MUC LUC Trang DAT VAN DE................................................................................................... 1 PHANI : TÔNG QUAN................................................................................. 2 1.1. MOT SO VAN DE VE NATRI DICLOFENAC....................................... 2 1.1.1. Câu truc hoâ h o c ..............................................................................2 1.1.2. Tfnh ch at.......................................................................................... 2 1.1.3. Phuong phâp dinh luçmg N aD ..........................................................3 1.1.4. Dang thuoc và mot so ché pham ...................................................... 3 1.1.5. Tac dung và ca c h é .......................................................................... 4 1.2. MOT SO YÊU TÔ ÂNH HUÔNG DÊNSINH KHÂ DUNG THUOC D A N ...................................................................................................................5 1.2.1. Ânh huông cüa duoc châ't................................................................. 5 1.2.2. Ânh huông cûa ta diroc.................................................................... 6 1.2.3. Ânh huông cüa chat diên hoat......................................................... 7 1.2.4. Ânh huông cûa HPTR......................................................................8 1.2.5. Mot so huông nghiên curu cài thiên dô hoà tan, sinh khà dung ....10 1.3. MOT SO CÔNG TRÏNH NGHIÊN CÜU VE THUOC DAN VÀ NATRI DICLOFENAC.............................................................................................12 1.3.1. Mot sô công trinh nghiên ciîu vê thuoc d a n ...................................12 1.3.2. Mot sô công trinh nghiên ciru vè N aD ........................................... 14 PHAN II: THlTCNGHIÊM VÀ KÊT Q UÂ..............................................16 2.1 NGUYÊN LIEU THIÊT BI, NÔI DUNG VÀ PHUONG PHÂP NGHIÊN CÜU.............................................................................................................. 16 2.1.1. Nguyên lieu ................................................................................. 16 2.1.2. May và thiet b i ..............................................................................16 2.1.3. Nôi dung thuc nghiêm ................................................................. 17 2.1.4. Phuong phâp thuc nghiêm............................................................ 17 2.2. KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN X É T ...................................... 21 2.2.1. Xây dung duông chuân biëu thi moi tuong quan giûa nông dô NaD và mât dô quang......................................................................................21 2.2.2. Nghiên cûu ânh huông cüa tî le tâ duoc tôi khâ nàng giâi phông NaD tùr thuoc d a n ................................................................................... 23 2.2.3. Nghiên cüru ânh huông cüa CDH, giâ tri HLB dén khâ nàng giâi phông NaD tù thuoc d a n ........................................................................ 25 2.2.4. Üng dung HPTR trong bào ché thuoc dan N aD ........................... 