không màu và ống nâu) kể cả ở điều kiện khắc nghiệt (chịu tác động của ánh sáng trực tiếp) 3.2 Xây dựng qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol Khảo sát ảnh hƣởng của các yếu tố kỹ thuật đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol trên cơ sở công thức bào chế. .. - Dung dịch 1: Pha loãng dung dịch chế phẩm với pha động để đƣợc dung dịch có nồng độ salbutamol 0,0025% (w/v) - Dung dịch 2: 0,003% (w/v) salbutamol sulfat chuẩn trong pha động - Dung dịch 3: 0,003% (w/v) chất chuẩn salbutamol sulfat và 0,003% (w/v) chất chuẩn 2-tert-butylamino-1(4-hydroxy-3-methylphenyl) ethanol sulfat trong pha động  Điều kiện sắc ký: - Cột CN (20 cm x 5mm) - Tốc độ dòng: 2 ml/ phút ... phẩm thuốc tiêm công ty, lựa chọn đề tài: Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc tiêm Salbutamol (0,5 mg/ ml) ” với mục tiêu chính: - Nghiên cứu xây dựng công thức qui trình bào chế thuốc tiêm Salbutamol. .. mẻ thuốc tiêm tƣơng đối đồng chất lƣợng Từ rút kết luận: sử dụng công thức qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol 0,5 mg/ ml nghiên cứu 3.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc tiêm salbutamol Ba mẻ thuốc. .. thực cho nghiên cứu 3.2.4 Mô tả qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol Từ kết nghiên cứu yếu tố qui trình ảnh hƣởng đến độ ổn định thuốc tiêm salbutamol, qui trình bào chế thuốc tiêm salbutamol