Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của viên nén với thuốc đối chiếu viên nén atacand ® 16 mg
MỤC LỤC Danh mục hình Danh mục bảng 1 ĐẶT VẤN ĐÊ Theo tổ chức Y tế giới WHO, bệnh lý tăng huyết áp, gọi cao huyết áp, tình trạng mà mạch máu liên tục tăng áp lực Huyết áp tạo áp lực máu đẩy vào thành mạch máu (động mạch) sức bơm tim Huyết áp người lớn bình thường huyết áp tâm thu có giá trị 120 mmHg huyết áp tâm trương 80 mmHg Khi huyết áp tâm thu cao 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương cao 90 mmHg, xem tình trạng cao huyết áp Nguyên nhân gây nên bệnh cao huyết áp thường không xác định rõ Đôi cao huyết áp gây triệu chứng nhức đầu, khó thở, chóng mặt, đau ngực, tim đánh trống ngực chảy máu mũi Tuy nhiên, hầu hết người bị tăng huyết áp biểu triệu chứng Do đó, bệnh lý mãn tính nguy hiểm Càng cao huyết áp, nguy thiệt hại cho tim mạch máu quan quan trọng não thận cao Nếu không kiểm soát, tăng huyết áp dẫn đến đau tim, phình tim cuối suy tim Cao huyết áp dẫn đến đột quỵ, suy thận, mù lòa suy giảm nhận thức Đến nay, có nhiều thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp người trưởng thành Chủng loại số lượng thuốc điều trị cao huyết áp nhà sản xuất dược phẩm quan tâm nghiên cứu phát triển mong tìm liệu pháp điều trị hiệu Các nhóm thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp nhóm thuốc ức chế men chuyển, chẹn kênh calci, thuốc lợi tiểu, thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương, thuốc giãn mạch thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II Một số thuốc điều trị cao huyết áp hệ Candesartan cilexetil, chất đối kháng thụ thể angiotensin II, FDA chấp thuận cho chỉ định điều trị cao huyết áp năm 2005 (Atacan®, AstraZeneca) [3] Đây thuốc gốc (brand name) phí điều trị cao bệnh nhân quốc gia, đặc biệt nước phát triển Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển thuốc generic (các dược phẩm có chứa hoạt chất không bảo hộ sở hữu trí tuệ, sở hữu phát minh công ty không sở hữu phát minh sản xuất) mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân với mục đích tiết kiệm chi phí điều trị Tuy nhiên, để chứng minh hiệu trị liệu mức độ an toàn tương đương với biệt dược gốc, tuân thủ hướng dẫn đăng ký thuốc mới, việc nghiên cứu tương đương sinh học bắt buộc chế phẩm viên nén chứa hoạt chất candesartan Từ vấn đề trên, tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nén với thuốc đối chiếu viên nén Atacand ® 16 mg” nhằm mục tiêu chứng minh hiệu điều trị thuốc generic công ty dược nước sản xuất, góp phần chăm sóc sức khỏe giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định số thông số dược động học thiết kế nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nén 16 mg công ty Cổ phần Dược Hậu Giang sản xuất với thuốc đối chiếu viên nén Atacand® 16 mg (AstraZeneca – Thụy Điển) chứa hoạt chất candesartan TỔNG QUAN 2.1 Hoạt chất Candesartan 2.1.1 Tính chất lý hóa - Dược chất Candesartan có công thức cấu tạo: Hình Công thức phân tử Candesartan Tên khoa học: 2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H1,3-benzodiazole-7-carboxylic acid Công thức phân tử: C24H20N6O3 Khối lượng phân tử: 440,45 - Candesartan tồn dạng muối Candesartan cilexetil có công thức cấu tạo: Hình Công thức phân tử Candesartan cilexetil Tên khoa học: (±)-1-Hydroxyethyl-2-ethoxy-1-[p-(o-1H- tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-7benzimidazol carboxylat Công thức phân tử: C33H34N6O6 Khối lượng phân tử: 610,67 Tính chất vật lý: Candesartan cilexetil có dạng bột màu trắng đến trắng ngà, thực tế không tan nước, tan methanol, dễ tan acetonitrile Nhiệt độ nóng chảy 165 o C Candesartan cilexetil hỗn hợp racemic