32 PHAN III: KÊT LUÂN VÀ DE XUÂT..................................................... 39 3.1. KÊT LUÂN..............................................................................................39 3.2. DE XUAT............................................................................................... 40 TÀI LIEU THAM KHÂO PHU LUC CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT AUC : Area under the curve (Diên tfch dirai diràng cong) CDH : Chat diên hoat CMC : Critical micellization concentration (Nông dô micel toi han) CrE : Cremophor EL CT : Công thûc DDVNIII : Duoc diën Viêt Nam III GC-MS : Gas chromatography-Mas Spectroscopy (Sâc ki khoi pho) HPLC : High Peformance Liquid Chromatography (Sâc kf long hiêu nàng cao) HPTLC : High Peformance Thin layer Chromatography (Sâc kf lôp mông hiêu nâng cao) HPTR : Hê phân tan rân HP-^-cyd : Hydroxypropyl-|3-cyclodextrin NaD : Natri diclofenac PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl PVP-PVA : Polyvinyl pyrolidon-polyvinylacetat copolymer SKD : Sinh khâ dung STT : So thur tir USP : The United States Pharmacopoeia pyrolidon DANH MUC BÂNG Bâng Tên bâng Trang 1.1 Dô tan cüa NaD trong nuôc 2 1.2 Mot sô' biêt duoc chrïa NaD luu hành tai Viêt Nam 4 2.1 Mot sô nguyên lieu dùng trong nghiên cüu 16 2.2 Su phu thuôc giûa nông dô và mât dô quang 22 2.3 Tî le ta duoc duoc dua vào thi nghiêm 23 2.4 Công thirc thuôc dan NaD ché vôi ta duoc PEG trnh cho lviên 23 2.5 2.6 2.7 Tÿ le NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan (%) Tÿ le % NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan cô thêm CDH Tÿ le % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan su dung PEG trong HPTR 24 26 33 Tÿ lê % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan sü dung 2.8 HP-P-cyd trong HPTR 35 2.9 Tÿ lê % NaD giâi phông khôi ta duoc thuôc dan sü dung PVP trong HPTR 36 DANH MUC HÏNH Hinh Tên hînh Trang 2.1 Dô thi biëu diên su phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô NaD ’ 22 2.2 Dô thi biëu diên mut dô giâi phông NaD tù thuôc dan 25 2.3 Dô thi biëu diên mut dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 27 cô thêm Tween 40 2.4 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 28 cô thêm Tween 20 2.5 Dô thi biëu diênmü’c dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 28 cô thêm Tween 60 2.6 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 29 cô thêm Natri lauryl sulfat 2.7 Dô thi biëu diên mue dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 29 cô thêm Natri deoxycholat 2.8 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 30 cô thêm Glycerin monosterat 2.9 Dô thi biëu mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi cô 30 thêm acid oleic 2.10 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi 31 cô thêm Cremophor EL 2.11 Biëu dô so sânh mut dô giâi phông NaD tù thuôc dan khi cô thêm CDH nông dô 2% 2.12 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur 32 34 dung PEG trong HPTR 2.13 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi ta dtfçfc thuôc 35 dan sur dung HP-(3- cyd trong HPTR 2.14 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur dung PVP trong HPTR 37 DAT VAN DE • Thuoc dan rat hüu fch, no cô thé thay thé dang thuôc uông trong câc truômg hop: Duoc chât cô mùi vi khô chiu, dë gây non khi uông, duoc chat dê bi phâ huÿ bôi dich da dày, hoâc duoc chât bi chuyên hoâ ô gan. Mât