MUC LUC DAT VAN DE PHAN 1. TÔNG QUAN....................................................................................... 1 1.1. Thông tin vê duoc chat.................................................................................. 1 1.1.1. Công thirc, tên khoa hoc............................................................................ 1 1.1.2. Tmh chat hoâ lÿ...........................................................................................1 1.1.3. Tac dung duoc lÿ-co chê tac dung...........................................................3 1.1.4. Mot sô dang bào c h e ................................................................................. 6 1.2. Dai cuong vê vi nhü turong........................................................................... 7 1.2.1. Dinh nghîa vê vi nhü tirong......................................................................7 1.2.2. Su khâc nhau giüa nhü tüong và vi nhü tirong..................................... 7 1.2.3. Thành phàn cüa vi nhü tirong..................................................................7 1.2.4. Vi nhü tirong dùng ngoài da - hê phân phoi thuoc dây tiëm nâng và mot so nghiên cûu................................................................................................. 8 1.2.5.Môt so nghiên ciru vê vi nhü tirong natri diclofenac............................ 11 PHAN 2. THlTC NGHIÊM VÀ KET Q U Â ....................................................15 2.1. Nguyên vât lieu -Phirong phâp thuc nghiêm.......................................... 15 2.1.1. Nguyên lieu ................................................................................................15 2.1.2. Phuong tien nghiên cüru...........................................................................15 2.1.3. Phuong phâp thuc nghiêm.......................................................................16 2.2. Ket quâ nghiên cü’u ...................................................................................20 2.2.1. Xây dung ducmg chuân......................................................................... 20 2.2.2. Xâc dinh công thûc co ban...................................................................22 2.2.3. Xây dung công thtirc toi uu....................................................................25 2.4. Dânh giâ mot so chï tiêu chat luong cüa vi nhü tuong........................39 2.4.1. Câm quan vât lÿ .....................................................................................40 2.4.2. Dinh luong............................................................................................... 41 2.5. Qua tât câ nhüng khâo sât trên chung tôi dua ra bâng chï tiêu du kien cüa vi nhü tuong cô chufa dàu dâu tuong nhu sa u ............................. 