chứa tâm bất đối vị trí nhóm cyclohexyloxycarbonyloxy ethyl ester Sau uống, candesartan cilexetil bị thủy phân nối ester tạo dẫn chất hoạt động, candesartan 2.1.2 Tính chất dược lý [5] Candesartan chất dùng để điều trị tăng huyết áp Candesartan chất ức chế chọn lọc thụ thể angiotensin II loại (AT1R), thuộc nhóm đối kháng thụ thể angiotensin II Angiotensin II hình thành từ angiotensin I phản ứng xúc tác men chuyển angiotensin (ACE, kinase II) Angiotensin tác nhân làm tăng huyết áp hệ thống renin –angiotensin, ảnh hưởng đến co mạch, thúc đẩy tổng hợp giải phóng aldosterone, kích thích tim tái hấp thu natri thận Candesartan cạnh tranh với angiotensin II gắn kết thụ thể AT1 Như angiotensin II chất co mạch kích thích tổng hợp phóng thích aldosterone, không tác động giảm kháng lực mạch máu hệ thống Candesartan làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương không gắn kết hay khóa thụ thể hormon hay kênh ion đóng vai trò quan trọng điều hòa tim mạch, không ức chế ACE (kininase II - enzym gây thoái giáng bradikinin) Do đó, candesartan làm hạ huyết áp không gây phản ứng phụ bradikinin gây dẫn đến hạ huyết áp Một số nghiên cứu lâm sàng gần cho thấy vai trò phòng ngừa bệnh thiếu máu tim cục candesartan 2.1.3 Dược động học [5] Candesartan ức chế tác động angiotensin II cách thức lệ thuộc vào liều sử dụng Sau tuần uống candesartan cilexetil liều mg/ngày, tác động bị ức chế khoảng 90% nồng độ đỉnh với khả ức chế khoảng 50% kéo dài 24 Hấp thu Candesartan cilexetil hoạt hóa sinh học nhanh hoàn toàn thủy phân ester thành Candesartan suốt trình hấp thu từ đường dày-ruột Sau dùng candesartan cilexetil, sinh khả dụng tuyệt đối candesartan ước tính 15% Sau uống thuốc, nồng độ đỉnh huyết (Cmax) đạt sau 3-4 Phân bố Thể tích phân bố candesartan người khỏe mạnh 0,13 L/kg Candesartan gắn kết chặt với protein huyết tương (>99%) không gắn kết hồng cầu Ở chuột, candesartan chứng minh qua hàng rào máu não kém; qua hàng rào thai phân bố đến thai nhi Chuyển hóa thải trừ Thanh thải huyết tương toàn phần candesartan 0,37 mL/phút/kg, với mức độ thải thận 0,19 mL/phút/kg Candesartan tiết dạng không đổi nước tiểu phân (qua mật) Ở người khỏe mạnh, 56% liều dùng đường uống candesartan tiết qua phân khoảng 26% liều tiết không đổi nước tiểu vòng 24 Thời gian bán hủy t1/2 candesartan khoảng Khi dùng đơn liều ngày, dược động học tuyến tính với liều dùng đến 32 mg candesartan cilexetil 2.1.4 Chỉ định [5] Candesartan chỉ định để điều trị tăng huyết áp người lớn trẻ em từ 1-17 tuổi Nó dùng đơn trị hay phối hợp với thuốc điều trị cao huyết áp khác Candesartan chỉ định để điều trị suy tim người lớn bị bất thường tâm thu thất trái để giảm nguy tử vong bệnh tim mạch hay suy tim nằm viện 2.1.5 Liều lượng cách dùng [5] Điều trị cao huyết áp người trưởng thành: Liều phụ thuộc vào cá nhân Liều khởi đầu khuyến cáo liều 16 mg, hai lần ngày với liều tổng cộng từ 8-32 mg Liều cao tác động mạnh Hầu hết tác dụng chống tăng huyết áp thuốc thể vòng tuần mức giảm huyết áp tối đa thường đạt vòng 4-6 tuần điều trị Ở người suy gan: Khởi đầu với liều mg ngày bệnh nhân suy gan vừa phải Không dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan nghiêm trọng Thuốc dùng với thức ăn Điều trị suy tim: Liều khởi đầu liều mg lần ngày đến liều đích 32 mg ngày lần 2.1.6 Chống định Người mẫn với candesartan 2.1.7 Thận trọng Người suy giảm chức gan, thận, tăng kali huyết Phụ nữ mang thai; cho bú Trẻ em tuổi 2.1.8 Tác dụng không mong muốn (ADR) Nhức đầu; chóng mặt 2.1.9 Tương tác thuốc Lithi: Khi dùng với candesartan, gây độc tính Kết hợp thuốc chẹn hệ thống Renin-Angiotensin thụ thể angiotensin, chất ức chế men chuyển ACE aliskiren làm tăng nguy hạ huyết áp, tăng kali huyết thay đổi chức thận (bao gồm suy thận cấp tính) so với đơn liệu pháp Cần theo dõi chặt chẽ huyết áp, chức thận chất điện giải bệnh nhân dùng thuốc tác nhân khác tác động lên hệ thống Renin-Angiotensin Không kết hợp aliskiren với candesartan bệnh nhân tiểu đường bệnh nhân suy giảm chức thận (GFR < 60 ml/phút) 2.1.10 Quá liều Không có độc tính gây chết chuột chó cho liều đến 2000 mg/kg candesartan cilexetil Ở chuột, liều gây chết tối thiểu chất chuyển hóa candesartan lớn 1000 mg/kg thấp 2000 mg/kg Biểu liều thường hạ huyết áp, chóng mặt, nhịp tim nhanh; nhịp tim chậm xảy kích thích thần kinh phó giao cảm 2.1.11 Độ ổn định bảo quản Bảo quản bao bì kín, nhiệt độ phòng 2.2 Tương đương dược học [] - Hai chế phẩm tương đương dược học có: o Cùng dạng thuốc (dạng bào chế) o Chứa loại lượng dược chất o Cùng đường sử dụng o Cùng đạt tiêu chuẩn chất lượng qui định o Có thể khác tá dược, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn Các chế phẩm tương đương dược học cho kết trị liệu giống không giống 2.3 Tương đương sinh học Để thay trị liệu, hai chế phẩm tương đương dược học chưa đủ mà phải tương đương sinh học Hai thuốc tương đương sinh học sinh khả dụng hai thuốc không khác mặt toán thống kê, nghĩa thông số dược động AUC, T max, Cmax không khác Cmax: nồng độ cao đạt sau dùng liều thuốc Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa AUC: số lượng toàn thể thuốc hấp thu vào tuần hoàn chung Mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, khác tốc độ hấp thu (T max) cố ý, ghi nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trường hợp điều trị mạn tính xem ý nghĩa lâm sàng Mức độ khác biệt chấp nhận không 20%, thay đổi tùy phương pháp xác định xử lí thống kê ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Đối tượng nghiên cứu – Hóa chất – Trang thiết bị 3.1.1 Đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Thông tin thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu Thông tin thuốc Biệt dược Nhà sản xuất Quốc gia Hoạt chất Hàm lượng Dạng bào chế Tiêu chuẩn Số đăng ký Lô sản xuất Hạn dùng Quy cách đóng gói Thuốc thử nghiệm Việt Nam Candesartan cilexetil 16 mg Viên nén Tiêu chuẩn sở Thuốc đối chiếu Atacand® 16 mg AstraZeneca Thụy Điển Candesartan cilexetil 16 mg Viên nén Tiêu chuẩn sở Z5429021 Z5425021 Hộp vỉ x 14 viên Hộp vỉ x 14 viên 4.1.2 Hóa chất – thuốc thử Chất chuẩn: candesartan Các hóa chất đạt chuẩn phân tích Huyết tương mua Trung tâm Truyền máu Huyết học TP.HCM 4.1.3 Trang thiết bị Thiết bị xử lý định lượng - Cân kỹ thuật - Cân phân tích - Máy ly tâm - Tủ đông - Máy lắc ống nghiệm - Micropipet - Hệ thống sắc ký lỏng siêu hiệu HPUC-MS Thiết bị lấy mẫu - Kim luồn, bơm tiêm, bông, băng, gạc, ống ly tâm ống bảo quản mẫu, giấy ghi tên mẫu Phòng lấy mẫu: Có đủ trang thiết bị nhân viên y tế theo dõi lâm sàng, xử trí trường hợp tai biến xảy ra; cung cấp điều kiện sinh hoạt, giải trí đảm bảo cho người tình nguyện cảm thấy thoải mái trình tham gia thử nghiệm CƠ SỞ, NGƯỜI THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 4.1 Cơ sở nghiên cứu Phải đạt tiêu chuẩn thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP): - Viện kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh - Bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh bệnh viện Nguyễn Trãi thành phố Hồ Chí Minh 4.2 Người thực nghiên cứu - Người chịu trách nhiệm chính: chủ nhiệm đề tài (dược sĩ đại học) - Những người tham gia: số bác sĩ, điều dưỡng bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh để kiểm tra sức khỏe, tuyển chọn người tình nguyện bệnh viện Nguyễn Trãi để lấy mẫu sinh học, chăm sóc sức khỏe người tình nguyện THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 5.1 Cỡ mẫu Số lượng người tình nguyện tham gia thử nghiệm 24 người (cỡ mẫu n = 24) 5.2 Mô hình thí nghiệm [9], [11], [15], [16], [19], [21] Mô hình nghiên cứu thiết kế nghiên cứu chéo chuẩn, ngẫu nhiên, mù đơn, trình tự, thời kỳ (2 x 2), đơn liều, điều kiện nhịn đói qua đêm, thuốc với thuốc thử viên nén PHENTINIL thuốc đối chứng viên nén Atacand 16 mg Thời gian nghỉ giai đoạn ngày - Bệnh nhân lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm Mỗi bệnh nhân nhận hai lần điều trị thuốc sau: Bảng 5.1 Thiết kế thử nghiệm tương đương sinh học theo mô hình chéo Trình tự Giai đoạn Giai đoạn - Mẫu đối chiếu: cân xác 0,05 g telmisartan chuẩn pha 100 ml môi trường Sau pha loãng 100 lần (Cc) đo UV bước sóng 234 nm (Ac) - Mẫu trắng: môi trường hòa tan mẫu - Tỉ lệ hoạt chất giải phóng tính theo công thức: % GPHC lũy tiến = %Xi + ΣXi-1/100 Lượng telmisartan phóng thích môi trường đệm phosphat pH 6.8 so với hàm lượng ghi nhãn phải nằm khoảng sau: Sau giờ: lượng hoạt chất phóng thích phải nằm khoảng 20-40% Sau giờ: lượng hoạt chất phóng thích phải nằm khoảng 45-65% Sau 10 giờ: lượng hoạt chất phóng thích phải không 85% So sánh độ giải phóng hoạt chất viên nén T 80mg nghiên cứu viên Micardis 80 mg đối chiếu Dựa vào hệ số tương đồng f2, f2 nằm khoảng 50-100 chế phẩm viên nén T 80mg viên nén Micardis 80 mg tương đương độ giải phóng hoạt chất, hay nói cách khác tương đương invitro −0 , n 2 f = 50 × log 1 × × ∑ ( R t − Tt ) × 100 n t =1 n: Số điểm lấy mẫu Rt: Trung bình phần trăm hoạt chất hoà tan từ thuốc đối chiếu thời điểm t Tt: Trung bình phần trăm hoạt chất hoà tan từ thuốc thử thời điểm t Bảng độ giải phóng hoạt chất thuốc nghiên cứu thời điểm Thời gian (h) 0.25 0.5 % hoạt chất phóng thích V V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 … 12 Bảng độ giải phóng hoạt chất thuốc đối chiếu Micardis thời điểm Thời gian (h) 0.25 0.5 … 12 % hoạt chất phóng thích V V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 ii Thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học Trình Hội đồng khoa học công nghệ Trình Hội đồng đạo đức Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học hội đồng thành lập cấp địa phương cấp quốc gia Thành phần hội đồng nhà khoa học, chuyên gia y tế thành viên khác Hội đồng có nhiệm vụ đánh giá, thẩm định khía cạnh khoa học chuyên ngành đề cương nghiên cứu thử thuốc lâm sàng, xem xét vấn đề liên quan đến tham gia tự nguyện đối tượng nghiên cứu nhằm đảm bảo an toàn, quyền lợi sức khỏe đối tượng tham gia thử thuốc lâm sàng, đưa ý kiến chấp thuận, hay không chấp thuận nghiên cứu thử thuốc lâm sàng Quy trình thử nghiệm Người tình nguyện chia ngẫu nhiên thành nhóm, uống thuốc liều 80 mg cho giai đoạn thử nghiệm Giai đoạn 1: nhóm thứ uống thuốc viên nén T 80mg, nhóm thứ uống thuốc Micardis 80 mg Giai đoạn 2: nhóm thứ uống thuốc Micardis 80 mg, nhóm thứ uống thuốc viên nén T 80 mg Người tình nguyện uống thuốc với 240 ml nước, chỉ ăn sau uống thuốc với suất ăn tiêu chuẩn Người tình nguyện không uống thức uống có cồn, cà phê, trà, nước tăng lực khoảng 48 trước uống thuốc thử nghiệm lấy xong mẫu máu cuối giai đoạn Người tình nguyện không uống thuốc kê toa vòng tuần trước uống thuốc nghiên cứu, không tham gia hoạt động thể chất 48 trước uống thuốc sau sau lấy xong mẫu máu cuối Nhóm Giai đoạn T 80 mg Micardis Thời gian nghỉ (7 ngày) Giai đoạn Micardis T 80 mg Theo dõi trình thử nghiệm Tiếp tục theo dõi chỉ số sức khỏe chỉ số xét nghiệm sau giai đoạn thử nghiệm B PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẪU i Khảo sát phương pháp xử lý mẫu Mẫu chuẩn: Telmisartan mg/ml pha Acetonitril, thêm vào dung dịch huyết