khâc, thuôc dan côn thfch hop vôi nhüng nguôi bênh là phu nu cô thai, trê em, nguôi già, nguôi bênh không thé uông thuôc nhu nguôi bênh ô trang thai hôn mê... Do nhüng uu diëm trên nên thuôc dan dâ duoc khai thâc và sü dung ô câc nuôc châu Âu tùf nhüng nàm 1930 và thuôc dan duoc sü dung ngày càng phô bién trên toàn thé gidd. Tai Viêt Nam thuôc dan cüng dâ duoc sü dung rông râi tuy nhiên vân dê nghiên cüru bào ché, sân xuâ't thuôc dan vân chua duoc quan tâm nhiêu. Natri diclofenac (NaD) là hoat chât cô tac dung giâm dau và chông viêm manh, bi chuyën hoâ qua gan làn dau nên SKD qua duông uông chî dat 50%, duoc chî dinh dë giâm dau sau phâu thuât, diêu tri câc bênh mân tmh kéo dài nhu viêm khôp man, thoâi hoâ khôp, viêm da khôp dang thâp thiéu niên... Vôi mong muôn làm phong phü thêm dang thuôc, giüp nhung bênh nhân gâp khô khân trong viêc uông thuôc dê dàng dùng thuôc hon, và làm tâng SKD cüa thuôc, chüng tôi thuc hiên dê tài “Nghiên cüu bào ché thuoc dan natri diclofenac” vôi mue tiêu: Bào ché duoc thuôc dan natri diclofenac 100 mg cô khâ nâng giâi phông duoc chât tôt. Dë thuc hiên duoc mue tiêu dê ra dê tài bao gôm câc nôi dung co bân sau: - Nghiên cüu ânh huông cüa ta duoc PEG tôi khâ nàng giâi phông NaD tùr thuôc dan. - Nghiên cüu ânh huông cûa mot sô chât diên hoat tôi khâ nâng giâi phông NaD tù thuôc dan. - Üng dung hê phân tan rân trong bào ché thuôc dan NaD. 1 PHAN I : TONG QUAN 1.1. DAI ClTONG VË NATRI DICLOFENAC 1.1.1. Câu truc hoâ hoc - Tên quôc té: Diclofenac Sodium [45]. - Công thufc hoâ hoc [45], [7], [9]. "C 0 2Na C14H1oCl2Na02 Phân tü luong: 318,1. -Tên khoa hoc: Sodium-2-[( 2,6-diclorophenyl) amino] phenyl] acetate 1.1.2. Tmh chat Tinh thé bot két tinh màu trâng hoâc hoi vàng, dê hüt âm. Dê tan trong methanol và ethanol 96°, hoi tan trong nuôc và trong acid bâng, thuc té không tan trong ether [9]. Nhiêt dô nông chây: 283°C- 285°C [45]. Dô tan cüa NaD trong nircfc thay doi theo pH cüa môi trucfng hoa tan, nhiêt dô và dung môi thé hiên trong bâng 1.1 [46]. Bâng 1.1. Dô tan cüa NaD trong nitôc â25° PH Dô tan [mg/ml] 1,2-1,3 < 0,004 4,0 0,021 5,0 0,086 6,0 0,590 7,0 1,870 7,5 1,690 Câu tao hoâ hoc: do cô nhôm natri phenyl acetat và nhôm amin bâc 2 nên NaD rat dê bi thuÿ phân và bi oxy hôa [3]. 2 1.1.3. Phirong phâp dinh ltfçmg NaD Phircmg phâp quang pho tu ngoai (UV): dung dich NaD cô dô hâ'p thu eue dai tai buée sông À = 283 nm vôi dung môi là methanol, vôi dung môi là nuôc câ't tai buôc sông À, = 275 nm, nên cô thë xâc dinh hàm luçmg NaD trong câc chê' phâm bàng câch do dô hâ'p thu tu ngoai UV [47]. Phuong phâp sac ki long hiêu nàng cao (HPLC) vôi detector UV 254 nm, côt 4,6 mm x 250 mm chüa L7 (Octysilane liên kê't vôi Silica tao hat duông krnh 3-10p,m), pha dông là hôn hçfp dêm phosphate pH 2,5 và metanol vôi tî lê 70/30 [48]. . DDVNIH cüng dua ra 2 phuong phâp dinh luçmg natri diclofenac: phuong phâp chuân dô do diên thé, và phuong phâp quang pho tu ngoai (do dô hâp thu eue dai tai buôc sông X = 282 nm, dung môi ethanol 95%) Phuong phâp quang pho tuf ngoai nhanh, dê thuc hiên thuân tiên dë dinh luong nhung không âp dung duoc trong truông hop càn dânh giâ dô ôn dinh cûa ché phâm vï sân phâm phân hüy cüa duoc chât vân hâ'p thu tü ngoai. Phuong phâp HPLC ton kém, phüc tap nhung phân biêt duoc duoc chât vôi câc châ't phân hüy, cô thë dânh giâ duoc dô tinh khiê't và on dinh. Ngoài ra côn cô phuong phâp khâc nhu: sac kf lôp mông hiêu nàng cao (HPTLC) dùng dë dinh luçmg NaD tü dich sinh hoc do L.G. Lala và công su dua ra. Trong dô: pha tinh là bân mông Silical Gel 60 F254, pha dông là hôn hop dung môi (toluen:acetone:acid acetic bâng) theo tî lê (80:30:1), giôi han phât hiên LOD = 90 ng, giôi han dinh luong LOP = 120 ng, Rf= 0,58. Chiê't NaD tü huyê't tuong vôi ethylacetat, phât hiên vêt sâc kf bàng dèn UV ô buôc sông 280 nm, do duông kmh vêt chuân và vêt thü tü dô tmh duoc hàm luçmg NaD trong huyê't tuong [34]. 1.1.4. Dang thuôc và mot sô' ché pham NaD duoc bào chê' duôi dang viên nén, thuôc dan, thuôc tiêm, thuôc nhô mât, viên tâc dung kéo dài, dang gel [16]. 3 Bâng 1.2. Mot sobiêt ditofc chûa NaD lim hành tai Viêt Nam STT Tên ché Dang bào ché phâm 1 2 Thuôc nhô mat Apo- Diclo Viên giâi phông SR châm Dicloberl 50 4 Dicloran Inj 5 Dicloran SR 6 Lydie 7 Voltaren Emulgel 8 Cataflam 9 Subsyde-CR Nhà sân xuàt nông dô NacloF 3 Hàm liïçtag, Viên nén tan trong 1% Ophthalmics 75, 100 mg 50 mg ruôt Thuôc tiêm dang 75 mg/ 3ml dung dich Viên nén bao phim 100 mg phông thfch kéo dài 50 mg Viên nén Novatis 1% Gel bôi ngoài da Apotex Berlin-Chemie Unique pharma Unique pharma Lyka Labs Novatis consumer Health vViên bao dirông 25 mg Viên phông thfch cô 100 mg kiëm soât Novatis pharma Ratakos-brett 1.1.5. Tac dung và ctf ché NaD là thuôc chông viêm phi steroid. Thuôc cô tac dung chông viêm, giâm dau, ha sot manh. NaD ire ché prostaglandin synthetase làm giâm tong hop prostaglandin E, và E2 do dô urc ché quâ trinh sinh nhiêt, tàng circmg câc quâ trinh thâi nhiêt và lâp lai cân bàng cho trung tâm diêu nhiêt [40], [8]. NaD làm giâm tong hop prostaglandin F2, làm giâm tmh câm thu cüa ngon dây thàn kinh câm giâc vôi câc chât gây dau cüa phân rïng viêm nhir bradykinin, serotonin...[6] NaD ûc ché manh hoat tmh cüa cyclooxygenase, do dô làm giâm manh 4 su tao thành prostaglandin- là chât trung gian hoâ hoc gây viêm, ngoài ra NaD côn ngàn cân quâ trinh bien doi protein, uc chê' hoâ huông dông bach càu, ûc chê' su di chuyën cüa bach eau tôi o viêm làm giâm viêm [6]. Tâc dung cûa thuôc xuâ't hiên 20- 30 phüt sau khi tiêm bap, 30- 60 phüt sau khi dàt thuôc vào truc tràng, 60- 120 phüt sau khi uô'ng [8]. 1.2. MOT SÔ YÉU TÔ ÂNH Hl/ÔNG DÊN SINH KHÂ DUNG THUOC DAN Su hâp thu duoc chât tü dang thuôc dan là mot quâ trinh phûc tap, phu thuôc vào nhièu yê'u tô'. Bao gôm câc yê'u tô' sinh hoc liên quan tôi câ'u tao truc tràng và yê'u tô' duoc hoc liên quan dê'n câu tao, tfnh chât lÿ hoâ cüa duoc chât, tâ duoc, kÿ thuât bào chê', câch dùng. Sau dây là mot sô' yê'u tô' vè mât duçfc hoc [2], [5]. 1.2.1. Ânh hirông cüa dirçrc chât - Dô tan cüa duoc chât: dë hâ'p thu qua niêm mac truc tràng duoc chât phâi duoc hoà tan trong niêm dich, cô su tiê'p xüc tô'i da vôi bê mât hâ'p thu. Vî vây dô tan cüa duoc chât ânh huông nhiêu dê'n müc dô và toc dô hâ'p thu cüa duoc chât qua niêm mac. Vôi cùng mot hoat chât thî dang dê tan trong nuôc cô mire dô hâ'p thu qua niêm mac truc tràng cao hon han so vôi dang khô tan trong nuôc cüa chüng [5]. - Dân chât khâc nhau cüa cùng mot duoc châ't cüng duoc hâp thu vôi müc dô khâc nhau. Vf du: thuôc dan chê' vôi tâ duoc Witepsol H15, nê'u hoat châ't là hydrocortisol thi duoc hâ'p thu khoâng 30%, côn hoat châ't là dân châ't acetyl cûa no thi duoc hâ'p thu 60% [5], [2]. - Müc dô ion hôa: nhüng duoc châ't à trang thâi ft phân ly thi duoc hâ'p thu nhanh qua niêm mac truc tràng, và nguoc lai nhüng duoc chât phân ly tôt thi khô hâp thu qua niêm mac truc tràng. Vf du nhüng dân châ't cûa acid sulfonic và câc dân châ't amoni bâc 4 thi ft duoc hâp thu qua niêm mac [5],[2]. - Kfch thuôc cüa câc tiëu phân phân tân: vôi câc duoc chât ft hoà tan trong nuôc thî kfch thuôc cüa câc tiëu phân phân tân ânh huông dâng kë dê'n 5 I mure dô hâp thu cua niêm mac truc tràng, vî à dang càng min thi bê mât tiép xuc càng lem, quâ trinh hoà tan và hâp thu càng nhanh. Câc công trinh nghiên ciru cüng cho thâ'y mue dô hâp thu câc duçrc chât iï tan tir thuôc dan tÿ le nghich vôi kfch thuôc tiëu phân phân tan cüa chüng trong ta duac [5], [2], 1.2.2. Ânh hirong cüa ta diroc Dua vào khà nâng hoà tan và ca ché giâi phông hoat chât nguài ta chia ta duac thuôc dât làm 3 nhôm. Nhôm 1: câc ta duac béo không tan trong nuôc nhung chây long à thân nhiêt de giâi phông duac chât, nhôm 2: câc tâ duac thân nuac hoà tan trong niêm dich de giâi phông duac chât, nhôm 3: câc tâ duac nhü hoâ vùa cô khâ nâng chây long vùa cô khâ nâng nhü hoâ dé giâi phông duac chât [5]. Su giâi phông và hâp thu duac chât tir thuôc dan chî xây ra sau khi viên thuôc dâ bien dang hoàn toàn. Cô thé khâi quât ânh huang cüa tâ duac dén khâ nâng giâi phông, và hâp thu duac chât nhu sau: câc duac chât dê tan trong nuôc thi duac giâi phông và hâ'p thu tôt tir câc tâ duac béo, câc duac chât ft tan trong nuôc thî duac giâi phông và hâp thu tôt han tût câc tâ duac thân nuôc [2]. Dieu này cüng phù hap vôi nghiên ciru cüa Erimis và Tarimci trong quâ trinh nghiên ciru thuôc dan giâi phông kéo dài chira ketoprofen- môt hoat chât hâu nhu không tan trong nuôc. Tâc giâ nhân thây khi sü dung tâ duac béo: Witepsol H15 và Massa estarium B thi luang ketoprofen giâi phông ra khôi thuôc dan sau 8 giôf tuang Crng là 60-80%. Trong khi dô sü dung tâ duac PEG thi ketoprofen giâi phông khâ nhanh (sau 3,5 giôf thuôc duac giâi phông hâu nhu hoàn toàn) [26]. - Khi nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan ibuprofen, mot hoat chât khô tan trong nuôc, Nguyën Thi Huyèn dâ nhân thây thuôc dan chê vôi tâ duac thân nuôc giâi phông duac chât tôt han câc tâ duac béo theo thu1tu sau: (PEG 400 + PEG 4000) (20:80) > (PEG 1500 + PEG 4000) (95:5) > Ba ca cao > Suppocire [14]. Natri diclofenac là duac chât iï tan trong nuôc nên chüng tôi lua chon tâ duac thân nuôc là PEG de nghiên cüu. 6 9 1.2.3. Anh hirong cüa chat diên hoat CDH cô trong thành phân ta duoc thuôc dan anh huong dang kë dên khâ nàng giâi phông và hâp thu diroc chat tù dang thuoc dan. CDH làm tâng mire dô giâi phông và hâp thu duoc chat theo câc co chê sau dây [2] : - Tâng khâ nàng hôa tan cüa câc duoc chât ft tan. - Thay doi hê sô phân bô dâu/nuôc cüa duoc chât. - Làm giâm sure câng bê mat và làm giâm màng nhây bao phü niêm mac truc tràng do vây làm tâng diên tfch hâp thu duoc chât. - Tâng khâ nàng thâ'm cüa niêm mac. Nguôi ta thucmg sü dung câc chât diên hoat không ion hoâ vî nhüng chât này chiu duoc nhiêt dô, ben vüng vê mât hoâ hoc và không dôc. Câc Tween vôi nông dô tù 0,1- 3% duoc sü dung làm chât gây thâ'm [31]. Câc chât diên hoat diën hinh là nhüng hop chât luômg thân, trong phân tü cüa chüng cô chira câc nhôm thân nuôc và thân dâu, trong dô phân thân nuôc và phân thân dâu không cân bâng nhau thi môi cô khâ nàng làm giâm suc câng bê mât câc pha dân dên giâm sürc câng bê mât phân câch pha [4], [27]. Trong dung môi, khi nông dô CDH tâng lên dên mot giâ tri giôi han nào dô, câc phân tü CDH tâp trung thành câc micell. Nông dô này goi là nông dô micell tôi han (CMC). Câc micell thucmg cô câu truc hinh câu, trong môi truông phân eue phân không phân eue cüa phân tü chât CDH tu hop ô trung tâm, xung quanh là phân phân eue, và nguoc lai trong môi trucmg không phân eue phân phân eue tu hop ôr trung tâm, xung quanh là phàn không phân eue. Câc phân tü hoàc tiëu phân chât tan duoc phân tân hâp thu vào micell không tham gia vào cân bang cüa dung dich à trang thâi bâo hôa, do dô nông dô chât tan trong toàn bô dung dich tàng lên. Tuy nhiên bên canh khâ nàng làm tâng dô tan thi CDH cüng cân tro khâ nàng khuêch tân qua màng bân thâm cüa duoc chât. Hon nüa lue này hê duoc chât- tâ duoc- CDH tao thành mot phirc hop bên, quâ trinh phân ly chiu tâc dông bât loi nên khâ nàng giâi phông duoc chât giâm di. Vî thé cân luu y nông dô CDH thêm vào dë han ché ânh huông bât loi này [39]. 7 Diêu này phù hop vôi nghiên cüu cüa Nguyên Thi Thüy Hàng khi nghiên cùu ânh huàng cüa CDH tôi khâ nàng giâi phông furosemid tù thuôc dan. Tac giâ nhân thâ'y hâu hêt câc CDH làm tâng khâ nâng giâi phông hoat chât ô tî lê 2%, khi tâng nông dô CDH lên 3% thi khâ nâng giâi phông furosemid giâm [10]. Nâm 2002, trong quâ trinh nghiên cüu thuôc dan furosemid, Istvan Eros và công su dâ thêm CDH Cremophor RH60 vôi câc tî lê khâc nhau trên nên tâ duoc Witepsol. Tâc giâ nhân thâ'y vôi nông dô 1% Cremophor RH60 làm tâng dâng kë toc dô và müc dô giâi phông thuôc, nhung à nông dô cao han thî khâ nàng giâi phông duoc chât giâm [30]. Nhu vây ô mot nông dô nhâ't dinh CDH làm tâng khâ nàng giâi phông hoat châ't, và khi tâng nông dô CDH lên cao han thi khâ nàng giâi phông duoc châ't cô thë giâm . 1.2.4. Ânh hirang cûa hê phân tân ran “HPTR là hê mot pha ran trong dô mot hay nhiêu duoc châ't duoc phân tân trong mot hay nhiêu châ't mang hoâc cô't trü vê mât tâc dung duoc lÿ, diêu chê' bàng phuong phâp thfch hop” [16], [24]. + Sü dung hê phân tân rân là môt bien phâp dâ và dang duoc âp dung dë làm tâng dô tan, toc dô tan cüa nhiêu loai duoc châ't ft tan, trên co sô dô làm tâng sinh khâ dung cüa thuô'c. Tâc dung làm tâng câ dô tan và toc dô tan cüa duoc chât duoc giâi thfch bàng nhiêu co chê' [16], [24], [22]: - Làm thay dôi trang thâi kê't tinh cûa duoc châ't. - Làm giâm kfch thuôc cûa tiëu phân duoc chât. - Làm tàng müc dô thâ'm môi truông hôa tan cüa duoc châ't nghèo tfnh thâ'm. - Làm giâm nàng luong cüa su hoà tan. - Do tao phüc dë tan. + Tuÿ theo tfnh châ't vât lÿ, hoâ hoc cüa duoc châ't, châ't mang mà lua 8 chon phuang phâp phù hop dé ché tao HPTR. Hê phân tân rân thu duoc tù câc phuang phâp khâc nhau cô thé cô câc tmh chât khâc nhau và khâ nàng giâi phông hoat chât khâc nhau [16]. Sau dây là 2 phuang phâp thudng dùng: • Phuang phâp dun chây: âp dung khi chât mang cô nhiêt dô nông chây tuong dôi thâp nhu PEG, ure... và duoc chât bên vôi nhiêt. Nguyên tàc tién hành dun chây chât mang, phôi hop duoc chât vào chât mang dâ duoc dun chây à nhiêt dô thfch hop, khuây trôn tôi khi thu duoc dich trong suôt, làm lanh nhanh bâng nuôc dâ(4°C), dông thôi vân khuây trôn liên tue dén khi dông rân lai, sau do làm khô bàng phuang phâp thfch hop. San phâm duoc nghiên nhô và rây lây câc hat cô kfch thuôc nhât dinh [16], [24]. • Phuang phâp dung môi: phuang phâp này duoc âp dung khi duoc chât và chât mang không bên vôi nhiêt và tan trong cùng mot dung môi. Néu duoc chât và chât mang không dông tan trong mot dung môi thî cô thé dùng 2 dung môi khâc nhau dê hoà tan duoc chât và chât mang, sau dô phôi hçfp. Tién hành hoà tan duoc chât và chât mang trong mot luang tôi thiëu dung môi roi loai dung môi bàng phuang phâp thfch hop nhu: bôc hoi à nhiêt dô phông hoâc trên nôi câch thuÿ, két hap vôi thoi khf cho bay hoi nhanh, bôc hoi duôi âp suât giâm bâng mây cât quay hoàc tü sây chân không à nhiêt dô duôi 50°C, sây phun bàng mây phun sây, Loai dung môi bàng kÿ thuât dông khô. Sau khi loai dung môi sê thu duoc két tua cüa duçrc chât và chât mang, nghiên tân và rây lây hat cô kfch thuôc nhât dinht [16], [24]. Ngoài ra côn mot sô phuang phâp khâc duoc sü dung nhu: phuang phâp két hop [14], phuang phâp nghiên [13]... + Dâ cô nhiêu chât duoc nghiên cuu làm chât mang trong diêu ché HPTR cüa câc duoc chât ft tan. Câc polyme thân nuôc duoc sü dung ngày càng nhiêu do polyme cô câu truc phân tü lôn dê bao tron duoc chât bên trong câu truc mang cüa chât mang giü cho hê on dinh han [16], [24]. Thông thucmg trong ché tao HPTR, nguôi ta thuông dùng mot sô chât 9 mang nhir: PEG, PVP, cyclodextrin, ure, câc dân xuât ban tong hop cüa cellulose, polyacrylat, polymethacrylat, acid succinic...Ngoài ra mot s6 chât mang khâc cüng duac nghiên cüu sü dung nhu: PVA, PVP-PVA [36]. 1.2.5. Mot so hirông nghiên cuu câi thiên dô hoà tan, sinh khâ dung 1.2.5.1 Lua chon tâ duac thich hop Khâ nâng giâi phông duac chât phu thuôc vào loai tâ duac và tî le sü dung, bai vây lua chon câc tâ duac cüng vôi câc tî le thich hop làm tâng khâ nâng giâi phông duac chât. - De nghiên cüu phât triën thuôc dan natri diclofenac trên nên tâ duac poloxamer, Chul Soon Yong và công su dâ ché thuôc dan vôi 2 poloxamer PI24 và PI 88 theo câc tï le khâc nhau: [P124/P188 (100/0%), (99/1%), (98/2%), (97/3%), (0/100%)] chüa 2,5% NaD. Tien hành dânh giâ müc dô giâi phông NaD ra khôi câc mâu thuôc dan và do diëm chây chon duac thuôc dan chüa 2,5% natri diclofenac và 97,5% hôn hop poloxamer [P124/P188 (97/3%)] cô khâ nâng giâi phông hoat chât tôt và diëm chây phù hop. Mâu thuôc dan này duac thü invivo trên chuôt và so sânh vôi thuôc dan [NaD/PEG 4000 (2,5/97,5%)], tâc giâ nhân thây thcri gian dat nông dô eue dai NaD trong mâu (Tmax) nhanh han và sau 4h thuôc không gây kich üng hay làm ton thuang té bào biëu mô duông truc tràng [50]. - Taha nghiên cüu thuôc dan salbutamol sufat ché vôi tâ duac Suppocire, Witepsol, PEG cô thêm methyl cellulose (MC), Eudispert (Eud) à câc nông dô: 1, 3 và 6%. Két quâ cho thây: khi thêm 1% MC hoâc Eud trong thành phân tâ duac làm tâng müc dô giâi phông salbutamol [42]. - SI. Saleh và công su nghiên cüu thuôc dan metformin 500mg. Két quâ cho thây: khi sü dung câc tâ duac PEG thî khâ nâng giâi phông duac châ't tâng lên so vôi tâ duac béo Massa estarium. Mat khâc khi két hop 2 loai PEG 1500 và PEG 400 (tÿ le 9/1) khâ nâng giâi phông duac chât tâng han nùa. Cô thë sâp xê'p müc dô ânh huang cüa tâ duac dên khâ nâng giâi phông cüa hoat chât theo thü tu sau: PEG 1500/ PEG 400 (9:1) > PEG 1500 > Massa estarium [38]. 10 Nhu vây, thuoc dan NaD bào ché vôi câc tâ duoc khâc nhàu, vôi tï lê khâc nhau dem lai hiêu quâ khâc nhau. 1.2.5.2. Südung châtdiên hoat Trên cùng mot nên tâ duoc thî sur dung câc CDH khâc nhau, vôi tî lê khâc nhau thî khâ nâng giâi phông hoat chât së khâc nhau. De làm tàng khâ nàng giâi phông salbutamol tù thuôc dan J. Hanaee và công su dâ thêm mot sô CDH cùng vôi câc tî lê khâc nhau: Natri laurylsulfat (0,25-0,75-1%), Arlacel 60 (1-2-3%), Tween 80 (1-1,25-1,5-2%) vào thuôc dan salbutamol lOmg trên nên tâ duoc Witepsol H15. Kêt quâ cho thây Tween 80 (2%) và Natrilaurylsulfat (0,75%) làm tâng nhiêu nhât khâ nâng giâi phông salbutamol tuong ring 99%, 94% sau lgiô [28]. Berko và công su nghiên curu dùng câc CDH khâc nhau: cremophor RH40, cremophor PH60, solutol HS15 vôi nông dô 1, 3, 5 và 10% dë làm tàng khâ nâng hâp thu cûa acid ethacrynic tù thuôc dan. Kêt quâ cho thây nông dô 3% là tôt nhât cho câ 3 CDH trên. Công thùc thuôc dan chira tâ duoc Witepsol H15 và 3% Solutol HS15 làm tâng khâ nàng giâi phông acid ethacrynic ra khôi thuôc dan nhiêu nhât [41]. 1.2.5.3 Câc huông nghiên cüu khâc Dë câi thiên khâ nàng giâi phông hoat châ't cüng cô thë ring dung HPTR. Sau dây là mot sô' kêt quâ nghiên cùu ring dung HPTR Nguyên Thi Thu Trang tien hành nghiên crin dânh giâ dô hôa tan cüa furosemid trong HPTR vôi mot sô' châ't mang nhân thâ'y: PEG 4000, PEG 6000, PVP và HP-(3- cyd dêu làm tâng mùc dô và toc dô hoà tan cûa furosemid. Trong dô HP-(3- cyd và PVP là hai châ't mang cô ânh huông manh nhât tôi mire dô và toc dô hoà tan cüa furosemid. Phân tfch bâng phuong phâp nhiêu xa tia X cho thây furosemid nguyên liêu ton tai ô trang thâi tinh thë, nguoc lai furosemid trong HPTR vôi PVP tÿ le 1:5 ton tai hoàn toàn à trang thâi vô dinh hînh. Pho hông ngoai cho thâ'y: trong HPTR furosemid/PVP (1:5) cô su tuong tâc giûa câc nhôm chûc cüa phân tü furosemid vôi PVP [17]. 11 Nguyên Dàng H5a dâ nghiên cou üng dung thành công kÿ thuât phân tân ràn dé làm tâng müc dô và toc dô hoà tan cüa artemisinin (ART) trong nuôc mà không làm thay doi câ'u truc hoâ hoc cüa ART. HPTR cüa ART vôi PEG, PVP, Eudragit L100 và Tween 20, dâ cô tâc dung làm tâng müc dô tan cüa ART lên tù 1,8 dén 2,7 lân so vôi bôt ART nguyên lieu ban dàu [13]. Dé câi thiên khâ nâng hoà tan cüa ibuproxam, M.Cirri và công su dâ nghiên cüu HPTR vôi tùng chât mang khâc nhau: PEG, PVP, urea hoâc phôi hop câc chât mang trên. Két quâ cho thây hê ibuproxam-PEG-PVP là tôt nhât, 100% duac châ't duac hoà tan sau 50 phüt [21]. Khi nghiên cüu và so sânh HPTR cüa prednisolon và 6a methyl prednisolon vôi câc loai cyclodextrin (a, (3, y-cyd), Kim L. Larsen và công su nhân thây HPTR cüa prednisolon vôi (3-cyd cô dô on dinh và dô tan tôt han a, y-cyd. Bàng phuang phâp quang phô hông ngoai, công huang tù hat nhân, câc tâc giâ nhân thâ'y HPTR cüa 2 hoat chât trên cô su thay doi trang thâi két tinh, giâm liên két giüa câc tiëu phân, do dô làm tâng dô tan và tâng SKD cüa duac chât [35]. 1.3. MOT SO CÔNG TRINH NGHIