ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- Phan Mạnh Tưởng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- Phan Mạnh Tưởng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – Năm 2011 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên trong cuốn luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Nguyễn Đình Thành - Người đã tận tình giao đề tài, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài luận văn tốt nghiệp của mình. Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới NCS. Hoàng Thanh Đức cùng các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp hữu cơ 1- Khoa Hoá - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Đại Học Quốc Gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài tốt nghiệp. Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới gia đình, những người thân đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần để tôi hoàn thiện được đề tài của mình. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 12 năm 2011 Tác giả Phan Mạnh Tưởng MỤC LỤC MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ...................................................................... 3 1.1.1 Cấu trúc sydnone ...................................................................................... 3 1.1.2. Tính chất của sydnone ............................................................................. 4 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT ............................... 11 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothiocyanat ...................................................... 11 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucozyl isothiocyanat .... 12 1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ...... 14 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID................................................ 16 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid.................................................................... 16 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................. 18 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON .............................................. 19 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRATEE ...... 20 Chương 2. THỰC NGHIỆM .............................................................................. 24 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 25 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ........................................................... 25 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ................................................... 37 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE ………………………………………………….…….40 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl ........................................ 40 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat .................. 41 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid............. 41 i 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 42 2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) .................................................................................... 42 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8b)……………………………..…………43 2.3.3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8c)………………………………… ……43 2.3.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8d)………………………………………..43 2.3.5. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8e)………………………………………..44 2.3.6. Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8f)………………………………………..44 2.3.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)……………………………………….44 2.3.8. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)…………………………………..44 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 45 3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ........................................... 45 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ... 45 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine................................................ 46 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone ................................................... 48 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng .......... 50 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL……….…51 ISOTHIOCYANAT 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT............................................................................................. 53 ii 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON VÀ DỮ KIỆN PHỔ CỦA CHÚNG..................................................................... 56 3.4.1. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế ....................................................................................... 56 3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon………………………………………………….57 3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ........................................................................................................ 73 3.5.1. Hoá chất và vi trùng .............................................................................. 73 3.5.2. Cách làm ............................................................................................... 74 3.5.3. Nhận xét….……………………………………………………………..75 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 78 iii CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimethyl fomamit DMSO: dimethyl sulfoxyt DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) : độ chuyển dịch hóa học iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h................ 45 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h................ 47 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h................ 49 Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h ............... 51 Bảng 3.5. Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 5a-h............................. 52 Bảng 3.6 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h ....................... 56 Bảng 3.7 Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................... 57 Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 63 Bảng 3.9 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 67 Bảng 3.10. Phổ MS của các hợp chất 8a-h ............................................................. 72 Bảng 3.11. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.................................................... 75 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2c. ................................................................... 46 Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3c. ................................................................... 48 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4c. ......................................................................... 50 Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 5c. ........................................................................ 52 Hình 3.5 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat.... 53 Hình 3.6. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .......... 54 Hình 3.7. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 55 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 60 Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .......................................................... 61 Hình 3.10. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 61 Hình 3.11. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62 Hình 3.12. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62 Hình 3.13. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 71 Hình 3.14: Sự phân cắt cơ bản của các 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon. ........................................................................ 72 vi MỞ ĐẦU Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dược học làm thuốc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con người, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30]. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng được trong y học và dược học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật 1 độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi Earl và Mackney được tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế”. 2 số peracetyl-β-D-glucopyranosyl Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: O - O N O N - R O N + O N N O6 R C5 R O1 C4 N2 N3 O R + O R O N + O N - O N + N N O R O N + N - R Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử . Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn 3 ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức cacbonyl. O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.64 +0.19 +0.03 1.41 N 1.64 N 1.64 N -0.34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O O +0.24 +0.11 O +0.03 -0.35 O +0.21 O +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 +0.35 N-0.14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng điện tử của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.2.1. Tính bền của sydnone Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy 4 sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: O - O + N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 1. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm 5 + Axyl hóa trực tiếp O - O + N N OH O CH3 H3C - O + N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar 1 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng FriedelCrafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbenium để tạo ra (2). Phản ứng axyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid perchloric và acetic anhydride với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với chlorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : - - O O + O + Ac2O, HClO4 O O N N N or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R N H3C R + Halogen hóa Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, NaCH3COO và nguồn halogen phù hợp: 6 - - O O O + O AcOH, NaOAc N N R XY XY= Cl2, Br2 or ICl N R O + O N X - O + + O AcOH, NaOAc N ICl N N I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. 2. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi. O - O O + - O n BuLi, -50 °C N Li N R + N N R 3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra 7 rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất ko được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone: - - O O Br O + N N O Zn power MeOH R + N N R Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể pứ cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc Bromoalkenes cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng alkyn coupling trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá. 4. Chuyển hóa C4 cacbonyl sydnone C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của NH4CH3COO và CH3COOH tạo ra imidazoles với hiệu suất cao: 8 - O - + O O + O N Ar1 N NH4OAc/AcOH N R1 N N Ar2 N H Ar Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm imidazoles.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành chloro oxime 16 và nghiên cứu hoạt tính trong phản ưng cộng đóng vòng nitrile oxile và phản ứng thế nucleophil. 5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyns.Quá trình này tạo ra pyrazoles qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyns cũng như là các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và esterr. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyns nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng. Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mựt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylenedicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã được tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N + O S CO2Me N CO2Me benzen, reflux, 6h - O N CO2Me S CO2Me 9 O - O N I MeO 2 C + CO 2Me N CO 2 Me CO 2 Me I benzen, reflux, 6h R N N R Alkynyl esterr không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản phẩm pyrazoles. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã được dùng để tổng hợp N-thế pyrazoles trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acids đã được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tương ứng. Phản ứng cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo ra pyrazoles mà sau đó được giải phóng khỏi nhựa bởi pư debenzyl hóa TFA. 