tương trắng để dung dịch chuẩn làm việc nồng độ 1; 2; 5; 10; 20;50;100; 200 ng/ml Mẫu thử giả lập: huyết tương trắng thêm chuẩn telmisartan chiết theo qui trình Mẫu thử: mẫu huyết tương người tình nguyện mục 4.3.6 Khảo sát phương pháp xử lí mẫu Mẫu thử giả lập xử lí với tác nhân tạo tủa protein, hòa tan hoạt chất methanol, ethanol, acetonitril, tricloroacetic, acid percloric Hỗn hợp lắc vortex phút, sau khảo sát tốc độ ly tâm để thu phần dịch dùng cho phân tích Dựa kết phân tích lựa chọn qui trình chiết hiệu ổn định áp dụng để xây dựng qui trình định lượng C ĐÁNH GIÁ CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG VÀ XỬ LÝ THỐNG KÊ i Thiết lập bảng số liệu Các thông số dược động học C max, Tmax, AUC tính toán phương pháp dựa nồng độ telmisartan huyết tương Diện tích đường cong nồng độ theo thời gian tính theo phương pháp tổng diện tích hình thang thời điểm cuối Sinh khả dụng tương đối xác định cách so sánh diện tích đường cong hai thuốc Kết tổng hợp trình bày bảng Bảng kết nồng độ telmisartan NTN sau uống viên nén T80mg/Micardis Thời gian 0.25 0.5 … 72 AUC0-72 Ke AUC0-∞ Thời gian 0.25 0.5 … 72 AUC0-72 Ke AUC0-∞ Người tình nguyện 10 11 12 Người tình nguyện 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Bảng kết thông số dược động trung bình Thông số dược động Cmax (ng/ml) Tmax (h) T1/2 (h) Ke AUC 0-72 (h/ng/ml) AUC 0-∞ (h/ng/ml) T 80 mg Micardis 80 CI cậy 90%) Cmax : nồng độ tối đa thuốc huyết tương Tmax: thời điểm thuốc đạt nồng độ tối đa T1/2: thời gian bán thải Ke: số thải trừ (độ dốc đường thẳng biểu diễn logarit nồng độ telmisartan theo thời gian pha thải trừ AUC 0-72(h/ng/ml): diện tích đường cong biểu thị nồng độ tính từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc đến thời điểm 72h AUC 0-∞ (h/ng/ml): diện tích đường cong biểu thị nồng độ tính từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc đến thời điểm thuốc đào thải hoàn toàn Nếu tỉ số giá trị trung bình AUC 0-72 ; AUC 0-∞; Cmax thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu nằm khoảng 80-120%, ln 0.8-ln 1.25 (phân tích số liệu chuyển dạng ln) kết luận thuốc tương đương sinh học So sánh giá trị Tmax thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu phương pháp thống kê phi tham số Wilconxon signed rank test Đặt giả thuyết: H0: Tmax viên nén T 80mg viên nén Micardis 80 khác không ý nghĩa Ha: Tmax viên nén T 80mg viên nén Micardis 80 khác không ý nghĩa 11 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN ĐÊ TÀI TT Nội dung công việc Thu mua hóa chất, thuốc đối chứng, trình hội đồng khoa học hội đồng y đức Tuyển chọn người tình nguyện, ghi nhận thông số dân số nghiên cứu Thử tương đương dược học Thử tương đương sinh học Thời gian thực 07-08/2014 09-10/2014 11-12/2014 01-03/2015 Phân tích mẫu, xử lý thống kê, đánh giá thông số 04-05/2015 Hoàn thiện đề tài, viết báo cáo 06-07/2015 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc TP HCM, ngày tháng năm 2014 ĐƠN XIN ĐÁNH GIÁ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Kính gửi: Hội đồng Đạo đức nghiên cứu Y sinh học Đại học Y Dược TP HCM Họ tên chủ nhiệm đề tài: Tên đề tài xin đánh giá đạo đức nghiên cứu: Nghiên cứu tương đương sinh học viên nén T 16 mg Atacand 16 mg người tình nguyện khỏe mạnh Tên đơn vị chủ trì đề tài: Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM Địa điểm, thời gian triển khai nghiên cứu: - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM Trung tâm thử nghiệm tương đương sinh học Viện kiểm nghiệm thuốc Tp HCM - Thời gian: Hồ sơ gửi kèm theo đơn xin đánh giá bao gồm: - Đề cương nghiên cứu - Sơ yếu lý lích chủ nhiệm đề tài nghiên cứu viên - Mẫu phiếu chấp thuận tình nguyện đối tượng tham gia nghiên cứu - Bản mô tả quyền lợi nghĩa vụ đối tượng tham gia nghiên cứu - Bản cam kết chấp thuận thực theo nguyên tắc đạo đức nghiên cứu Thủ trưởng quan chủ trì Chủ nhiệm đề tài CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc Lập – Tự Do – Hạnh Phúc ……………, Ngày … tháng … năm 2014 ĐƠN TÌNH NGUYỆN ( Về tham gia nghiên cứu tương đương sinh học) Tôi tên là: Năm sinh: Nghề nghiệp: Sau đọc qua đề cương nghiên cứu tương đương sinh học hai chế phẩm viên nén T 16 mg Atacand 16 mg, Công ty AstraZeneca Pharmaceuticals sản xuất nghe giải thích rõ ý nghĩa khoa học việc nghiên cứu tình bất lợi xảy ra, tình nguyện tham gia thử nghiệm Vì mục đích đảm bảo tin cậy thử nghiệm, cam kết tuân thủ nghiêm ngặt quy định người tình nguyện đề cương nghiên cứu khiếu nại sau Chủ nhiệm đề tài ( Ký tên ) Người phụ trách nghiên cứu ( Ký tên ) Người tình nguyện ( Ký tên ) PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ tên đối tượng:……………………………………………………………… Tuổi: ……………………………………………………………………………… Địa chỉ: …………………………………………………………………………… Điện thoại (nếu có): ……………………………………………………………… Sau cán nghiên cứu thông báo mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, nguy tiềm tàng thông tin chi tiết nghiên cứu liên quan đến đối tượng tham gia vào nghiên cứu Tôi (hoặc người đại diện gia đình) đồng ý tình nguyện tham gia vào nghiên cứu (hoặc đồng ý lấy máu/nước tiểu……để xét nghiệm) Tôi xin tuân thủ qui định nghiên cứu ………., ngày …….tháng … năm…… Họ tên đối tượng (Ký ghi rõ họ tên) PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU (Áp dụng cho đối tượng tình nguyện tham gia nghiên cứu cần phải bí mật danh tính) Sau cán nghiên cứu thông báo mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, nguy tiềm tàng thông tin chi tiết nghiên cứu liên quan đến đối tượng tham gia vào nghiên cứu Tôi đồng ý tham gia nghiên cứu (đồng ý cho Điều tra viên vấn/xét nghiệm máu, nước tiểu….) Các bác sỹ cho mã số cá nhân ghi ô vuông đây, cần biết kết thăm khám xét nghiệm xin gọi điện thoại đến sở nghiên cứu để biết kết Tôi xin tuân thủ quy định nghiên cứu Nhà nghiên cứu người ký xác nhận mã số cá nhân để làm sở pháp lý ……… , Ngày…… Mã số cá nhân tháng….năm…… Nhà nghiên cứu Xác nhận mã số cá nhân đối (Họ tên chữ ký) PHIẾU PHÂN TÍCH NGƯỜI TÌNH NGUYỆN SỐ…… Họ tên :…………………………………… Ngày phân tích :……………………………… Chuẩn quốc gia :………………………………… Chuẩn làm việc :…………………………………… tượng Ngày Thời điểm Nồng độ Ngày Thời điểm Nồng độ ( Lần ) ( ) 10 11 12 13 14 15 24 48 96 144 ( Lần ) ( ) 10 11 12 13 14 15 24 48 96 144 ( µg / ml ) 0,00 ( µg / ml ) 0,00 Vẽ biểu đồ Đường cong nồng độ, thời gian Nồng độ ( µg / ml ) Thời gian ( Giờ ) Người phân tích Người giám sát (Ký ghi rõ họ tên ) (Ký ghi rõ họ tên ) BỘ Y TẾ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Độc lập – Tự – Hạnh phúc TPHCM ĐƠN XIN ĐÁNH GIÁ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Kính gửi: Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học Trường Đại học Y dược TP.Hồ Chí Minh Họ tên Chủ nhiệm đề tài (dự án): Đơn vị: Địa chỉ: Điện thoại: Fax: Email: Tên đề tài (dự án) xin đánh giá đạo đức nghiên cứu: Tên đơn vị chủ trì đề tài (dự án): Địa chỉ: Điện thoại: Fax: Địa điểm, thời gian triển khai nghiên cứu: Hồ sơ gửi kèm theo đơn xin đánh giá bao gồm: (đánh dấu “x” vào ô tương ứng) Bảng kiểm lựa chọn qui trình xem xét (phụ lục 10) Phiếu thông tin xem xét theo qui trình đầy đủ (phụ lục 11) Đề cương NCYSH Các bảng câu hỏi, biểu mẫu, phụ lục nghiên cứu Mẫu phiếu chấp thuận tình nguyện người tham gia nghiên cứu Trang thông tin giới thiệu nghiên cứu Sơ yếu lý lịch Chủ nhiệm đề tài nghiên cứu viên Các tài liệu, văn có giá trị mặt khoa học, pháp lý có liên quan đến NCYSH xin đánh giá (nếu có, ghi rõ tên tài liệu cụ thể) Thay mặt nhóm nghiên cứu, xin cam kết thực theo Quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học nhà trường …, ngày THỦ TRƯỞNG ĐƠN VỊ CHỦ TRÌ tháng năm 20… CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI (Ký tên, đóng dấu) (Ký ghi rõ họ tên) (CBVC, SV, HV Trường ĐHYTCC miễn xác nhận quan) TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Quan Nghiệm Sinh Dược Học Các Hệ Thống Trị Liệu Mới NXB Y Học (2007) Nguyễn thiện Tri, Lê Quang Nghiệm, “Đánh giá Tương Đương Sinh Học Viên nén phóng thích kéo dài chứa Metformin 500 mg, Luận văn thạc sĩ dược học, ĐH Y Dược TP.HCM 2009 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Micardis, Highlights Of Prescribing Information (2009) Shin-ichiro Miura, Sadashiva S Karnik, Keijiro Saku, Review: Angiotensin II type receptor blocker – class effects versus molecular effects, Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone system 2011 Guidance for Industry: Guidance on Telmisartan US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Centre for Drug Evaluation and Research (2008) (website: http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm) Committee for medical products for human use, “Guideline on the investigation of Bioequivalence”, European Medicines Agency 2010 Committee for medical products for human use, “Assessment report – Telmisartan Actavis”, European Medicines Agency 2010 Tsing Hua et al, Bioequivalence study of telmisartan tablets in healthy volunteers”, Chinese journal of Hospital Pharmacy 2005 He Zhang et al “Rapid determination of telmisartan in human plasma by HPLC using a monolithic column with fluorescence detection and its application to a bioequivalence study” J Chromatogr B 877 (2009) 3729–3733 10 Ana Cristina Franco Spinola et al, “Results of a single center, single dose, randomizated sequence, open label, two way crossover bioequivalence suty of two formulations of valsartan 160 mg tablets in healthy volunteers under fasting conditions” Clinical Therapeutics Volume 31, number 9, 2009 11 Yoshihabu Horie, Jitsuo Higaki, Masahiro Takeuchi, “Design, statistical analysis and sample size calculation of dose respone study of telmisartan and hydrochlorothiazide”, Contemporary Clinical Trials 28 (2007) 647-653 12 Kearney PM, Whelton M, Reynold K, He J (2005) “Global burden of hypertension analysis of worlwide data”, Lancet 365 (9455) 217-23 [...]... PHÁP NGHIÊN CỨU i Khảo sát tương đương dược học của viên nén bao phim T 80 mg và chế phẩm Micardis 80 mg - Tính chất: mô tả cảm quan viên nén bao phim T 80 mg chứa telmisartan 80 mg và viên đối chiếu Micardis 80 mg - Định tính: phương pháp UV, HPLC, IR, MS - Định lượng: thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu được định lượng bằng phương pháp đo quang UV theo tiêu chuẩn cơ sở Dung dịch thử: cân 20 viên, ... tháng … năm 2014 ĐƠN TÌNH NGUYỆN ( Về tham gia nghiên cứu tương đương sinh học) Tôi tên là: Năm sinh: Nghề nghiệp: Sau khi đọc qua đề cương nghiên cứu tương đương sinh học của hai chế phẩm viên nén T 16 mg và Atacand 16 mg, do Công ty AstraZeneca Pharmaceuticals sản xuất và nghe giải thích rõ ý nghĩa khoa học của việc nghiên cứu này cũng như những tình huống bất lợi có thể... Tmax của viên nén T 8 0mg và viên nén Micardis 80 khác nhau không ý nghĩa Ha: Tmax của viên nén T 8 0mg và viên nén Micardis 80 khác nhau không ý nghĩa 11 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN ĐÊ TÀI TT 1 2 Nội dung công việc Thu mua hóa chất, thuốc đối chứng, trình hội đồng khoa học và hội đồng y đức Tuyển chọn người tình nguyện, ghi nhận các thông 3 số dân số nghiên cứu Thử tương đương dược học 4 Thử tương đương sinh học. .. độ tính từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc đến thời điểm thuốc đào thải hoàn toàn Nếu tỉ số của các giá trị trung bình AUC 0-72 ; AUC 0-∞; Cmax giữa thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu nằm trong khoảng 80-120%, hoặc ln 0.8-ln 1.25 (phân tích số liệu đã chuyển dạng ln) thì kết luận 2 thuốc tương đương sinh học So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu bằng phương pháp thống kê phi... học của viên nén T 16 mg và Atacand 16 mg trên người tình nguyện khỏe mạnh 3 Tên đơn vị chủ trì đề tài: Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM 4 Địa điểm, thời gian triển khai nghiên cứu: - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Dược – ĐH Y Dược Tp.HCM Trung tâm thử nghiệm tương đương sinh học Viện kiểm nghiệm thuốc Tp HCM - Thời gian: 5 Hồ sơ gửi kèm theo đơn xin đánh giá bao gồm: - Đề cương nghiên cứu - Sơ yếu lý lích của. .. hoạt chất phóng thích phải không ít hơn 85% So sánh về độ giải phóng hoạt chất của viên nén T 8 0mg nghiên cứu và viên Micardis 80 mg đối chiếu Dựa vào hệ số tương đồng f2, nếu f2 nằm trong khoảng 50-100 thì chế phẩm viên nén T 8 0mg và viên nén Micardis 80 mg tương đương về độ giải phóng hoạt chất, hay nói cách khác là tương đương invitro −0 , 5 1 n 2 f 2 = 50 × log 1 × × ∑ ( R t − Tt ) ×... kê, đánh giá các thông số 04-05/2015 6 Hoàn thiện đề tài, viết báo cáo 06-07/2015 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc TP HCM, ngày tháng năm 2014 ĐƠN XIN ĐÁNH GIÁ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Kính gửi: Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại học Y Dược TP HCM 1 Họ và tên chủ nhiệm đề tài: 2 Tên đề tài xin đánh giá đạo đức trong nghiên cứu: Nghiên cứu tương đương sinh học. .. Thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học 1 Trình Hội đồng khoa học công nghệ 2 Trình Hội đồng đạo đức Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học là một hội đồng được thành lập ở cấp địa phương hoặc cấp quốc gia Thành phần hội đồng là các nhà khoa học, chuyên gia về y tế và các thành viên khác Hội đồng có nhiệm vụ đánh giá, thẩm định về khía cạnh khoa học chuyên ngành của đề cương nghiên cứu thử thuốc. .. nguyện của người tham gia nghiên cứu Trang thông tin giới thiệu nghiên cứu Sơ yếu lý lịch của Chủ nhiệm đề tài và những nghiên cứu viên chính Các tài liệu, văn bản có giá trị về mặt khoa học, pháp lý có liên quan đến NCYSH xin đánh giá (nếu có, ghi rõ tên từng tài liệu cụ thể) Thay mặt nhóm nghiên cứu, tôi xin cam kết thực hiện theo đúng các Quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của nhà... bình của các thông số dược động của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu bằng trắc nghiệm ‘two one sided t - test’, đó là so sánh khoảng tin cậy 90% của tỉ lệ hai giá trị trung bình của các thông số dược động học của thuốc thử và thuốc đối chiếu Công thức tính khoảng tin cậy 90%: Cl = ( µT − µ R ) ± t ( 0,1; n ) × 2MSE N Trong đó μT: trung bình từ mẫu dùng thuốc thử μR: trung bình từ mẫu dùng thuốc đối ... số thông số dược động học thiết kế nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nén 16 mg công ty Cổ phần Dược Hậu Giang sản xuất với thuốc đối chiếu viên nén Atacand 16 mg (AstraZeneca – Thụy... đương sinh học bắt buộc chế phẩm viên nén chứa hoạt chất candesartan Từ vấn đề trên, tiến hành thực đề tài: Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nén với thuốc đối chiếu viên nén Atacand. .. gia nghiên cứu tương đương sinh học) Tôi tên là: Năm sinh: Nghề nghiệp: Sau đọc qua đề cương nghiên cứu tương đương sinh học hai chế phẩm viên nén T 16 mg Atacand 16 mg,