43 PHAN 3: KET LUÂN VÀ DE XUAT.............................................................44 3.1. Ket luân....................................................................................................44 3.2 Dé xuât..........................................................................................................45 TÀI LIEU THAM KHÂO.............................................................................. 46 BÂNG CAC CHÜ VIÊT TÂT p- CD P -cyclodextrin Cre Cremophor EL DDT Dàu dâu tirofng DPD Dàu phân doan DMSO Dimethyl sulfoxid HP-p CD Hydroxyl propyl-P-cyclodextrin Iso Isopropanol Le Lecithin NaDC Natri diclofenac PG Propylenglycol Span Span 80 Tween Tween 80 VNT Vi nhü tirong DAT VAN DE Cùng vôi sir phât triën cùa khoa hoc công nghê dà cô rât nhiéu dang bào ché duoc tim ra nhir công nghê vi nang, siêu vi nang, viên thàm thâu, viên tac dung kéo dài, càu truc liposome.. .Câc dang bào ché này rat tinh vi và cô công nghê bào ché phûc tap, nhung cùng vôi chüng cüng cô mot dang bào ché môi, tao duoc câ'u truc giot vi mô mà phuong phâp bào ché lai don giân do chmh là vi nhü tuong (VNT). VNT duoc bào ché chï vôi su hoà trôn câc chât long cüa pha dâu, pha nuôc và chât diên hoat. Dang bào ché duoc tao ra cô câm quan trong suôt, dang huông, cô nhiêt dông hoc on dinh và kich thuôc giot là tir 10140nm. VNT duoc phât hiên mot câch tinh cô nâm 1943 khi Schuman hoà trôn mot mâu nhü tuong thô vôi mot alcol. Sau dô công nghê VNT phât triën, nô hâp dân câc nhà bào ché hiên dai không chî bôi phuong phâp bào ché don giân mà côn bôi nô câi thiên duoc dô tan cüa câc duoc chât ît tan nhu câc hormon steroid, câc chât chông viêm không steroid..., làm tàng hâp thu câc chât này vào mâu, dat nguông nông dô diêu tri -duy tri nhu mot hê giâi phông thuôc tâc dung kéo dài tir dô phât huy tâc dung, giàm tâc dung không mong muôn. VNT côn duoc üng dung vôi nhiêu duông dùng khâc nhau nhu duông uô'ng, duông tiêm, duông bôi ngoài da... Công nghê VNT ra dôi dà kéo theo mot loat câc phât kién môi nhu muôn dùng nô dé thay thé mâu [16]...Câc nghiên cihi vê dang thuôc môi này dà cô rât nhiéu trên thé giôi tuy nhiên ô Viêt Nam thi côn rat môi mê. Vôi mong muôn tim hiëu và dua duoc dang bào ché này ra thi truông Viêt Nam chüng tôi tién hành dê tài : " Nghiên cüfu bào ché vi nhü tuong natri diclofenac dùng qua da " vôi câc mue tiêu sau: 1. Nghiên ciru bào ché duoc vi nhü tuong natri diclofenac. 2. Nghiên cùu ânh huông cüa câc yéu tô tôi su hïnh thành và giâi phông duoc chât tù vi nhü tuong. 3. Xây dung duoc công thü'c bào ché vi nhü tuong cho mire dô giâi phông duoc chât cao nhât PHAN 1. TÔNG QUAN 1.1. Thông tin vè dirac chat 1.1.1. Công thirc, tên khoa hoc Công thirc hoâ hoc : CH^COONa ■Cl Công thirc phân tir : C14H 10Cl2NNaO2 Khoi luong phân tir : 318,1 Tên khoa hoc : 2- (2,6 dicloranilino) phenyl-acetat natri 1.1.2. Tinh chat hoâ lÿ Natri diclofenac là mot acid yéu, pKa = 4,0 ton tai dirôi dang bot két tinh màu trâng dén trâng ngà, dê tan trong ethanol, methanol (24 mg/ml), hoi tan trong nirôc (9 mg/ml ) à pH = 7, rt tan trong aceton (6 mg/ml). Hê sô phân bô dâu mrôc là 13,4. Natri diclofenac hâp thu tir ngoai thâp, circ dai hâp thu trong methanol à 283nm, s = l,05xl0'5, trong dêm pH = 7,2 . NaDC nông chây à 283-285°C. [3,83-93],[4],[19,835-836],[8]. 1.1.2.1. Dinh tinh - Phân irng vôi acid nitric dâm dâc : ché phâm trong methanol co màu dô nâu. - Pho hông ngoai. - So sânh vôi chât chuan. - Dung dich ché phâm 1% cho phân irng dinh tinh cua ion Na+ [4,97]. 1 1.1.2.2. Dinh luong Chuân dô bàng phuong phâp do thé [4,97], do mât dô quang, sâc kÿ long hiêu nâng cao [12, 2407] . 1.1.2.3. Dô on dinh Dung dich dêm pH = 7,4 chûa NaDC (6,3x 10~3 M) cô chüa (3cyclodextrin hoâc hydroxypropyl-P-cyclodextrin (12,6xl0'3 M) cô mât hoâc không cô mât chât oxy hoâ và duoc cât trong bông tôi. Ket quâ cho thây dung dich không cô chât oxy hoâ 6n dinh hon dung dich cô chât oxy hoâ. Khâo sât công thûc dung dich không chüa P-CD hoâc HP-P-CD trong mot thôi gian ngân ô 21°C cho thây NaDC không bi phân huÿ sau 520 ngày. Côn ô 71° C trong dung dich không chiîa chât oxy hoâ mà chi chüa NaDC hoâc vôi P-CD hoâc vôi HP-P-CD, 24,7%; 30,4%; 34,6% NaDC côn lai sau 207 ngày.[19, 836] 1.1.2.4.Hê sôphân bô Trong thuc té nguôi ta thuông su dung phuong phâp thuc nghiêm dé xâc dinh hê sô phân bô cüa mot duoc chât bàng câch su dung nuôc và n-octanol (pha dàu) . Hê sô phân bô dâu nuôc cô y nghla quan trong bôi vî nô liên quan trirc tiép tôi nâng luong dé duoc chât di tù pha này sang pha khâc. Câc duoc chât cô hê sô phân bô dàu-nuôc xâp xï bàng 1 së hâp thu qua da tôt nhât. [2,164]. J.A.Corderco và công su cüa dai hoc Barcelona, Tây Ban Nha (1996) dâ nghiên cüu invitro ânh huông cüa dang ion hoâ , hê sô phân bô và dô tan tôi hê sô thâm, toc dô thâm và thôi gian tiêm êtn cüa 7 chât chông viêm không steroid, môi truông khuéch tan là dung dich dêm pH = 6,6. Két quâ cho thây dôi vôi diclofenac: -H ê sô phân bô: 116,9. - Dô tan trong nuôc: 3,5 ([Jg/ml). - Dô tan trong dung dich dêm pH = 6,6: 1130 (|Jg/ml). - Hê sô thâm Kp.103 (cm.h'1): ô 0% ion hoâ là 3500. 2 - Toc dô hâp thu: 1,4 (fjg.h'.cm'2 ) - Thôi gian tiém an TL : 4 (h). Nhu vây hê so phân bd cua diclofenac là khâ lôn —>Toc dô hâp thu qua màng së châm [23]. 1.1.3. Tac dung dirac lÿ-co ché tac dung 1.1.3.1. C ach é Diclofenac là dân chat cua acid phenylacetic là thuôc chong viêm không steroid. Thuôc cô tac dung giâm dau chông viêm ha sot manh. Diclofenac là mot chat urc ché manh hoat tmh cua cyclooxygenase, do dô làm giâm dâng kê sir tao thành prostaglandin, prostacyclin và thromboxan là nhüng chât trung gian cua quâ trïnh viêm. Diclofenac diêu hoà con duông lipoxygenase và su két tûa tiëu eau. 1.1.3.2. Hâp thu Diclofenac duoc hâp thu dê dâng qua ducmg tiêu hoâ sau khi uông. Thuôc duoc hâp thu nhanh hon néu uông lue dôi, diclofenac gân rat nhiêu vôi protein huyét tuong, chu yéu vôi albumin (99%). 1.1.3.3. Phân bô Nông dô thuôc toi da trong huyét tuong xuât hiên 2 h sau khi uông, nông dô trong bao hoat dich dat mire cao nhât sau khi uông tir 4 - 6h. Tac dung cua thuôc xuât hiên 20 - 30 phüt sau tiêm bâp, 30 - 60 phüt sau khi dât thuôc vào truc tràng, 60 - 120 phüt sau khi uông. 1.1.3.4. Chuyen hoâ Khoâng 50% liêu uông duoc chuyen hoâ qua gan lân dâu,sinh khâ dung cua thuôc trong mâu tuàn hoàn xâp xi 50% liêu tiêm tinh mach. 1.1.3.5. Thâi trie Thôi gian ban thâi trong huyét tuong khoâng 1 - 2h. Thôi gian bân thâi trong bao hoat dich là 4-6h. Xâp xi 60% liêu dùng duoc thâi qua thân du'ôi 3 dang câc chât chuyën hoâ côn mot phân hoat tmh và dirôi 1% ô dang thuôc nguyên ven, phân côn lai thâi qua mât và phân. Hâp thu, chuyën hoâ duông nhu không phu thuôc vào tuoi. Néu liëu luong và khoâng câch giCra câc lân dua thuôc duoc tuân thü theo chî dân thi thuôc không bi tich luÿ, ngay câ khi chtrc nâng thân và gan bi giâm. 1.1.3.6. Chî dinh - Diêu tri dài ngày viêm khôp man, thoâi hoâ khôp. - Thông kinh nguyên phât. - Dau câp (viêm sau chân thuong, sung nê) và dau man. - Viêm da khôp dang thâp thiëu niên. 1.1.3.7. Chông chï dinh - Quâ mân vôi diclofenac, aspirin và câc thuôc chông viêm không steroid khâc. - Loét da dày tien triën. - Nguôi bi hen, co thât phë quân, chây mâu, bênh tim mach, suy thân nâng hoâc suy gan nâng. - Nguôi dang dùng thuôc chông dông coumarin... 1.1.3.8. Lieu luang và câch dùng - Viêm dot và cùng khôp 100 - 125 mg/ngày (25 mg/lânx4 lân /ngày). - Thoâi hoâ khôp: 100 - 150 mg/ngày (50 mg/lân - chu ÿ không dùng liêu cao h o n ), tôi da tông liêu không quâ 200 mg. - Diêu tri dài ngày: 100 - 200 mg, chia nhiêu lân và không nên dùng quâ liêu. - Dau câp cô thë dùng dang tiêm 50 mg/lân, ngày 3 lân. - Dau thông kinh : 50 - 100 mg/ngày, giâm dân liêu. - Dang bôi ngoài da (Voltaren emulgel): 2 - 4 g/lân, thoa 3 - 4 làn/ngày, nên diêu tri nhâc lai sau 2 tuàn. Không dùng cho trè em. 4 1.1.3.9. Tac dung không mong muon (5-15% nguôi bênh dùng diclofenac cô tac dung phu à bô mây tiêu hoâ. ) Thiïàng gap. ADR >1/100 - Toàn thân: nhûc dâu, bon chôn. - Tiêu hoâ: dau vùng thuong vi, buôn non, non, îa chây, truông bung, chân ân, khô tiêu. - Gan: tâng transaminase. - Tai: ù tai. Hiem gâp: 1I1000< ADR [...]... vố vi nhỹ tirong natri diclofenac Nghiờn cỷu giõi phụng natri diclofenac tự dang bo ch vi nhỹ tuong qua da chuụt Mue dich cỹa nghiờn cỹu l xõc dinh giõ tri v so sõnh invitro v invivo vờ khõ nng võn chuyen thuoc qua da cua VNT nuục/dõu v dang gel cỹa NaDC nh huụng cỹa DMSO nhu mot chat lm tõng hõp thu khi no duoc thờm vo cụng thỹc - Tõc giõ dõ so sõnh 4 mõu cụng thỹc bao gụm: M: dang VNT cỹa NaDC G: dang... nuục: Da chuụt (mouse) > da chuụt loai bụ long > da chuụt (rat) ô da Ion ghinờ loai bụ long > da Ion 13 Ddi vụi diclofenac trong vi nhỹ tirong: Da chuụt (mouse) > da chuụt (mouse) loai bụ long ~ da chuụt (rat) > da chuụt ghinờ loai bụ long > da Ion Nghiờn cỹu cỹng cho thõy luong diclofenac tõng lờn khi nhiờt dụ bao qun da giõm: Su hõp thu diclofenac tõng tự 1,12 0,45 (da Ion tuoi) lờn dộn 2,05 0,96 (da. ..1.2.4 Vi nhỹ tuong dựng ngoi da - hờ phõn phụi thuoc dy tiờm nõng v mot sụ nghiờn cufu Hờ phõn phụi thuục qua da (Transdermal delivery system-TDS) Hờ phõn phoi thuoc qua da duoc dinh nghợa l mot dang thuoc kiởm soõt giõi phụng hoat chat khi tiộp xỹc vụi da Dang thuoc ny duoc bo chộ dộ dua thuục qua cõc lorp da khõc nhau vo vong tun hon chung de thuoc cụ tac dung ton thõn, vi võy da khụng phõi... hon dang cream Aceclofenac cụ tac dung tụt hon so vụi dang cream trong diờu tri dau cỹ Do võy VNT duoc cho l mot dang thuục thfch hop vụi su tõng h'p thu qua da v diờu tri dau co tụt [16] Gõn dõy, Hua v cụng su dõ bao cõo vờ VNT cỷa vinpocetine õp dung dụi vụi hờ phõn phụi thuục qua da Dang VNT duoc lua chon l de tõng khõ nõng ho tan cỷa thuục ft tan vinpocetine v lm tõng khõ nõng giõi phụng invitro... hon qua da dụng lanh hon l qua da tuoi [23] ễ Vi t Nam, Duong Nhõt Quang dõ nghiờn cỹu v bo chộ thnh cụng VNT natri diclofenac; qua quõ trinh lm thuc nghiờm tõc giõ thu duoc cụng thỹc tụi uu vụi tợ le l: 1% natri diclofenac, 30% dõu dõu tuong, 1,8% natri laurylsulfat, 13,5% isopropanol, 5,7% nuục, 3,7% DMSO v 44,3% Span80 Cụng thỹc tụi uu cho luỗmg duoc chõt giõi phụng cao nhõt qua da thụ l 14,7% v qua. .. phõn phụi thuục qua da dy tiờm nõng v mot sụ nghiờn curu Dõy l duụng dựng du tiờn khi cụng nghờ VNT duoc su dung Dụi vụi duụng dựng qua da, liờu dựng phõi l rõt lụn de thuục cụ thộ hõp thu qua da vo hờ thụng tun hon Mot chiộn luoc hiờu quõ de cõi thiờn su hõp thu qua 8 da l lm cõi thiờn dụ tõp trung cỷa thuục hoõc lua chon mot dang thuục long m cụ thộ lm tõng su phõn phụi thuục qua da Yang v cụng su... Nghiờn cỷu su hõp thu invivo cỹa natri diclofenac Nghiờn ciợu invivo vờ mue dụ cỷa NaDC dat duoc trong huyột tuong cỷa 2 dang bo chộ Voltarel Emugel v VNT cho thõy: * Dụi vụi dang gel mỷc nụng dụ dat duoc trong huyột tuong 0,94 |Jg/ml v gim xuụng cụn 0,19[jg/ml ụ t = 6h 12 ụt=lh l Trong dụ dang VNT hng dinh ụ mire 0,7ằ0,9pg/ml trong ợt nhõt l 8h Nghiờn cirỹ cho thõy khụng cụ sir pha hu da hay kich irng ngay... long thõn nuục v tự vi nhỹ tuong Amnon v Shafir dõ nghiờn ciru v cho thõy: Vi nhỹ tuong lm tõng tinh thõm cỷa diclofenac qua da chuụt gõp 10 lõn so vụi dung dich thõn nuục Tợ lờ hõp thu thuục tự dung dich thõn nuục qua da chuụt (rat) v da Ion ghinờ loai bụ long l thõp so vụi khi su dung da chuụt (mouse) Dõng chỹ y l nhựng loai da dụng lanh khi dõ duoc lm õm lờn truục khi lm test thu hõp thu cho thõy... |Jgcm2/h ' so vụi ti lờ 31,66 4,45 (Jgcm2/h' ụ da chuụt tuoi (p ... nghiờn cỹu vố vi nhỹ tirong natri diclofenac Nghiờn cỷu giõi phụng natri diclofenac tự dang bo ch vi nhỹ tuong qua da chuụt Mue dich cỹa nghiờn cỹu l xõc dinh giõ tri v so sõnh invitro v invivo vờ... nuục: Da chuụt (mouse) > da chuụt loai bụ long > da chuụt (rat) ô da Ion ghinờ loai bụ long > da Ion 13 Ddi vụi diclofenac vi nhỹ tirong: Da chuụt (mouse) > da chuụt (mouse) loai bụ long ~ da chuụt... duoc dang bo chộ ny thi truụng Vi t Nam chỹng tụi tiộn hnh dờ ti : " Nghiờn cỹfu bo chộ vi nhỹ tuong natri diclofenac dựng qua da " vụi cõc mue tiờu sau: Nghiờn ciru bo chộ duoc vi nhỹ tuong natri