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone được tổng hợp chỉ qua hai bước từ N-thế aminoacid: O O N H CO2H N R1 R2 NaNO2, H2O HCl CO 2H N R1 c2O, O R2 R2 + N N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được tách ra dưới dạng tinh thể có màu): 10 O N H CO2H N CO2H N IAN R1 O R1 DME + O TFAA R2 R2 R2 - N N R1 Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng , đó là một trong các phương pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH: NH O DBH, NaNO2 CO2H R1 - O + N Ac2O, DCM, 0-5 °C N R1 Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamine độc hại và tận dụng được hóa chất rẻ. 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử cacbon mang điện tích dương (Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58). R N + C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S + HX R NH C S 11 X 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride bằng cách xử lí tetra-O-acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận được hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat. Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng. Phản ứng giữa acetylglucosyl halide với thiocyanat vô cơ có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn, tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat được điều chế bằng cách cho tetraO-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được từ tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton: OAc H AcO AcO AgSCN OAc H AcO AcO H H O H N=C=S OAc H H  O H OAc H H OAc H Br AcO AcO KSCN H H H O S OAc C N H Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-3,4,6tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng này xảy ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl: OAc H AcO AcO H H H OAc H O H OAc NH 3 Br AgXCN AcO AcO H H H OAc H O N=C=X AgXCN AcO AcO H NHAc H H H O H OAc NH 3 Cl Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no: 12 N OMs C S OMs O H H  H H H H H OEt O NCS H H H OEt Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glucosyl thiocyanat. Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R = Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2. OPh3 H RO H RO H H OAc H O NH CH C(OEt)2 Br 2 (hoÆcCl 2) RO RO H CH 2Cl 2 OR H H H CXCl2/OH- O NH3Br OR H OAc H RO RO H H H O NCX OR H Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thông thường. OAc H AcO AcO H H H OAc H O KSCN H OAc xt Br AcO AcO H H H O N=C=S OAc H Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác chuyển pha thường dùng là dialkyl ether của polyetylen glycol, các ether vòng, các muối tetraalkyl halide bậc 4. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao, thường từ 70-80%. 13 1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử dụng xúc tác: OAc H AcO AcO O H H R-NH 2 N=C=S OAc H OAc H AcO AcO H H NH OAc H H O NHR H S 1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid D-Glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản ứng tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-alanin metyl ester hydrocloride: OAc H AcO AcO H H O NCX + H 3C CH COOMe C 6 H 6 khan + H NH3 OAc H OAc H AcO AcO H H O CH3 NH H OAc H X= S, O C NH X CH COOMe 1.2.3.3. Phản ứng với amit 1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-glucopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng được điều chế từ phenaxylamin hydrocloride trong môi trường khí trơ: OH H AcO AcO H H OH H H O PhCONH2. HCl NCX OAc H AcO AcO dung dÞch NaHCO3 H H X= S, O 14 H O NH C NH CO-Ph OAc H X 1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của glucopyranosyl isothiocyanat: OH H RO RO H H N=C=S OR H OH H O CH3COCH2NH2.HCl RO RO H H Me O H N OR H H NH S 1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-điethylethe, tuỳ theo tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm: OBz H OBz OBz H H O N=C=S OBz H + ClCH2CH2NH2.HCl H t0, 12h H2O-ete OBz H OBz OBz H H H O H S OBz OBz NH OBz OBz H N H S H H N H O N OBz N H BzO H S O H H HOH 2 C BzO BzO H 1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazometan Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với các isothiocyanat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá của các thioure này bằng cách dùng metyl iodua trong THF cho các glycosyl aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng: 15 S H2N C R N NH H2N N H NH2 R N C S NHR S C H2N H2N R NH N N N N NH2 N H NHR R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid Thiosemicarbazid [9, 30, 31].là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có Điểm nóng chảy khoảng 183C và độ tan trong nước khoảng 10% Thiosemicarbazid có thể điều chế được từ hydrazin và kali thiocyanat: HN=C=S + H2N-NH2 H2N-CS-NH-NH2 Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất cacbonyl, sản phẩm ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon. R1 + H2N-CS-NH-NH2 R1 O=C H2N-CS-NH-N=C R2 R2 Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp nên các hợp chất này như sau: 1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin R1 N C S + R3 R4 N R5 R5 N S R1 N R2 16 R4 N R3 N R2 Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản. 1.3.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 S R4 H NaBH 4 N N NH R3 R1 S R1 N N N R4 H R3 Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của thiosemicarbazid. 1.3.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ: S R3 R5 N + NH N X R4 R5 R1 S R1 N R4 R2 N N R2 R3 X= Cl; OAnk; SAnk; NH 2(C=S)S; (ROOC)S 1.3.1.4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosulfide R5 R3 N R4 N H2S R5 R4 CN S H N N R3 N H Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid. 1.3.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)metylthion trong dung môi dichloromethan ở nhiệt độ phòng. Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi diclorometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành. 17 S X X + R1 NH R2 + R5 N R5 R3 NH S R1 N R4 R4 N N R3 R2 N NH C NH2 X= Cl; OAnk; SAnk; NH 2 (C=S)S; (ROOC)S 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 1.3.2.1. Phản ứng với các andehyt CHO Cl H2N C NH NH2 + C2 H5OH CH CH 3COOH S + H2O S Cl 1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetrametylthiuram disulfide). Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50%. Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá thành dẫn xuất thiadiazole. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước. Phương trình phản ứng như sau: R NH C NH NH2 + CS 2 + N N NaOH + S R NH NaHS + H2O SNa S H+ N R NH N S SH Tetrametylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. TMTD được điều chế bằng cách 18 ôxi hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocacbamic với các chất oxi hoá như hydropeoxide, natri nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau: R NH C SNa oxi ho¸ R NH C S S S S C R S Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau: R NH C NH NH2 + N N + S + H 2S TMTD S R NH S SH Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton như DMF, dioxan v.v…. 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON Thiosemicarbazon [5, 8, 15, 27, 28] là hợp chất chứa hợp phần =N-NH-C(S)NH2. Thiosemicarbazonlà một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư, chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét..Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử,10 và ngành quang điện tử.Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v.....Ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất. Thiosemicarbazon được tổng hợp từ thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Đồng thời thiosemicarbazon cũng có thể bị khử hóa ngược trở lại để tạo thành thiosemicarbazid nhờ tác nhân NaBH4. Hiên nay thiosemicarbazon đã được tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng trong thời gian rất ngắn thay vì đun hồi lưu trong nhiều giờ. Các cấu hình có thể có của thiosemicarbazon thế: 19 N H N N N S NH N N S 000 H N N N N N S NH 0π0 N NH N 0ππ N S N N π0π ππ0 S NH HN S S π00 S HN 00π N N πππ 0 và π : góc nhị diện 0o và 180o tương ứng. 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRATEE Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển. Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn. Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hoá học cacbohydrate [18] thì chậm hơn. Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lò vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn. Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hydroxyl, các phản ứng alcohol phân triglixerit và thuỷ phân glycerol. Vì điều này có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá. Các lĩnh vực khác của hoá học cacbohydrate như tổng hợp monosaccaride có chứa nhân dị vòng không no hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến. Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phân và thuỷ phân các saccaride, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các acid amin cũng xảy ra. Trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lượng dung môi ít hơn. Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ. Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng axyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngưng, 20 đóng vòng, các phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, ester hoá và chuyển hoá ester, dị vòng, các phản ứng cơ kim; oxy hoá và khử hóa. Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300GHz. Những lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hoá học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24 cm-1) để tránh gây nhiễu tín hiệu với các tần số viễn thông và mạng lưới điện thoại. Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này (0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown. Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn không thể gây ra các phản ứng hoá học được. Phản ứng hoá học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu nhờ hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng. Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ năng lượng vi sóng và chuyển hoá nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân). Thành phần điện của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: sự làm phân cực và sự truyền ion. Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân cực và sự sắp xếp các ion. Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt từ quá trình ma sát phân tử và mất điện môi. [11] Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dưới điều kiện bức xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng. Khả năng một chất chuyển hoá năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ. Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau: tan δ = ε’/ε trong đó: ε’ là đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện. Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp, lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ. Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn. Ví dụ, một dung môi hấp thụ bước sóng cao như methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suấtkhí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín. Việc tăng nhanh 21 nhiệt độ có thể xảy ra với các yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất. Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt này rất phức tạp. Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lưu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã được nghiên cứu. Baghurst và Mingos đã dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-Ea/RT). Ta thấy rằng cần 68 ngày để đạt 90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoá tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C. Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng. Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng còn do cấu trúc nhiệt điện môi. Những tác động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và được coi là tác nhân thúc đẩy phản ứng. Ví dụ: - Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển. - Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong môi trường phản ứng kém phân cực. - Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể. - Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt. Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngoài nhiệt độ. Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân tử đặc biệt trong môi trường phản ứng. Người ta chứng minh được rằng sự có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và do đó thay đổi năng lượng hoạt hoá (đại lượng entropy) trong phương trình Arrenius. Một tác động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp. Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hoá. Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm: kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển 22 hoá nhiều hay ít (silica, nhôm hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử. Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do có độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình mở. Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng. Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lò vi sóng. 23 Chương 2. THỰC NGHIỆM Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại của các chất ghi ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact 410-Nicolet và trên máy GX-Perkin Elmer-USA tại Viện Hoá học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13 C NMR, COSY, HSQC. HMBC) được đo trên máy Bruker Avance AC-500 (500 MHz), tại phòng thí nghiệm phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên (ĐẠI HỌC QUỐC GIA Tp HCM). Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy LC-MS (OBBITRAPXL-USA), theo phương pháp ion hoá ESI, tại Khoa Hoá học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội. Trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon với một số công việc sau: 1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone. 2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazide. 3. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4formylsydnone thế. Để thực hiện nội dung công việc trên, các phản ứng được tiến hành theo sơ đồ chung như sau: 24 NO 1) ClCH2COOC2H5 NH2 NHCH2COOH CH3COONa , EtOH khan R 2) NaOH N NaNO2 R HCl, -5 - 5oC 3) HCl 1a-h CH2COOH R 3a-h 2a-h DMF, POCl3 Ac2O 0 - 200C, sau ®ã 40 - 60o C R R CHO N N N O N O 4a-h O OAc OAc O AcO AcO O 5a-h N C S CH2Cl2, < 20oC OAc O AcO AcO NH2NH2. H2O NH C NH NH2 OAc 6 S 7 OAc O AcO AcO NH C NH NH2 OAc S 7 AcO AcO + N CHO N R O O 5a-h OAc O C2H5OH AcOH NH C NH N CH OAc S O O N N R 8a-h 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone 2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) Tổng hợp 3-phenylsydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan NHCH2COOH NH2 2) NaOH 1a 3) HCl NaNO2 , HCl 2a NCH2COOH 0 (CH3CO)2O NO -5 - 5 C N N O 4a 3a 25 O a. Tổng hợp N-phenylglycine Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm anilin (1a, 0.2 mol, 18.6g, 17.88ml), ethyl chloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat (0.2 mol, 16.4 gam) khan và ethanol tuyệt đối (40 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu được kết tủa dạng chất rắn màu xám trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khô ngoài không khí, thu được 30.8g N-phenylglycine ethyl ester hiệu suất 86%. Cho ethyl ester của N-phenylglycine (0,172 mol, 30.8g) thu được vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0.18 mol, 7.2 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 - 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 15.6g sản phẩm N-phenylglycine (2a) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 83oC, hiệu suất 60%. b. Tổng hợp N-phenylnitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-phenylglycine (2a, 0.1 mol, 15.1g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol 7.59 g) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-phenylglycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) tới pH = 5 thì lọc lấy dung dịch trong suốt, acid hoá tiếp tới pH =2 thì thu được kết tủa , chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 12.96g sản phẩm (3a) màu vàng nhạt, Đnc= 73oC, hiệu suất 72%. 26 c. Tổng hợp 3-phenylsydnone Cho N-phenylnitrosoglycine (3a, 0.05 mol, 9g) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4a) 4.86g màu vàng có Đnc=136-137oC, hiệu suất 60%. 2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) Tổng hợp 3-(4-fluorophenylsydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan F NH2 F 2) NaOH 3) HCl 1b NaNO2 , HCl F 2b (CH3CO)2O NCH2COOH 0 NHCH2COOH F NO -5 - 5 C N N O 4b 3b O a. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)glycine Hỗn hợp gồm 4-fluoroanilin (1b, 0.2 mol, 22.2g, 19,14ml), ethyl cloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml) tuyệt đối. Quy trình như trên, đun sôi 9 giờ. thu được chất rắn màu trắng 27.4g N-(4-fluorophenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 81%. Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-fluorophenyl)glycine (0,162 mol, 27.4g, NaOH (0.17 mol, 6.8 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 18,2g sản phẩm N-(4-fluorophenyl)glycine (2b) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc=147 – 148oC, hiệu suất 60% b. Tổng hợp N-(4-fluorophenyl)nitrosoglicine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-fluorophenyl)glycin (2b, 0.1 mol, 16.9g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh 27 cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá sao cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-fluorophenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì nhỏ vài giọt dung dịch HCl (1:1) sau đó khuấy tiếp 3 giờ, tiếp tục acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đã được làm lạnh tới pH = 2. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 10.1g sản phẩm (3b) màu trắng hồng, Đnc= 108 – 110oC, hiệu suất 51%. c. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone Cho N-(4-fluorophenyl)nitrosoglycine (3b, 0.05 mol, 9.9g) vào cốc dung tích 100 ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0,2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ 40oC thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 18 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4b) 6.48g màu tím trắng có Đnc=161-162oC, hiệu suất 72%. 2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan H3C NH2 H3C 2) NaOH 3) HCl 1c NaNO2 , HCl H3C 2c NCH2COOH 0 (CH3CO)2O NO -5 - 5 C NHCH2COOH H3C N N O 4c 3c O a. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)glycine Hỗn hợp gồm p-toluidin (1c, 0.2 mol, 21.4g), ethyl chloacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml). 28 Quy trình như trên, đun sôi 8 giờ. thu được 34.7g N-(4-methylphenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 90%. Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-methylphenyl)glycine (34.7g, 0,18 mol, NaOH (0.19 mol, 7.6 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ Sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 23.8g sản phẩm N-(4metylphenyl)glycine (2c) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 115 – 116oC, hiệu suất 80%. b. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-methylphenyl)glycine (2c, 0.1 mol, 16.5g ) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thì lọc bỏ phần không tan và tiếp tục đã được làm lạnh và acid hoá tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 13g sản phẩm 3c màu trắng, Đnc= 103 – 104oC, hiệu suất 67%. c. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone Cho N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine (3c, 0.05 mol, 9.7g) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4c) 7.04g màu vàng nhạt có Đnc=143-144oC, hiệu suất 80%. 2.1.1.4 Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)sydnone (4d) Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)sydnone theo phản ứng: 29 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan H3CO NH2 H3CO 2) NaOH 3) HCl 1d NaNO2 , HCl H3CO 2d NCH2COOH 0 (CH3CO)2O NO -5 - 5 C NHCH2COOH H3CO N N O 4d 3d O a. Tổng hợp N-(4-methoxyphenyl)glycine Hỗn hợp gồm p-anisidin (1d, 0.2 mol 24.6g ), ethyl chloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml). Quy trình như trên, đun sôi 8 giờ. Thu được 34.3g N-(4-methoxyphenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 82%. Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-methoxyphenyl)glycine (0.164 mol, 34.3g, NaOH (0.17 mol, 6.8 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 21.4g sản phẩm N-(4methoxyphenyl)glycine (2d) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 163 – 164oC, hiệu suất 72%. b. Tổng hợp N-(4-methoxyphenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-methoxyphenyl)glycine (2d, 0.1 mol, 18.1g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-methoxyphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thì lọc bỏ phần không tan, thu lấy dịch trong suốt và tiếp tục đã được làm lạnh và acid hoá tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng 30 nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 11.55g sản phẩm 3d màu xám trắng, Đnc= 122oC, hiệu suất 55%. c. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)sydnone Cho N-(4-methoxyphenyl)nitrosoglycine (3d, 0.05 mol, 10.5g) vào cốc dung tích 100 ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic(0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 18 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được chất rắn (4d) 6.24g màu vàng nhạt có Đnc=130-131oC, hiệu suất 65%. 2.1.1.5 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e) Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan C2H5O NH2 C2H5O 2) NaOH 3) HCl 1e NaNO2 , HCl C2H5O 2e NCH2COOH 0 (CH3CO)2O NO -5 - 5 C NHCH2COOH C2H5O N N O 4e 3e O a. Tổng hợp N-(4-ethoxyphenyl)glycine Hỗn hợp gồm p-phenetidin (1e, 0.2 mol, 27.4 g, 26,1 ml), ethyl chloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 g) và ethanol tuyệt đối (40 ml). Quy trình như trên, đun sôi 16 giờ. Thu được 39.2 g N-(4ethoxyphenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 88%. Hỗn hợp phản ứng gồm ethyl ester của N-(4-methoxyphenyl)glycine \(0.176 mol, 39.2g), NaOH (0.19 mol, 7.6 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ, sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa . Thu được 28.8g sản phẩm N-(4ethoxyphenyl)glycine (2e) là chất rắn 2e có màu nâu xám có Đnc= 162 – 163oC, hiệu suất 84%. 31 b. Tổng hợp N-(4-ethoxyphenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-ethoxyphenyl)glycine (2e, 0.1 mol, 19.5g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-ethoxyphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 3 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thì lọc bỏ phần không tan do hợp chất glycine còn dư, thu lấy dịch trong suốt và tiếp tục được làm lạnh và acid hoá tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC và khi lọc bỏ phần không tan phải thật nhanh để tránh hợp chất nitroso bị phân huỷ . Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 13.44g sản phẩm 3e màu vàng nhạt, Đnc= 118oC, hiệu suất 60%. c. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone Cho N-(4-ethoxyphenyl)nitrosoglycine (3e, 0.05 mol, 11.2g) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 20 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4e) 8.76g màu cam có Đnc=129-130oC, hiệu suất 85%. 32 2.1.1.6 Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)sydnone (4f) Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)sydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan NH2 NHCH2COOH 2) NaOH H3C CH3 3) HCl H3C 1f NaNO2 , HCl NCH2COOH 0 CH3 2f (CH3CO)2O N NO -5 - 5 C N H3C CH3 H3C 3f O CH3 O 4f a. Tổng hợp N-(2,3-dimethylphenyl)glycine Hỗn hợp phản ứng gồm 2,3-dimethylanilin (1f, 0.2 mol, 24,2 g, 24,4 ml), (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml) ethyl chloroacetat, natri acetat khan (0.2 mol, 16.4 g) và ethanol tuyệt đối (40 ml). Quy trình như trên , đun sôi 6 giờ. Thu được chất rắn màu nâu 30.6g N-(2,3-dimethylphenyl)glycine ethyl ester hiệu suất 74%. Hỗn hợp phản ứng gồm N-(2,3-dimethylphenyl)glycine ethyl ester (0,148 mol, 30.6g) thu được , NaOH (0.18 mol, 7.2 g )và 180 ml nước. . Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ, sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Thu được 22g sản phẩm N(2,3-dimethylphenyl)glycine (2f) là chất rắn có màu nâu đỏ có Đnc= 174 – 175 C, hiệu suất 83%. b. Tổng hợp N-(2,3-dimethylphenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(2,3-dimethylphenyl)glycine (2f, 0.1 mol, 17.9g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol,7.59 g) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(2,3-dimethylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của 33 phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH = 5 thì lọc bỏ phần không tan và dịch lọc thu được làm lạnh tiềp tục acid hoá tới pH = 2 thì thu được kết tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu được 10.82g sản phẩm (3f) màu xám, Đnc= 125-127oC, hiệu suất 52%. c. Tổng hợp 3-(2,3-dimetylphenyl)sydnone Cho N-(2,3-dimethylphenyl)nitrosoglycine (3f, 0.05 mol, 10.4g) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol,19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4f) 4.1g màu xám trắng có Đnc=139-140oC, hiệu suất 43%. 2.1.1.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone (4g) Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan H3C NH2 NHCH2COOH H3 C 2) NaOH CH3 CH3 3) HCl 2g 1g NaNO2 , HCl NCH2COOH H3C 0 (CH3CO)2O H 3C N NO -5 - 5 C 3g N CH3 CH3 O O 4g a. Tổng hợp N-(2,4-dimethylphenyl)glycine Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, các chất 2,4-dimethylanilin (1g, 0.2 mol, 22.4 g, 24.7 ml), ethyl chloroacetat (0.2 mol 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16.4 g) và ethanol tuyệt đối (40 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 8 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu được dạng dầu màu nâu, sau đó chiết dạng dầu bằng CH2Cl2, dùng phễu chiết tách lấy dạng dầu sau đó cho vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch 34 của 0.18 mol (7.2 gam) NaOH và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 26.5g sản phẩm N-(2,4dimethylphenyl)glycine (2g) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 146oC, hiệu suất 74%. b. Tổng hợp N-(2,4-dimethylphenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(2,4-dimethylphenyl)glycine (2g, 0.1 mol, 17.9g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(2,4-dimethylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH = 5 thì lọc bỏ phần không tan và dịch lọc thu được làm lạnh tiềp tục acid hoá tới pH = 2 thì thu dạng dầu màu vàng, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Chiết lấy dạng dầu bằng CH2Cl2, sau đó rửa sạch bằng NaHCO3 5% rồi cho CaCl2 khan vào để làm khô dung dịch chiết, sau đó dùng máy hút chân không để loại bỏ CH2Cl2 thì thu được sản phẩm 3g dạng nhão 11g, hiệu suất 53%. c. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone (4g) Cho N-(2,4-dimethylphenyl)nitrosoglycine (0.05 mol, 10.4g) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 16 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4g) 5.7g màu trắng có Đnc=91–92oC, hiệu suất 60%. 35 2.1.1.8 Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)sydnone (4h) Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)sydnone theo phản ứng: 1) ClCH2COOC2H5 Cl Cl CH3COONa , EtOH khan NHCH2COOH NH2 2) NaOH CH3 CH3 3) HCl 1h 2h Cl Cl NaNO2 , HCl NCH2COOH 0 -5 - 5 C 3h (CH3CO)2O NO CH3 N N CH3 O O 4h a. Tổng hợp N-(2-methyl-5-chlorophenyl)glycine Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, các chất 2-methyl-5-chloroanilin (1h, 0.2 mol), ethyl chloroacetat (0.2 mol, 24.5g, 21.3 ml), natri acetat khan (0.2 mol, 16,4 gam) và ethanol tuyệt đối (40 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 9 giờ. Sau khi đun xong để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu được dạng bột nhão paste, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, thu được sản phẩm là N-(2-metyl-5-chlorophenyl)glycine etylester. Cho sản phẩm N-(2-metyl-5-chlorophenyl)glycine etylester thu được vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch của 0.19 mol (7.6 gam) NaOH và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ thì thu được hỗn hợp phản ứng trong suốt, có một ít dầu và ít cặn không tan. Sau đó để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần dầu và cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh dung dịch và acid hoá bằng HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được sản phẩm (2h) là chất rắn có màu trắng 28.73g, Đnc=160 – 161oC, hiệu suất 72% b. Tổng hợp N-(2-metyl-5-chlorophenyl)nitrosoglycine Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml gồm N-(2-methyl-5- chlorophenyl)glycine (2h, 0.1 mol, 19.95g) và 200ml nước, hỗn hợp có dạng huyền phù và được đặt trên máy khuấy không nhiệt, sau đó được làm lạnh bằng muối đá 36 tới 0oc. Tiếp tục hoà tan NaNO2 (0.11 mol, 7.59 gam) trong 20 ml nước ngâm trong nước đá. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào huyền phù và đảm bảo nhiệt độ từ -5 – 5oc, sau khi nhỏ được 30 phút thì thu được huyền phù màu vàng, khuấy tiếp 2.5 giờ sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) thì xuất hiện huyền phù màu trắng sau đó tan luôn, tiếp tục khuấy kết hợp với acid hoá tới pH = 2 thì thu được huyền phù màu vàng. Lọc và rửa kết tủa hoặc dạng dầu bằng nước lạnh, làm khô ngoài không khí ta thu được chất rắn 3h màu vàng 14.85g , Đnc = 137-138oC, hiệu suất 65%. c. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)sydnone Cho N-(2-methyl-5-chlorophenyl)nitrosoglycine (3h, 0.05mol, 11,43g ) vào cốc dung tích 100ml được làm khô, sau đó cho anhydrit acetic (0.2 mol, 19 ml) vào và khuấy đều ở nhiệt độ phòng, sau đó nâng nhiệt phản ứng lên 50oC thì thu được dung dịch trong suốt. Đậy kín cốc từ 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc lấy kết tủa, sau đó kết tinh bằng ethanol 96 thu được tinh thể vàng nhạt (4h) 6.95g, Đnc = 155 – 156oC, hiệu suất 66%. 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone 2.1.2.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (5a) Phương trình phản ứng: POCl3 , DMF N N N O 4a CHO N O O 5a O Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 100 ml khô hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol, 7.2 g, 7.8 ml) và 3-phenylsydnone (4a, 0.025 mol, 4.05g) và được làm lạnh sâu trên máy khuấy từ không nhiệt. Tiếp tục lấy POCl3 (0.075 mol, 11.5 gam, 7 ml) cho vào phễu nhỏ giọt, sau đó nhỏ từ từ bằng phễu nhỏ giọt kín vào bình cầu đựng hỗn hợp phản ứng sao cho nhiệt độ hỗn hợp không vượt 20oc. Sau khi nhỏ hết POCl3 thì khuấy tiếp 1 giờ ở nhiệt độ phòng và tiếp 8 giờ ở nhiệt độ 50 – 60 C thu được hỗn hợp phản ứng có màu nâu tím, tiếp tục đổ hỗn hợp phản ứng vào 60 gam nước đá và cho từ từ CH3COONa.3H2O đến pH=6 thì thu kết tủa, lọc và rửa bằng nước lạnh thì 37 thu được chất rắn. Kết tinh lại bằng cồn 96 thu được 3-phenyl-4-formylsydnone(5a) màu nâu 1.9 g, Đnc = 145 – 146oC, hiệu suất 40%. 2.1.2.2. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone (5b) Phương trình phản ứng: F POCl3 , DMF N N F N O 4b CHO N O O O 5b Hỗn hợp gồm (4b, 0.1 mol 7.2 g, 7.8 ml) DMF, 0.025 mol (4.5g) 3-(4fluorophenyl)sydnone, 0.075 mol (11.5 gam, 7 ml) POCl3 và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu vàng nhạt (5b) 1.35g, hiêu suất 26%, Đnc = 158 – 159oC. 2.1.2.3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (5c) Phương trình phản ứng: CH3 POCl3 , DMF N CH3 N O N CHO N O O O 4c 5c Hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol, 7.2 g, 7.8 ml), 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c, 0.025 mol, 4.4g), POCl3 (0.075 mol,11.5 gam, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu xám trắng (5c) 2.3g, hiệu suất 45%, Đnc=118 – 119oC. 2.1.2.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone Phương trình phản ứng: CH3O POCl3 , DMF N N O 4d CH3O N CHO N O O 5d 38 O Hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol, 7.2 g, 7.8 ml), 3-(4-methoxyphenyl)sydnone (4d, 0.025 mol, 4.8g), POCl3 (0.075 mol, 11.5 g, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu nâu xám (5d) 2.75g, hiệu suất 50%, Đnc =128oC. 2.1.2.5. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone Phương trình phản ứng: POCl3 , DMF N CH3CH2O N O 4e N CH3CH2O CHO N O O O 5e Hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol 7.2 g, 7.8 ml), 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e, 0.025 mol, 5.15g), POCl3 (0.075 mol, 11.5 g, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu vàng (5e) 3.28g, hiệu suất 56%, Đnc =98oC. 2.1.2.6. Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (5f) Phương trình phản ứng: POCl3 , DME N N N H3C CH3 O O CHO N H3C 4f CH3 O O 5f Quy trình phản ứng: Hỗn hợp gồm DMF (70.1 mol. 2 g, 7.8 ml), 3-(2,3-dimethylphenyl)sydnone (4f, 0.025 mol, 4.75g), POCl3 (0.075 mol, 11.5 g, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu xám trắng (5f) 1.36g, hiệu suất 25%, Đnc =98oC 2.1.2.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (5g) Phương trình phản ứng: 39 POCl3 , DME N H3C N H3C N N O O CH3 CHO O CH3 4g O 5g Hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol, 7.2 g, 7.8 ml), 3-(2,3-dimethylphenyl)sydnone (4g, 0.025 mol, 4.75g), POCl3 (0.075 mol, 11.5 g, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu vàng nhạt (5g) 1.91g, hiệu suất 35%, Đnc =72 – 73oC. 2.1.2.8. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone Phương trình phản ứng: Cl Cl POCl3 , DME N N N CH3 O CHO N O CH3 4h O O 5h Hỗn hợp gồm DMF (0.1 mol, 7.2 g, 7.8 ml), 3-(2-methyl-5chlorophenyl)sydnone (4h, 0.025 mol, 5.26g), POCl3 (0.075 mol, 11.5 g, 7 ml) và CH3COONa.3H2O. Quy trình phản ứng giống như quy trình điều chế (5a). Thu được chất rắn màu vàng nhạt (5h) 1.01g, hiệu suất 17%, nhiệt độ nóng chảy 107108oC. 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl OAc OH 1) Ac2O / HClO4 O HO 2) Br2 / P ®á/ H2O HO OH AcO O AcO OAc Br OH Cho anhydrid acetic (160ml) vào bình cầu ba cổ được đặt lên mày khuấy , có lắp nhiệt kế và được làm lạnh, sau đó nhỏ gọt từ từ 0.96ml acid percloric 57% vào 40 bình cầu. Khuấy tiếp dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 5 phút rồi nâng nhiệt độ lên ở nhiệt độ phòng và thêm từ từ α-D-glucose monohydrat (40g) với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng ở khoảng 30-40oC. Sau khi cho hết α-D-glucose monohydrat thì làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống dưới 20oc, thêm vào hỗn hợp phản ứng phosphor đỏ (12g). Tiến hành nhỏ giọt brom (23.2ml) sao cho nhiệt độ của phản ứng không vượt quá 20oc. Sau khi hết brom, nhỏ tiếp 14.4ml nước vào bình phản ứng, khuấy mạnh và giữ nhiệt độ không vượt quá 20oc. Tiếp tục khuấy 30 phút ở dưới 20oc và 2 gi ờ nữa ở nhiệt độ phòng. Thêm 150ml cloroform vào phản ứng, lắc mạnh, lọc. Chiết lấy lớp cloroform ở dưới, trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 bão hoà. Làm khô bằng CaCl2, sau đó hút chân không thu được chất dạng siro có khối lượng 72.8g. Sản phẩm đủ tinh khiết cho chuyển hoá tiếp theo. 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat OAc OAc O AcO Toluen khan AcO N C S AcO Pb(SCN)2 OAc O AcO OAc Br Cho muối chì thiocyanat ( 0.24 mol, 64 g) và tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl bromo (0.175 mo, l72.8g) trong 400ml toluen khan. Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ. Dung dịch thu được có màu vàng đậm. Cất loại dung môi bằng máy hút chân không. Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchner. Sản phẩm được kết tinh lại bằng ethanol. Thu được kết tủa là 64g, điểm nóng chảy 110 – 112oC 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid AcO AcO OAc O N2H4 . H2O N C S AcO AcO OAc O HN C NH NH2 OAc OAc S Cho vào bình cầu 500 ml gồm CH2Cl2 (140 ml) và (0.082 mol, 32 g) tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat, hỗn hợp được làm lạnh sâu và được khuấy 41 trên máy khuấy từ. Tiếp tục nhỏ từ từ hỗn hợp gồm 4.5 ml hydrazin hydrat và 140 ml CH2Cl2 vào hỗn hợp được làm lạnh.Sau khi nhỏ hết thì hỗn hợp phảnứng được khuấy thêm 1 giờ ở nhiệt độ 0-5oc và 2 giờ ở 20oc. Sau đó cất loại dung môi thu được dạng siro màu vàng đậm, đổ dạng siro vào cốc chứa 150 ml ethanol 96, đánh bông dạng siro ta thu được dạng bột màu trắng. Lọc và rửa trên phễu Buchner thì thu được tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid có tonc=156-157oc, hiệu suất 81% 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON Sơ đồ phản ứng chung: OAc O AcO AcO NH C NH NH2 S OAc N CHO N O O 5a-h + R 7 C2H5OH AcOH OAc O AcO AcO NH C NH N CH S OAc O O N N R 8a-h Quy trình chung: Cho vào bình cầu khô dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 3-aryl-4formylsydnone (1mmol), tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid (1mmol, 0.421 gam), ethanol khan (10 ml) và 3-4 giọt acid acetic băng. Hỗn hợp phản ứng được chạy trong MW chiếu xạ sóng 600W, sau 9-13 phút thì phản ứng kết thúc, thu được dung dịch màu vàng, để nguội thu được kết tủa. Kết tinh sản phẩm thu được bằng ethanol 96% thì thu được chất rắn. Sau đây là các trường hợp cụ thể được tổng hợp: 2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) Từ 3-phenyl-4-formylsydnone 5a (1 mmol, 0.19 g) và tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 12 phút. Chuyển sản phẩm 42 ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất của 8a: 65%. Đnc 137 – 138oC. 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon (8b) Từ 3-(4-fluorophenyl-4-formylsydnone 5b (1 mmol, 0.208 g) và tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 13 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng, hiệu suất của 8b: 80%. Đnc 204 – 206oC. 2.3.3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) Từ 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone 5c (1 mmol, 0.204 g) và tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 12 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng, hiệu suất của 8c: 67%. Đnc 185 – 186oC. 2.3.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) Từ 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone 5d (1 mmol, 0.220 g) và tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 13 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng, hiệu suất của 8b: 74%. Đnc 193 – 194oC. 2.3.5. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 43 Từ 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone 5e (1 mmol, 0.234 g) và tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid (1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 11 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất của 8e: 80%. Đnc 163 – 164oC. 2.3.6. Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) Từ 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone 5f (1 mmol, 0.218 g) và tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 12 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất của 8f: 75%. Đnc 139 – 140oC. 2.3.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) Từ 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone 5g (1 mmol, 0.218 g) và tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 12 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất của 8g: 47%. Đnc 123 – 124oC 2.3.8. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) Từ 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone 5h (1 mmol, 0.238 g) và tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ( 1 mmol, 0.421 g) trong 10 ml ethanol khan, thêm 3-4 giọt acid acetic băng. Tiến hành chiếu xạ sóng trong 13 phút. Chuyển sản phẩm ra cốc để bay bớt dung môi. Thu được kết tủa, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% , thu được chất rắn màu vàng, hiệu suất của 8h: 40%. Đnc 121 – 122oC 44 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng Các hợp chất N-glycine được tổng hợp bằng phản ứng ester hóa giữa các anilin thế và ethyl chloacetat khan với sự có mặt của xúc tác natri acetat khan, dung môi ethanol khan. Sau đó các hợp chất ester được thủy phân bằng NaOH và acid hóa bằng acid HCl (1:1). Ở phản ứng tạo ester thì cần lưu ý là phản ứng thực hiện trong điều kiện là các chất tham gia phản ứng phải khan. Tỷ lệ mol các hợp chất anilin thế, etyl chloacetat và natri acetat được sử dụng là 1:1:1. Thời gian phản ứng thùy thuộc vào cấu tạo của anilin thế, thường từ 6-20 giờ. Với các anilin thế có nhóm hút điện tử thì chúng tôi phải đun với thời gian dài hơn so với các hợp chất đẩy điện tử Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đnc (C) 2a H Trắng xanh 60 115 – 117 2b 4-F Xám 60 147 – 148 2c 4-Me Xám trắng 80 115 – 116 2d 4-OMe Xám trắng 72 163 – 164 2e 4-OEt Nâu xám 84 162 – 163 2f 2,3-diMe Nâu đỏ 67 174 – 175 2g 2,4-diMe Xám trắng 74 146 2h 2-Me-5-Cl Trắng 72 162 45 Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2c. Sau khi thủy phân chúng tôi acid hóa bằng HCl thì thu được các hợp chất Nglycine(2a-h). Lưu ý là khi acid hóa thì chúng tôi chỉ acid hóa tới môi trường pH=5. Các hợp chất N-glycine chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng rắn tinh thể, có màu và thường được kết tinh lại bằng ethanol 96%. Nhiệt độ nóng chảy cao hơn các anilin thế. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các N-glycine thế đượcgiới thiệu ở Bảng 3.1. Do các hợp chất glicine đều đã được biết, nên chúng tôi chỉ ghi phổ IR để xác nhận rằng phản ứng chuyển hoá từ anilin tương ứng với acid chloroacetic hoặc ethyl chloroacetat đã xảy ra. Chẳng hạn, trong phổ IR của hợp chất 2c (R=4-Me), xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng của nhóm amoni (của amino acid) ở 3019 cm–1, nhóm carbonyl ở 1678 cm–1 (ion carboxylat). 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine Ở phản ứng này các hợp chất nitroso được tạo thành từ phản ứng nitroso hoá từ các hợp chất N-glycine thế, natri nitrit, và nước trong môi trường acid có pH =6, phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ 0-5oC. Sau khi nhỏ hết natri nitrit và được khuấy tiếp 2-3 giờ ở nhiệt độ 0-5oC thì nhỏ acid HCl đã được làm lạnh đến pH = 4 thu được dung dịch trong và phần bị cháy đen, loại bỏ phần cháy đen và acid hoá tiếp thu được hợp chất nitroso. Sản phẩm nitroso rất kém bền bởi nhiệt và rễ bị phân huỷ trong môi trường acid, cho nên sau khi lọc lấy phần kết tủa thì phải rửa sạch 46 bằng nước lạnh để loại hết acid và sản phẩm thu được không được sấy, riêng với N(2,4-dimethylphenyl)glicine thì sản phẩm thu được ở dạng dầu, do đó dùng CH2Cl2 chiết lấy dạng dầu thì phải rửa sạch môi trường acid bằng nước lạnh,và khi loại bỏ CH2Cl2 thì không được cất chân không có nhiệt mà chỉ hút chân không. Với các hợp chất nitroso dạng dầu thì chúng ta phải xử lý nhanh ở giai đoạn rửa để loại bỏ acid, nếu vẫn còn acid trong hợp chất nitroso thì hợp chất này sẽ bị phân huỷ và có sự biến đổi màu. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các N-nitrosoglycine thế đượcgiới thiệu ở Bảng 3.2. Phổ của một đại diện, hợp chất 3c được dẫn ra trong Hình 3.2. Trong phổ IR của hợp chất này ta thấy rõ ràng các hấp thụ đặc trưng cho acid carboxylic, như OH ở vùng rộng từ 3300–2500 cm–1 (dimer), C=O acid ở 1728 cm–1. Nhóm nitroso được đặc trưng bởi hấp thụ ở 1445 cm–1. Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đnc (C) 3a H Trắng 45 102 – 103 3b 4-F Trắng hồng 51 108 – 110 3c 4-Me Trắng 67 103 – 104 3d 4-OMe Xám trắng 55 122 3e 4-OEt Vàng trắng 40 118 3f 2,3-diMe Xám 42 125 – 127 3g 2,4-diMe Dầu vàng 37 3h 2-Me-5-Cl Vàng 65 47 137 – 138 Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3c. 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone Ở phản ứng này thì các sydnone thế được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng loại nước từ các hợp chất nitroso và (CH3CO)2O. Muốn thực hiện đóng vòng có hiệu quả tốt thì hợp chất nitroso và các dụng cụ thực hiện phản ứng phải khô để tránh anhydrite acetic bị phân huỷ thành acid acetic. Khi hòa hợp chất nitroso vào anhydrite acetic thì phản ứng có sự toả nhiệt và tạo dung dịch trong suốt. Lưu ý khi hoà tan thì các hợp chất nitroso phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng, trừ một số hợp chất nitroso có nhóm thế hút điện tử thì phải tăng nhiệt phản ứng từ từ thì thu được dung dịch trong suốt và nhiệt độ ở đây là khoảng 50oc, nếu mà chúng ta đun hỗn hợp sôi thì sản phẩm sẽ bị phân huỷ và chuyển thành dạng dầu đen. Sau khi hỗn hợp phản ứng trong suốt thì chúng tôi đậy kín lại trong thời gian từ 18 – 24 giờ Tỷ lệ mol các hợp chất nitroso và anhydrite acetic được sử dụng là 1: 4.5. Nếu chúng ta cho quá dư anhydrite acetic thì khi đổ sản phẩm vào cốc nước đá, lúc đó không thu được dạng kết tủa như tài liệu mà là dạng nhão, lúc này phải cho thêm nước lạnh nhiều lần và đánh mạnh dạng nhão đó để loại hết môi trường acid thì sẽ thu được kết tủa. 48 Các sydnone thế mà chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu trắng, vàng và cam và thường được kết tinh lại bắng ethanol 96. Nhiệt độ nóng chảy của các sydnone thế đều cao hơn các hợp chất nitroso thế. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của 3-arylsydnone thế đượcgiới thiệu ở Bảng 3.3 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đnc(C) 4a H Vàng 60 136 – 137 4b 4-F Trắng 72 161 – 162 4c 4-Me Vàng nhạt 80 143 – 144 4d 4-OMe Vàng nhạt 65 130 – 131 4e 4-OEt Cam 85 129 – 130 4f 2,3-diMe Xám trắng 43 139 – 140 4g 2,4-diMe Trắng 60 91 – 92 4h 2-Me-5-Cl Vàng nhạt 66 155 – 156 49 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4c. 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng 3.1.4.1 Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone Các dẫn xuất 3-aryl-4-formylsydnone được tổng hợp bằng phản ứng formyl hoá của hợp chất sydnone thế với POCl3, DMF và CH3COONa nghĩa là thực hiện phản ứng Vilsmeier-Haack. Phản ứng được thực hiện qua các giai đoạn, giai đoạn 1 là có sự phản ứng giữa DMF và POCl3 tạo ra dạng phức sánh nàu tím, tiếp ở giai đoạn 2 là có sự phản ứng giữa dạng phức với sydnone và sản phẩm trung gian thu đượcđem đổ vào 60 gam nước đá rồi cho từ từ CH3COONa đến pH=6 vào, sau 15 phút có sự phân huỷ thì thu được chất rắn Tỷ lệ mol các hợp chất sydnone, POCl3 và DMF theo thứ tự được sử dụng là 1:3:4. Thời gian phản ứng tuỳ thuộc vào cấu tạo của các sydnone thế, có thể từ 2 – 8 giờ và nhiệt độ phản ứng từ 40-60oc, riêng với các sydnone có nhóm thế hút điện tử thì tham gia phản ứng kém, do đó muốn thu được sản phẩm formyl thì phải tăng thời gian khuấy và đồng nghĩa với việc tăng nhiệt độ của phản ứng, trong quá trình thực nghiệm chúng tôi đã tăng nhiệt của phản ứng lên 60C. Hợp chất 3-aryl-4-formylsyldnone thế mà chúng tôi thu được đều là chất rắn có màu và được kết tinh trong ethanol 96%. Nhiệt độ nóng chảy của các 3-aryl-450 formylsydnone thế đều thấp hơn so với các sydnone thế khởi đầu. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào nhóm thế hút hay đẩy electron, với nhóm hút electron thì cho hiệu suất thấp hơn. Độ tinh khiết của các sản phẩm này đều được xác nhận bằng sắc ký bản mỏng. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các dẫn xuất 3-aryl-4formylsydnone thế được dẫn ra trong Bảng 3.4. Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h Kí hiệu R Đnc (C) Hiệu suất (%) Màu sắc 5a H 145 – 146 40 Vàng nâu 5b 4-F 158 – 159 26 Vàng nhạt 5c 4-Me 119 45 Xám trắng 5d 4-OMe 128 50 Nâu xám 5e 4-OEt 98 56 Vàng 5f 2,3-diMe 98 25 Xám trắng 5g 2,4-diMe 72 – 73 35 Vàng nhạt 5h 2-Me-5-Cl 107 – 108 17 Vàng nhạt 3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone Trong phổ IR của 3-aryl-4-formylsydnone, xuất hiện các băng sóng hấp thụ mạnh đặc trưng cho nhân sydnone, tương tự như ở các hợp chất 3-arylsydnone nằm trong vùng 1792 – 1781 cm-1, thuộc về dao động hóa trị của nhóm carbonyl – lacton, đồng thời trong phổ của chúng không thấy băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C – H (sydnone) ở vùng 3159 – 3111 cm-1 như đã thấy trong phổ IR của 3-arylsydnone. Các dữ kiện này chứng tỏ rằng phản ứng formyl hóa theo Vils meier-Haack ở các hợp chất 3-arylsydnone đã xảy ra. Điều này được xác nhận bởi băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1679-1645 cm-1, đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm formyl, sự chuyển dịch về số sóng thấp hơn so với vị trí hấp 51 thụ của nhóm formyl thông thường (1720 cm-1) là do sự liên hợp của nhóm formyl với hệ liên hợp của vùng sydnone. Bảng 3.5. Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 5a-h Kí R νC=Osyd ν C=Ofor νC=Cthơm νkhác 5a H 1788 1647 1600, 1472, 1445 3059 5b 4–F 1784 1645 1599, 1505, 1457 3062 5c 4 – Me 1783 1651 1600, 1500, 1455 3070 5d 4 – OMe 1789 1645 1594, 1504, 1480 3080 5e 4 – OEt 1792 1678 1598, 1508, 1450 3079 5f 2,3 – diMe 1803 1653 1600, 1500, 1451 3079 5g 2,4 – diMe 1789 1679 1600, 1444, 1500 5h 2 –Me – 5 – Cl 1783 1672 1590, 1450 hiệu 3078 Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 5c. Ngoài ra, trong phổ IR còn có mặt của các hấp thụ đặc trưng khác cho các nhóm chức có mặt trong phổ, như liên kết C-C thơm (xem Bảng 3.5, Hình 3.4). 52 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT Các alkyl hoặc acyl isothiocyanat được tổng hợp bằng bằng phản ứng của alkyl halide hoặc axyl cloride tương ứng với KSCN hoặc muối thiocyanat của kim loại nặng. Phản ứng xảy ra trong điều kiện phản ứng êm dịu và đạt hiệu suất cao. Dựa trên cơ sở đó, trong luận văn này, để tổng hợp tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl isothiocyanat chúng tôi đã tiến hành phản ứng chuyển hoá dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide với muối chì thiocyanat trong dung môi toluen khan. Phản ứng chạy theo cơ chế phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử (SN2). Phản ứng tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat tiến hành tương đối dễ dàng, hiệu suất phản ứng từ khoảng 80%. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng điểm chảy và ghi phổ hồng ngoại. Hình 3.5 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat Trong phổ hồng ngoại của hợp chất này xuất hiện băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O (ester) ở 1747 cm-1, đồng thời băng sóng hấp thụ ở vùng 1240 cm-1 và 1038 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng và bất đối xứng của liên kết C–O–C (ester). Băng sóng hấp thụ mạnh và rộng xuất hiện ở 2079 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng của nhóm liên kết N=C=S. Băng sóng hấp thụ của dao động hoá trị bất đối xứng của nhóm N=C=S ở 987 cm-1 có cường độ trung bình. Băng sóng hấp thụ ở 1381 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=S (xem Hình 3.5). Các số liệu phổ IR chứng minh hợp chất tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat đã tạo thành. 53 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID Hợp chất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp từ tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat và hydrazin hiđrat trong dung môi dioxan khan. Phản ứng được tiến hành trong sự khuấy trộn đều ở nhiệt độ từ 510ºC. Nếu nhiệt độ phản ứng thấp hơn 10ºC sẽ làm đioxan đông đặc, làm cho phản ứng trở thành dị thể, phản ứng khó xảy ra. Còn khi nhiệt độ cao hơn 15ºC thì xảy ra sự deacetyl hóa. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi được loại dưới áp suất giảm ở nhiệt độ 50ºC, vì cao hơn nhiệt độ này sẽ làm nhóm acetyl bị thủy phân một phần khi có mặt hydrazin. Sản phẩm thu được ở dạng siro, khi hòa tan trong ethanol 95% sẽ thu được sản phẩm màu trắng, lọc trên phễu Buchner. Hiệu suất phản ứng là 61% (sản phẩm thô). Sản phẩm được kết tinh lại trong ethanol, điểm nóng chảy: 155– 157ºC. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng phổ hồng ngoại và phổ 1H NMR (xem Hình 3.6). Hình 3.6. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 54 Hình 3.7. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. Trong phổ hồng ngoại của hợp chất này xuất hiện băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O (ester) ở 1752 cm-1, đồng thời băng sóng hấp thụ mạnh ở 1242 cm-1 và ở 1043 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị và biến dạng của nhóm liên kết C–O–C (ester). Băng sóng hấp thụ mạnh và rộng xuất hiện ở 2026 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng của liên kết N=C=S đã không còn và thay vào đó là băng sóng ở vùng 3322 cm-1 và 3129 cm-1 xuất hiện đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm NH2 và NH. Băng sóng hấp thụ ở 1090 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=S (Hình 3.6). Trong phổ 1H NMR của hợp chất này xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng của các proton của phần gốc đường. Chẳng hạn, proton H1 ở =5,815 ppm, proton H2 ở =5,084 ppm, proton H3 ở =5,356 ppm, proton H4 ở =4,921 ppm, proton H5 ở =3,972 ppm, và các proton H-6a và H-6b ở =4,157 và 3,969 ppm. Các proton ở nhóm thiosemicarbazid NHCSNHNH2 có các tín hiệu proton của các nhóm NH và NH2 ở =9,245; 8,180 và 4,589 ppm tương ứng (Hình 3.7). 55 Các số liệu phổ IR và 1H NMR của sản phẩm chứng tỏ hợp chất tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicacbazi được chuyển hóa thành công từ tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl isothiocyanat. 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON VÀ DỮ KIỆN PHỔ CỦA CHÚNG 3.4.1. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế Khác với phương pháp trước đây, trong quá trình tổng hợp các hợp chất này, chúng tôi thực hiện phản ứng bằng phương pháp lò vi sóng. Bằng phương pháp này, chúng tôi chỉ cần một lượng nhỏ dung môi (bằng 1/3 lượng dung môi cần trong phương pháp đun hồi lưu) và rút ngắn được thời gian phản ứng. Dung môi được sử dụng trong phản ứng này là methanol khan với acid acetic băng làm xúc tác. Ở đây ta dùng acid acetic băng làm xúc tác để tạo môi trường acid nhằm hoạt hoá nhóm cacbonyl. Phản ứng này xảy ra theo cơ chế phản ứng cộng-tách ở hợp chất cacbonyl. Bảng 3.6 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h Kí hiệu R Đonc (C) Hiệu suất (%) Màu sắc 8a H 137 – 138 65 Vàng nhạt 8b 4-F 204 – 206 80 Vàng 8c 4-Me 185 – 186 67 Vàng 8d 4-OMe 193 – 194 74 Vàng 8e 4-OEt 163 – 164 80 Vàng 8f 2,3-diMe 139 – 140 75 Vàng 8g 2,4-diMe 123 – 124 47 Vàng 8h 2-Me-5-Cl 121 – 122 40 Vàng 56 Bằng phương pháp này, chúng tôi đã tổng hợp được 8 hợp chất 3-aryl-4formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon từ tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon được daacn ra trong Bảng 3.6. 3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon Bảng 3.7 Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon Băng sóng hấp thụ (cm–1) Kí hiệu R νC=O Syd và ester 8a 8b H 4-F 1750 νC=N 4-Me 1600 1744 1747 1600 8d 4-OMe 1748 1599 8e 4-OEt 2,3-diMe 3343, 1450, 3122 1541 3329, 1550, 3186 1518 3329, 1510, 3215 1537 3335, 1547, 3263 1510 3324, 1737 1601 8f νC=Cthơm νC=S νC-O-C ester 1597 8c νNH 1750 1610 57 3202 1037, 1080 1056, 1090 1083 1490, 3124 1450 1226 1039, 1093 1223 1042, 1510, 3338, 1229 1043, 1548, 1490 1235 1085 1234 1039, 1085 1229 2.4-diMe 8g 1753 1600 2-Me-5-Cl 8h 1754 1600 3334, 1530, 3256 1450 3341, 1526, 3249 1450 1039, 1224 1080 1040, 1227 1080 Trong phổ IR của các hợp chất 8a-h xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho hai hợp phần của phân tử: hợp phần sydnone và hợp phần monosaccaride là dao động hóa trị của nhóm acetat, đồng thời có thể coi là dấu hiệu nhận biết của các hợp chất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon ngoài các dao động hóa trị của vòng thơm. Các hấp thụ đặc trưng của nhóm acetat nằm trong vùng 1754 – 1737 cm-1 thuộc về dao động hóa trị của nhóm C=O (ester), 1043 – 1037 cm-1 và 1235 – 1224 cm-1 thuộc về dao động của nhóm C – O – C (ester). Băng sóng hấp thụ của nhóm C=O (lacton) của vùng sydnone thì bị chồng chập bởi hấp thụ của các nhóm C=O ( ester), và dao động C=C của vùng cũng bị chồng chập bởi các dao động C=C thơm nằm trong vùng 1550 – 1450 cm-1. Sự có mặt của các vùng phổ đặc trưng cho hai hợp phần 3-arylsydnone và monosaccaride trong phổ IR xác nhận rằng phản ứng giữa 3-aryl-4-formylsydnone và tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazide đã xảy ra. Liên kết azomethin tạo ra được xác nhận bằng phổ IR qua băng sóng hấp thụ đặc trưng trong vùng 1597 – 1610 cm-1. Do sự có mặt của liên kết đôi C=N ở nhóm liên kết thiosemicarbazon, nên trong một số trường hợp, các thiosemicarbazon xuất hiện các isomer hình học do sự quay xung quanh liên kết đơn N–N và do ảnh hưởng về mặt không gian của các nhóm thế xung quanh nhóm liên kết này. Người ta nhận thấy rằng các thiosemicarbazon thế có thể có các cấu hình sau: N H N N S 000 N NH N N S N S HN 00π 0π0 58 N N S NH 0ππ H N N N N N NH N N π00 N N S NH HN S S S π0π ππ0 πππ ở đây, 0 và π : góc nhị diện 0o và 180o tương ứng. Trong trường hợp các 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon, các cấu hình xuất hiện khi ghi phổ 1H và NMR như sau: S yd H C N N C H N S H H C N S yd C N N N C N HS H N S g lc H C H C N g lc S2 S yd S yd H H N S1 H N C SH g lc g lc S4 S3 Công thức chung: 4 6 OAc 5 AcO AcO 3 O 2'' NH C NH N CH 2 b a 1 S OAc 5' O 59 4' 3'' 3' 1'' N O 1' N 2' 6'' 4'' R 5'' 13 C Điều này xảy ra trong dung môi ghi phổ NMR, như CDCl3, DMSO-d6,… kết quả ghi phổ 1H và 13 C NMR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon đã xác nhận hiện tượng isomer hình học này. Trong các phổ NMR đều xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng cho các proton và carbon cho các dạng phân tử S1, S2, S3, và S4 (xem các Bảng 3.8, 3.9, các Hình 3.8 và 3.9). Các phổ đồ 2D NMR cũng được ghi cho một đại diện hợp chất 8c và được dẫn ra trong các Hình 3.10, 3.11 và 3.12. Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 60 Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). Hình 3.10. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 61 Hình 3.11. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). Hình 3.12. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 62 Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4-Me (M2) Proton 2,3-diMe (M1) S1 S2 S1 S2 H-1 5,82(t,1H, J 9,25) 5,75(t,1H, J 9,5) 5,79(t,1H, J 9,25 5,73(t,1H, J 11,15) H-2 5,07(dd,1H, J 9,5;2,0 4,76(t,1H, J 9,5) 5,06(t,1H, 9,75) 4,80(m, 1H) H-3 5,12(t,1H, J 9,25) 5,36(t,1H, J 9,5) 5,28(m,1H) 5,36(t,1H, J 9,5) H-4 5,09(t,1H, J 9,5) 5,12(m,1H) 5,02(t,1H, J 9,5) H-5 4,31(ddd,2H, J 12,38; 4,63; 2,13) H-6a 3,82(ddd,1H, J 10,25; 4,5; 2,25) 5,06(dd,1H, J 9,5;2,0) 4,31(ddd,2H, J 12,38; 4,63; 2,13) 4,39-4,29(m, 1H) H-6a,H-6a’ :3 3,87(ddd,1H, J 10,13; 4,63; 2,13 H-6a’ H-6b .89-3,80(m,1H) H-6b’ 4,08(ddd,1H, J 12,25 ; 7,25; 2,0) H-2’’ 7,45(d,1H, J 9,0) 7,45(d,1H, J 9,0) H-3’’ 7,51(d,1H, J 9,0) 7,51(d,1H, J 9,0) 4,10-4,06(m, 1H) H-4’’ 7,57-7,21 H-5’’ 7,51(d,1H, J 9,0 7,51(d,1H, J 9,0) H-6’’ 7,45(d,1H, J 9,0) 7,45(d,1H, J 9,0) NHa 12,24(s,1H,) 12,27(s, 1H) NHb 8,03(d,1H, J 9,0) 8,01(m, 1H) NHb’ 7,16(d,1H, J 10,0) (H-4’’; H-5’’; H6’’) 6,63(m, 1H) CH=Nthion 7,52(s,1H) 7,44(s, 1H) CH=Nthiol 7,26(s, 1H) 7,26(s, 1H) SH 6,58(s, 1H) 6,27(s, 1H) NHa’ 9,53(s, 1H) CH3CO 2,1 – 1,9 Proton khác 2,54(4’’-CH3) 9,43(s, 1H) 2,10 – 1,95 2,61(4’’-CH3) 63 2,44(3”-CH3), 2,13(2”-CH3) 2,51(3”-CH3), 2,16(2”-CH3) Proton 4-OEt (M4) H (M5) S1 S2 S1 S2 H-1 5,82(t, 1H, J 9,25) 5,76(t, 1H, J 9,5) 5,15(t, 1H, J 9,25) 5,73(t, 1H, J 9,5) H-2 5,07(dd,1H, J 9,75; 1,0) 4,68(t,1H, J 9,5) 5,08(t, 1H, J 9,5) 4,79(t, 1H, J 9,5) H-3 5,32(t, 1H, J 9,5) 5,36(t, 1H, J 9,5) 5,28(t, 1H, J 9,5) 5,36(t, 1H, J 9,5) H-4 5,18(t, 1H, J 9,75) 5,18(t, 1H, J 9,75) 5,07(t, 1H, J 9,5) 5,07(t, 1H, J 9,5) H-5 4,35-4,29(m, 1H) 4,37(dd, 1H, J 4,31(dd, 2H, J 12,75; 4,20) 5,25; 4,67) H-6a 3,84-3,83(m, 1H) H-6a’ 3,89-3,86(m, 1H) H-6b 4,24-4,19(m, 1H) 4,11-4,08(m, 1H) H-2’’ 7,51(dd, 2H, J 7,0 ; 2,0) 7,47(dd, 2H, J 6,75; 2,35) H-3’’ 7,21(dd, 2H, J 7,0 ; 2,0) 7,14(dd, 1H, J 7,0 ; 2,0) 3,89-3,79(m, 2H) 4,10-4,06(m,2H) H-6b’ H-4’’ H-5’’ 7,83-7,72(m, 3H) H-2’’, H-4’’, H-6’’ 7,21(dd, 2H, J 7,0 ; 2,0) 7,14(dd, 1H, J 7,0 ; 2,0) H-6’’ 7,51(dd, 2H, J 7,0 ; 2,0) 7,47(dd, 2H, J 6,75; 2,35) NHa 12,23 (s, 1H) 12,23(s, 1H) NHb 8,03(d, 1H, J 9,0) 8,04(d, 1H, J 9,0) NHb’ 6,93(d, 1H, J 10,0) 7,09(d, 1H, J 10,0) CH=Nthion 7,63(s, 1H) 7,79(s, 1H) CH=Nthiol 7,49(s, 1H) 7,29(s, 1H) NHa’ 9,88(s, 1H) 9,72(s, 1H) SH 6,60(s, 1H) 6,58(s, 1H) CH3CO 213-192 2,12-1,96 Proton 1,57(t, 3H, J 7,0) 1,49(t, 3H, J 9,25) 64 7,63-7,58(m, 2H) H-3’’, H-4’’ Proton khác 4-OEt (M4) H (M5) S1 S2 S1 CH3CH2O-4’’ CH3CH2O-4’’ S2 4,16(q, 2H J 7,0) CH3CH2O-4’’ 4-OMe (M3) Proton H-1 H-2 H-3 H-4 2,4-diMe (M6) S1 S2 5,82(t,1H, J 9,25) 5,73(t,1H, J 9,75) 3,38-5,23(m,4H, H-3, H-4, H-2, S1 5,36(t,1H, J 9,5) H-4’) S2 5,82-5,76(m,2H) (S1, S2) 5,06(t,1H, 9,75) 4,75(t, 1H,J 9,5 ) 5,31(t,1H,J 9,5) 5,36(t,1H, J 9,5) 5,12(t,1H,J 9,75) 5,03(t,1H, J 9,5) H-5 4,58(t,2H, J 9,25 4,38-4,30(m, 2H) H-6a 4,31(dd,1H, J 12,5 ; 4,5) 3,89-3,80(m, 2H) H-6a’ 4,46(dd, 1H, J 12,5 ; 4,5) H-6b 4,10-4,07(m, 2H) H-6b’ H-2’’ H-3’’ 7,24(dd, 2H, J 6,75 ; 2,25) 7,16(dd, 2H J 7,0 ; 2,0) H-2’’và H-6’’ H-2’’và H-6’’ 7,54(dd, 2H, J 6,75 ; 2,25) 7,50(dd, 2H, J 7,0 ; 2,0) H-3’’và H-5’’ H-3’’và H-5’’ 7,36-7,27(m, 3H) (H-3’’, H-5’’, H-6’’) H-4’’ H-5’’ H-6’’ NHa 12,23(s,1H) 12,28(s, 1H) NHb 8,03(m,1H) 8,04(d, 1H, J 9,0) NHb’ 7,10(m, 1H) CH=Nthion 7,63(s,1H) 6,73(d, 1H,J 10,0) 7,39(s, 1H) 65 6,63(m, 1H) 4-OMe (M3) Proton 2,4-diMe (M6) S1 S2 S1 S2 CH=Nthiol 7,26(s, 1H) 7,27(s, 1H) SH 6,59(s, 1H) 6,29(s, 1H) NHa’ 9,81(s, 1H) CH3CO 2,13 – 1,92 Proton khác 4,06 (s, 3H, Proton 8,98(s, 1H) 2,13 – 1,98 2,60(s,3H,4”CH3) 4’’-OCH3) 2,18(s,3H,2”CH3) 2-Me-5-Cl (M7) S1 4-F (M8) S2 S1 S2 H-1 5,97-5,90(m, 1H) 5,80-5,72(m, 1H) 5,80(t,1H, J 9,25 5,73(t,1H, J 9,5) H-2 5,08-5,02(m, 1H) 4,82(t, 1H, J 9,5) 5,10(t,1H, 8,75) 4,72(t, 1H,J 9,5) H-3 5,29(t,1H, J 9,75) 5,36(t,1H, J 9,5) 5,33(t,1H, J 9,5) 5,36(t,1H, J 9,75) H-4 5,12(t,1H, J 9,75) 5,13(t,1H,J 9,75) 5,09(t,1H, J 8,75) H-5 4,30(dd,1H, J 12,5; 4,5) 4,39(dd, 1H,J 12,5; 4,5) 4.32(dd, 1H,J 12,5 ; 4,5) H-6a H-6a’ H-6b H-6b’ 5,08-5,02 (m, 1H) 4,38(dd,1H, J 7,25 ; 4,25) 3,84-3,80(m,2H) 3,90-3,81(m, 2H) 4,10-4,07(m,2H) 4,11-4,08(m, 2H) 7,66-7,62(m, 3H, H-2’’, H-4’’, H6’’) H-2’’ H-3’’ H-4’’ 7,49-7,42(m, 2H, H-3’’, H-5’’) 7,70-7,47(m, 3H) H-3’’, H-4’’, H-6’’ H-5’’ H-6’’ 66 2-Me-5-Cl (M7) Proton S1 4-F (M8) S2 S1 S2 NHa 12,20(s,1H,) 12,20(s, 1H) NHb 8,03(d,1H, J 9,0) 8,05(d, 1H,J 9,5) NHb’ 6,83(d, 1H, J 8,5) 6,81(d, 1H,J 10) CH=Nthion 7,56(s,1H) 7,56(s, 1H) CH=Nthiol 6,85(s, 1H) SH 6,68(s, 1H) 6,56(s, 1H) NHa’ 9,85(s, 1H) CH3CO 2,21 – 1,96 Proton khác 3,87(s, 3H,2’’-CH3) 9,57(s, 1H) 2,13 – 2,01 2,61(4’’-CH3) Bảng 3.9 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4-Me(M2) 13 C S1 CH3CO C=S S2 S3 2,3-diMe (M1) S4 S1 170,9-169,4 S2 S3 4-OMe (M3) S4 S1 170,9-169,6 177,5 179,6 CH=Nthion 138,0 107,5 S2 S3 S4 170,3-169,4 179,6 179,6 179,6 179,6 177,9 177,9 127,4 107,3 127,8 113,9 177,9 177,9 CH=Nthiol 120,6 120,6 120,2 120,2 126,2 126,4 C-SH 135,0 135,0 131,4 131,4 135,3 135,3 82,0 C-1 82,2 82,0 82,1 82,1 82,0 82,2 82,0 82,0 C-2 84,3 70,8 70,7 70,4 82,3 84,2 73,9 73,6 C-3 72,6 73,0 72,9 72,5 72,9 70,7 70,4 73,1 C-4 68,2 70,0 68,5 68,3 68,1 68,1 68,4 C-5 73,9 73,4 73,7 73,6 73,6 73,9 73,6 68,5 67 73,0 4-Me(M2) 13 C 2,3-diMe (M1) S1 S2 S3 S4 S1 S3 S4 C-6 61,8 61,6 61,7 61,7 61,8 C-4’ 102,5 102,5 102,5 102,5 107,3 107,3 107,3 107,3 101,3 C-5’C=O 167,3 166,2 166,3 167,3 166,6 166,0 166,6 166,0 167,2 166,2 163,4 162,7 C-1’’ 143,3 143,3 142,6 142,4 140,4 140,4 140,4 140,4 129,3 C-2” 129,8 130,4 130,7 130,7 134,5 134,5 134,5 134,5 126,7 126,6 126,2 126,0 C-3” 125,1 125,0 124,9 124,6 134,0 134,0 134,0 134,0 114,7 113,9 115,6 115,4 C-4” 144,6 144,5 145,7 148,2 134,5 134,5 134,5 134,5 158,8 C-5” 125,1 125,0 124,9 124,6 123,8 114,7 113,9 115,6 115,4 C-6” 129,8 130,4 130,7 130,7 120,2 126,7 126,6 126,2 126,0 CH3CO C khác S2 S3 4-OMe (M3) S4 21,6-20,5 20,7-20,2 29,7(4’’-CH3) 13,8 ( 3’’-CH3); 13 C S1 CH3CO S2 S3 178,4 179,5 177,9 CH=Nthion 128,0 106,5 61,6 61,7 55,9(4”- 55,7(4”- 55,1(4”OCH3) H ( M5) S4 S1 170,7-169,5 C=S S2 20,6-20,5 13,7 (2’’-CH3) 4-OEt(M4) S1 S2 S3 OCH3) 2,4-diMe (M6) S4 S1 1707-169,5 177,9 OCH3) S2 S3 S4 170,4-169.6 178,4 179,6 177,9 127,3 107,3 174,6 174,6 CH=Nthiol 124,4 120,9 126,1 126,3 126,4 126,4 C-SH 135,3 132,2 134,3 134,3 134,6 133,8 C-1 82,1 82,0 81,8 82,0 82,0 82,0 82,0 82,0 82,0 82,0 82,0 82,0 C-2 84,2 73,9 73,2 73,0 84,3 84,2 84,1 84,1 82,0 82,0 82,0 82,0 C-3 70,8 70,7 70,5 70,4 72,7 72,5 70,9 70,7 70,7 70,9 C-4 68,1 68,5 68,4 68,2 68,1 68,1 68,1 68,1 68,5 68,1 68,1 68,5 C-5 73,8 73,6 73,4 72,7 74,0 73,7 73,5 72,5 73,9 73,6 73,6 73,6 68 4-OEt(M4) 13 C H ( M5) 2,4-diMe (M6) S1 S2 S3 S4 S1 S2 S3 S4 S1 S2 S3 S4 C-6 61,8 61,7 61,4 61,4 61,6 61,5 61.5 61,6 61,8 63,0 63,0 61,8 C-4’ 103,5 103,5 103,5 103,5 102,5 C-5’C=O 167,2 166,8 166,5 166,3 167,3 165,9 165,9 166,4 C-1’’ 128,0 C-2” 126,7 126,6 126,4 126,4 129,6 129,3 129,3 129,6 133,6 C-3” 116,2 116,0 115,9 115,0 125,3 125,1 125,1 125,3 132,6 C-4” 158,9 132,7 132,7 132,7 132,7 139,8 C-5” 116,2 116,0 115,9 115,0 125,3 125,1 125,1 125,3 127,4 C-6” 126,7 126,6 126,4 126,4 129,6 129,3 129,3 129,6 125,9 104,3 166,1 166,4 129,8 137,8 CH3CO 20,7-20,5 20,6-20,5 20,7-20,5 C khác (14,3; 14,4 ) 4’’-OCH2CH3 29,7 (4’’-CH3) (64,6; 64,5; 64,4; 64,2) 4’’-OCH2CH3 16,7 (2’’-CH3) 2-Me-5-Cl (M7) 13 C S1 CH3CO S2 S3 4-F (M8) S4 S1 170,9-169,6 C=S 177,9 179,6 CH=Nthion 129,9 107,2 177,9 S2 S3 170,7-169,4 177,9 177,0 163,8 CH=Nthiol 121,2 119,3 C-SH 137,8 134,5 C-1 82,0 82,0 82,0 82,0 84,0 C-2 82,1 82,1 82,1 82,1 83,9 C-3 70,0 70,7 70,7 70,0 72,5 69 177,0 S4 2-Me-5-Cl (M7) 13 C 4-F (M8) S1 S2 S3 S4 S1 C-4 68,5 68,2 68,2 68,5 70,4 C-5 74,0 73,6 73,5 C-6 62,0 61,8 61,8 C-4’ 104,3 C-5’CO 166,4 C-1’’ 139,8 C-2” 131,9 131,8 131,8 131,9 129,9a C-3” 132,4 132,3 132,3 132,4 121,8b C-4” 126,4 126,4 126,4 126,4 165,9c C-5” 132,9 132,8 C-6” 127,3 CH3CO 16,6 2’’-CH3 a S3 S4 73,8 62,0 61,4 101,3 165,9 176,2 144,1 117d 127,6e 20,8-20,4 C khác S2 16,4 16,4 2’’-CH3 2’’-CH3 20,6-20,5 16,6 2’’-CH3 J C-F = 19,99 Hz; b J C-F = 8,04 Hz; c J C-F = 4,78 Hz; d J C-F = 23,9 Hz; e J C-F = 9,6 Hz Để khẳng định thêm về cấu trúc của dãy hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone tera-O-acetyl–β–D-glucopyranosyl thiosemicarbazon, chúng tôi đã ghi phổ khối của chúng. Trong phổ LC-MS của các hợp chất này ta nhận thấy số khối của ion phân tử phù hợp với kết quả tính khối lượng phân tử chính xác của các hợp chất này (Hình 3.13). Một số ion mảnh đáng chú ý trong sự phân mảnh của các ion phân tử này được dẫn ra trong Bảng 3.10. Các ion mảnh này tạo thành từ sự phân cắt các nhóm thế và phân cắt vòng glucopyranosyl xuất phát M+H. Sự hình thành các ion mảnh trong phổ MS của dãy hợp chất này có thể xảy ra theo các hướng chính như sau (xem Hình 3.14). 70 Hình 3.13. Phổ MS của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 71 R R N O C + 2H m/z R H 4-Me 4-OMe 4-OEt 2,3-diMe 2,5-diMe 4-F 2-Me-5-Cl 190 204 H2N CH 220 N 234 N 218 O O 219*) 206 240/242 c *) C+3H OAc a O AcO AcO b N hay N D1 R m/z H 4-Me 4-OMe 2,3-diMe 4-F 2-Me-5-Cl *) D1+H R C d c H N 161 176*) 205 189 209/211 d N b CH D2 R m/z 4-OMe 2,5-diMe hay O AcO AcO a OAc O AcO AcO O B2, m/z 391 O S H N H S CH3COOH OAc OAc H N OAc OAc AcO AcO O S B , m/z 390 1 OAc N O AcO AcO H N OAc N OAc 190 188 OAc O AcO AcO R S [M + H] O OAc H N OAc N O O OAc OAc A, m/z 331 O AcO hay OAc A1, m/z 271 AcO AcO O +H A3, m/z 272 A2, m/z 271 Hình 3.14:. Sự phân cắt cơ bản của các 3-aryl-4-formylsydnone (tera-O-acetylβ-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon Bảng 3.10. Phổ MS của các hợp chất 8a-h Kí hiệu R m/z 594(M+H), 562, 536, 518, 491, 451, 412, 407, 390, 8a H 364, 348, 331, 293, 271, 234, 218, 190, 176, 176, 165, 161, 132, 117(100%), 102, 84, 76, 74, 59 612(M+H) 100%, 580, 550, 522, 504, 450, 452, 412, 8b 4-F 399, 391, 353, 331, 296, 287, 272, 246, 229, 206, 202, 72 189, 173, 164, 144, 117, 102, 84, 74 608(M+H), 576, 550, 536, 523, 495, 473, 432, 412, 4-Me 8c 407, 390, 370, 348, 331, 321, 293, 265, 236, 218, 204, 188, 176, 160, 139, 117, 102(100%), 81, 74, 59 524(M+H), 592, 556, 536, 512, 488, 432, 407, 391, 4-OMe 8d 364, 348, 331, 294, 277, 220, 204, 190, 188, 139, 124, 117, 102(100%), 84, 74, 59 638(M+H), 628, 606, 600, 550, 522, 473, 432, 390, 4-OEt 8e 364, 348, 331, 292, 271, 234, 218, 205, 190, 148, 138, 117(100%), 102, 76, 74, 59 6212(M+H), 600, 590, 556, 540, 496, 473, 468, 452, 2,3-diMe 8f 429, 407, 390, 380, 348, 331, 292, 275, 233, 218, 202, 188, 160, 132, 122, 117(100%), 102, 84, 76, 74 622(M+H)100%, 607, 601, 553, 517, 462, 422, 373, 2.4-diMe 8g 331, 315, 294, 277, 247, 215, 189, 161, 132, 117, 102, 82, 74 642/644(M+H/M+H+2), 619, 605, 561, 550, 523, 474, 2-Me-5-Cl 8h 462, 448, 430, 414, 374, 335, 331, 318, 296, 274, 267, 242, 240, 224, 211, 209, 181, 180, 139, 117(100%), 102, 81, 54, 3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 3.5.1. Hoá chất và vi trùng 3.5.1.1. Hoá chất Các mẫu hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7 mẫu) được chuẩn bị với một khối lượng 5.25 73 mg và được pha trong 5 ml dung môi DMF thì ta được dung dịch mẹ có nồng độ 1050 µg/ml. + Lấy 0.1 ml dung dịch mẹ pha vào 2 ml dung môi DMF thu được nồng độ 50 µg/ml + Lấy 0.21 ml dung dịch mẹ pha vào 2 ml dung môi DMF thu được nồng độ 100 µg/ml + Lấy 0.33 ml dung dịch mẹ pha vào 2 ml dung môi DMF thu được nồng độ 150 µg/ml 3.5.1.2. Môi trường thử Các môi trường thử khả năng ức chế vi sinh vật như sau: Miieller-Hinton (MH), sabourous (SBR) và thạch tương (TT). 3.8.1.3. Vi sinh vật Các vi sinh vật được chọn để nghiên cứu khả năng ức chế của một số hợp chất chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon là: - Trực khuẩn Gram (-) Escherichia coli. - Cầu khuẩn Gram (+) Staphylococcus epidermidis. - Nấm men Candida albicans. 3.5.2. Cách làm Láng vi khuẩn và nấm đã nuôi cấy lên bề mặt của môi trường (MH, SBR, TT) trên đĩa canh thang nuôi cấy qua đêm ở tủ ấm 37oC, đục lỗ và nhỏ vào đó 100µl thể tích dung dịch chất thử tương ứng với thể tích 100 l. Để trong tủ ấm 37oC trong khoảng 18-24 giờ. Khả năng ức chế sự phát triển của vi sinh vật được đánh giá bằng cách đo đường kính vòng vô khuẩn (tính bằng mm). Các kết quả đo đường kính vòng vô khuẩn của một số hợp chất hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon được trình bày trong Bảng 3.8. 74 Bảng 3.11. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon Đường kính vòng vô khuẩn (mm) Hợp chất Nhóm Trực khuẩn thế Gram(-) E. Coli Cầu khuẩn Gram (+) S. epidermidis Nấm men C. albicans R 50 100 150 50 100 150 50 100 150 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml 8a H 22 20 21 0 0 0 12 15 17 8b 4-F 21 21 23 0 0 0 17 15 13 8c 4-Me 22 17 17 0 0 0 14 15 18 8d 4-OMe 15 17 18 0 0 0 18 16 14 8e 4-OEt 18 17 18 0 0 0 14 15 15 18 19 19 0 0 0 16 17 19 18 18 0 0 0 15 17 2,38f diMe 2,4- 8g diMe 16 15 3.5.3. Nhận xét: Ta thấy ở 3 loại nồng độ 50, 100, 150 µg/ml ứng với cùng một thể tích là 100µl thì các dẫn xuất không có hoạt tính hay không có tác dụng kháng cầu khẩn Gram (+) S.epidermidis. Ở nồng độ tương ứng là 50, 100, 150 g/l (ứng với cùng thể tích 100l) thì hầu hết các dẫn xuất này đều thể hiện hoạt tính sinh học rõ rệt với vòng vô khuẩn tương ứng như sau: 75 + Kháng trực khuẩn Gram (-) Escherichia coli với vòng vô khuẩn từ 15-22 mm ở nồng độ 50 g/l (tương ứng với thể tích 100 l), 17-21 mm ở nồng độ 100µg/ml (tương ứng với thể tích 100 l) và 17-23 mm ở nồng độ 150 g/ml (tương ứng với thể tích 100 l). + Kháng nấm men Candida albicans với vòng vô khuẩn từ 12-18 mm ở nồng độ 50 g/l (tương ứng với thể tích 100 l), 15-16 mm ở nồng độ 100µg/ml (tương ứng với thể tích 100 l) và 13-18 mm ở nồng độ 150 g/ml (tương ứng với thể tích 100 l) 76 KẾT LUẬN 1. Đã tổng hợp được 8 hợp chất 3-arylsydnone, xuất phát từ các anilin thế đi qua các glycine thế tương ứng. Từ các glycin thế nhận được, đã điều chế được 8 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone bằng phản ứng formyl hoá theo Vilsmeier-Haack. 2. Đã tổng hợp được 8 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl thiosemicarbazid và các 3-aryl-4-formylsydnone thế tương ứng trong sự có mặt của xr acid acetic và thực hiện trong lò vi sóng. 3. Cấu trúc của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon được chứng minh bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR) kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và phổ khối lượng. 4. Đã thử hoạt tính sinh học của 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. Hầu hết các dẫn xuất thiosemicarbazon này đều thể hiện hoạt tính kháng trực khuẩn Gram (-) Escherichia coli, nấm men Candida albicans và không thể hiện hoạt tính với cầu khuẩn Gram (+) Staphylococous epidermidis. 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Lê Huy Chính, Nguyễn Vũ Trung (2005), Cẩm nang vi sinh vật y học, NXB Y học, Hà Nội. 2. Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Nguyễn Văn Ty (2003), Vi sinh vật học, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 25. 3. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB Đại học và trung học chuyên nghiệp, Hà Nội, tr. 111. 4. Đặng Như Tại (1998), Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 24. 5. Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử - mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233. 6. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 77. 7. Nguyễn Đình Triệu (2005), Các phương pháp phân tích vật lý và hóa lý, tập 2 – Phương pháp phổ khối lượng, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr. 129. Tiếng Anh 8. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J. (1961), “The chemistry of isothiocyanate”, Organic chemistry of sulfur compounds, Ed. Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327. 9. BrowneD.L., HarrityJ.P.A. (2010), “Recent developments in the chemistry of sydnone”, Tetrahedron, 66, 553-568. 10. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry of isothiocyanates”, Org. Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9, .326-327. 11. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P. Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New Procedure for the Synthesis of Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp. 509-510. 12. Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991), “Synthesis and cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamid thiosemicarbazone derivatives”, Eur. J. Med. Chem., 26, 273-278. 13. Castiñeiras A. , E. Bermejo, J. Valdes-Martínez, G. Espinosa-Pérez and D. X. West (2000),“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II) complexes”, J. Mol. Struct., 522, 271-278. 78 14. CherepanovI.A., BronovaD.D., BalantsevaE. Yu., KalininV.N., (1997), “An effective synthesis Mendeleev Commun., 7, 93-94. of 4-alkynyl-substituted sydnone”, 15. Dimmock, J. R.; Jonnalagadda, S. S.; Hussein, S.; Tewari, S.; Quail, J. W.; Reid, R. S.; Delbaere, L. T. J.; Prasad, L. (1990) Evaluation of some thiosemicarbazones of arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem., 25, 581. 16. Dolman, S. J., Gosselin, F., O'Shea, P. D., Davies, I. W. (2006), “Superior Reactivity of Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4oxadiazoles”, J. Org. Chem, 71(25), 9548-9551. 17. DunkleyC. S., ThomanC. J., (2003), “synthesis and biological evaluation of a novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2899-2901. 18. Ferrari M.B., Capacchi S. , Reffo G., Pelosi G., Tarasconi P., Albertini R.,Pinelli S. and Lunghi P. (2000) “Synthesis, structural characterization and biological activity of p-fluorobenzaldehyde thiosemicarbazones and of a nickel complex”, J. Inorg. Biochem., 81, 89-97 19. Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I. and Welsh C. (1992), “Partially protected D-glucopyranosyl isothiocyanates. Synthesis and transformations into thiourea and hetherrocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48, Issue 31, 64136424. 20. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. I. Fundamental and applications in chemistry and biology, ACS Press, New York,pp.545. (b) 21. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. II. Hydrophobic, electronic, and steric constants, ACS Press, New York, pp. 348. 22. Hegde J.C., Girisha K.S., Adhikari A., Kalluraya B. (2008), “Synthesis and antimicrobial activities of a new series of 4-S-[41-amino-51-oxo-61-substituted benzyl-41,51-dihydro-11,21,41-triazin-3-yl]mercaptoacetyl-3-arylsydnone”, Eur. J. Med. Chem., 43, 2831-2834. 23. José S. Casas, María V. Castaño, María C. Cifuentes, Juán C. GarcíaMonteagudo, Agustín Sánchez, José Sordo and Ulrich Abram (2004) “Complexes of dichloro[2-(dimethylaminomethyl)phenyl-C1,N]gold(III), [Au(damp-C1,N)Cl2], with formylferrocene thiosemicarbazones: synthesis, structure and cytotoxicity”, J. Inorg. Biochem., Vol. 98, Issue 6, pp. 100979 1016. 24. Kalinin V.N., Lebedev S.N., Cherepanov I.A., Godovikov I.A., Lyssenko K.A., Hey-Hawkins E. (2009), “4-Diphenylphosphinosydnone imines as bidentate ligands”, Polyhedron, 28, 2411-2417 25. Kavali J. R., Badami B.V. (2000), “1,5-Benzodiazepine derivatives of 3arylsydnone: synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2′-aryl-2′,4′,6′,7′tetrahydro-(1′H)-1′,5′-benzodiazepine-4′-yl]sydnone”, Il Farmaco, 55, 406409. 26. Marisa Belicchi Ferrari, Franco Bisceglie, Giorgio Pelosi, Pieralberto Tarasconi, Roberto Albertini and Silvana Pinelli (2001), “New methyl pyruvate thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes: synthesis, characterization, X-ray structures and biological activity”, J. Inorg. Biochem., Vol. 87, Issue 3, 1, pp. 137-147. 27.Mei-Hsiu Shih (2002), “Studies on the syntheses of hetherrocycles from 3arylsydnone-4-carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1,4]naphthoquinone and aromatic amines”, Tetrahedron, 58, 10437-10445. 28.Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoline and thiadiazole derivatives by the cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone thiosemicarbazones with acetic anhydride and ferric chloride”, Tetrahedron, 61, 10917-10925. 29. Mei-Hsiu Shih, Fang-Ying Ke (2004), “Syntheses and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorg. Med. Chem., 12, 4633-4643. 30. Mei-Hsiu Shih, Mou-Yung Yeh (2003), “Access to the syntheses of sydnonylsubstituted α,β-unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel reaction”, Tetrahedron, 59, 4103-4111. 31. Mitragotri S.D., Pore D.M., Desai U.V., Wadgaonkar P.P. (2008) Sulfamic acid: An efficient and cost-effective solid acid catalyst for the synthesis of aminophosphonates at ambient temperature, Catal. Commun., 9, 1822–1826 32.Moonen K., Laureyn I. and Stevens C. V. (2004), “Synthetic Methods for Azahetherrocyclic Phosphonates and Their Biological Activity”, Chem. Rev., 104, 6177-6215. 33.Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A. (2005) “An improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Lett., 46, 8719-8721. 80 34..Robyt J.F., Essentials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y. Inc., N.Y.-Berlin-Heidelberg, (1998), 399 pp. 35.Sharma S., Athar F., Maurya M.R. and Azam A. (2005), “Copper(II) complexes with substituted thiosemicarbazones of thiophene-2carboxaldehyde: synthesis, characterization and antiamoebic activity against E. histolytica”, Eur. J. Med. Chem., 40, 1414-1419. 36.Sriram, D., Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R. K., (2006), “Discovery of New Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J. Med. Chem., 49, 3448-3450. 37.Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Academ Press, N.Y,Vol. 44, (1984), 91-145. 38.Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V., Ragavendran J.V., Kumar M.M., Murugesan S., Thirumurugan R. and Stables J.P. (2003), “Synthesis and anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of N4-phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur. J. Pharm. Sci., 20, 341-346. 39.Yu Xin LI, Zheng Ming LI, Wei Guang ZHAO, Wen Li DONG, Su Hua WANG(2006),“Synthesis of novel 1-Arylsunfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-Ocetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazides”, Chin. Chem. Lett., 17(2), pp. 153-155 81 PHỤ LỤC 82 Phụ lục 1: Phổ IR của 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) 83 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) Phụ lục 4: Phổ MS của 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) 84 Phụ lục 5: Phổ IR của 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8b) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8b) 85 Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8b) Phụ lục 8: Phổ MS của 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8b) 86 Phụ lục 9: Phổ IR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) 87 Phụ lục 11: Phổ 13C-NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) Phụ lục 12: Phổ dãn 13C-NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) 88 Phụ lục 13: Phổ 2D-NMR COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) 89 Phụ lục 14: Phổ 2D-NMR HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) 90 Phụ lục 15: Phổ 2D-NMR HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) 91 Phụ lục 16: Phổ MS của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) Phụ lục 17: Phổ IR của 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8d) 92 Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR của 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8d) Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR của 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8d) 93 Phụ lục 20: Phổ MS của 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8d) Phụ lục 21: Phổ IR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8e) 94 Phụ lục 22: Phổ 1H-NMR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8e) Phụ lục 23: Phổ 13C-NMR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8e) 95 Phụ lục 24: Phổ MS của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8e) Phụ lục 25: Phổ IR của 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8f) 96 Phụ lục 26: Phổ 1H-NMR của 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8f) Phụ lục 27: Phổ 13C-NMR của 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8f) 97 Phụ lục 28: Phổ MS của 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8f) Phụ lục 29: Phổ IR của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8g) 98 Phụ lục 30: Phổ 1H-NMR của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8g) Phụ lục 31: Phổ 13C-NMR của 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8g) 99 Phụ lục 32: Phổ MS của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8g) Phụ lục 33: Phổ IR của 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8h) 100 Phụ lục 34: Phổ 1H-NMR của 3-(2-methyl-5-cholorophenyl)-4-formylsydnone tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8h) Phụ lục 35: Phổ 13C-NMR của 3-(2-methyl-5-cholorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8h) 101 Phụ lục 36: Phổ MS của 3-(2-methyl-5-cholorophenyl)-4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8h) 102 [...]... tng hp dn xut th C4 ca sydnone Nhiu dn xut thm ca I v Br cú th phn ng cho hiu sut cao Mt nhúm chn lc Bromoalkenes cng ó c ni vo vũng thnh cụng v mt vớ d v phn ng alkyn coupling trc tip din tin vi hiu sut khỏ 4 Chuyn húa C4 cacbonyl sydnone C4-carbonyl sydnone gn õy ó c Shih v cng s d ng tng hp imidazole th ca sydnone X lý 4- formyl sydnone vi glyoxal thm vi s cú mt ca NH4CH3COO v CH3COOH to ra imidazoles... v hydrazin R1 N C S + R3 R4 N R5 R5 N S R1 N R2 16 R4 N R3 N R2 õy l phng phỏp thụng dng nht tng hp cỏc thiosemicarbazid, nhng hp cht isothiocyanat li d b thu phõn do vy rt khú bo qun 1.3.1.2 Phn ng kh thiosemicarbazon bng NaBH4 S R4 H NaBH 4 N N NH R3 R1 S R1 N N N R4 H R3 Phn ng ny ch d ng tng hp cỏc dn xut mono, di hoc tri ca thiosemicarbazid 1.3.1.3 Phn ng ca hydrazin vi cỏc dn xut ca acid thiocarbamic... thiocarbamic Cỏc hydrazin th phn ng vi cỏc dn xut ca acid thiocarbamic cho cỏc thiosemicarbazid tng ng Hiu sut ca phn ng ny dao ng t 66-73% ph thuc vo nh hng ca cỏc phn ng ph: S R3 R5 N + NH N X R4 R5 R1 S R1 N R4 R2 N N R2 R3 X= Cl; OAnk; SAnk; NH 2(C=S)S; (ROOC)S 1.3.1 .4 Phn ng ca xianohydrazin vi hydrosulfide R5 R3 N R4 N H2S R5 R4 CN S H N N R3 N H Phn ng ny cho ta dn xut mono hoc dithiosemicarbazid 1.3.1.5... dithiosemicarbazid 1.3.1.5 Phn ng tng hp dn xut di v tri thiosemicarbazid t cỏc amin Phn ng i qua hai bc: Bc u, ta thc hin phn ng ca amin vi 1,2 ,4- triazolyl hoc bis(imidazoyl)metylthion trong dung mụi dichloromethan nhit phũng bc 2 ta cho sn phm ny tỏc dng vi dn xut ca hydrazin trong dung mụi diclorometan, khi ú thiosemicarbazid s c to thnh 17 S X X + R1 NH R2 + R5 N R5 R3 NH S R1 N R4 R4 N N R3 R2 N NH C NH2 X=... tng hp cỏc hp cht 3-aryl- 4formylsydnone (tetra-O-acetyl- -D- glucopyranosyl) thiosemicarbazon vi mt s cụng vic sau: 1 Tng hp cỏc hp cht 3-aryl -4- formylsydnone 2 Tng hp tetra-O-acetyl- -D- glucopyranosyl thiosemicarbazide 3 Tng hp cỏc tetra-O-acetyl- -D- glucopyranosyl thiosemicarbazon ca 4formylsydnone th thc hin ni dung cụng vic trờn, cỏc phn ng c tin hnh theo s chung nh sau: 24 NO 1) ClCH2COOC2H5 NH2... nc, lm lnh cc bng nc ỏ cho nhit ca dung dch NaNO2 bng 0-2oC Nh t t tng git dung dch NaNO2 vo dung dch N-phenylglycine, m bo nhit ca phn ng khụng vt quỏ 5oC, sau khi nh ht dung dch NaNO2 khong 30 phỳt thỡ khuy tip 2.5 gi, sau ú acid hoỏ bng dung dch HCl (1:1) ti pH = 5 thỡ lc ly dung dch trong sut, acid hoỏ tip ti pH =2 thỡ thu c kt ta , chỳ ý gi cho nhit phn ng di 5oC Lc, ra kt ta bng nc lnh, sau... kốm theo desulfide hoỏ ca cỏc thioure ny bng cỏch d ng metyl iodua trong THF cho cỏc glycosyl aminobenzimidazol v N-glycosyl-3-deazapurin tng ng: 15 S H2N C R N NH H2N N H NH2 R N C S NHR S C H2N H2N R NH N N N N NH2 N H NHR R = 2,3 ,4, 6-tetra-O-acetyl- -D- glucopyranosyl 1.3 TNG QUAN V THIOSEMICARBAZID 1.3.1 Tng hp thiosemicarbazid Thiosemicarbazid [9, 30, 31].l hydrat ca acid carbamic Nú tn ti dng tinh... thiosemicarbazid 1.3.2.1 Phn ng vi cỏc andehyt CHO Cl H2N C NH NH2 + C2 H5OH CH CH 3COOH S + H2O S Cl 1.3.2.2 Phn ng úng vũng ca thiosemicarbazid to thiadiazol Hai tỏc nhõn hay c d ng trong phn ng úng vũng ca thiosemicarbazid v dn xut ca chỳng to vũng thiadiazol l CS2 v TMTD (Tetrametylthiuram disulfide) Phn ng ca thiosemicarbazid vi CS2 ó c nghiờn cu vo nm 1956 õy l phng phỏp c in tng hp dn xut 2-mecapto-1,3 ,4- thidiazol... nhit ln 180C, cú th l do s to thnh ca pyrrolidinehydrazin Mt dng phõn hy khỏc ca sydnone c phỏt hin bi Puranik v Suschitzky Vic x lý mt lot cỏc dn xut th N ca 4bromosydnone to ra glycine amid vi hiu sut ỏng k: - O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tớnh cht húa hc ca sydnone Nh s phõn b in tớch c bit (hỡnh 1.1), v trớ C4 ca vũng sydnone va cú tớnh acid va cú tớnh nucleophil iu ny dn n 2 kh nng xy ra... cú dng nh keton Hn th na, ph hng ngoi ca hng lot sydnone th hin s hp th bng súng ~1730cm-1 [ 14] iu ny cng ỏm ch s tn ti ca nhúm chc cacbonyl O -0.88 O 1.52 O 1.37 1. 64 +0.19 +0.03 1 .41 N 1. 64 N 1. 64 N -0. 34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O O +0. 24 +0.11 O +0.03 -0.35 O +0.21 O +0.08 N -0 .43 N +0.57 +0.01 +0.35 N-0. 14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Cỏc cụng thc cu to t 2-5 u ch ra rng N3 l mt nguyờn t nitro dng imine v do ... (8e) 44 2.3.6 Tng hp 3-(2,3-dimethylphenyl) -4- formylsydnone tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8f) 44 2.3.7 Tng hp 3-(2 ,4- dimethylphenyl) -4- formylsydnone tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl... (8a) .44 2.3.8 Tng hp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl) -4- formylsydnone tetra-O-acetyl -D- glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) 44 Chng KT QU V THO LUN 45 3.1 TNG HP 3-ARYL -4- FORMYLSYDNONE 45 ... 3-phenyl -4- formylsydnone( 5a) mu nõu 1.9 g, nc = 145 146 oC, hiu sut 40 % 2.1.2.2 Tng hp 3- (4- fluorophenyl) -4- formylsydnone (5b) Phng trỡnh phn ng: F POCl3 , DMF N N F N O 4b CHO N O O O 5b Hn hp gm (4b,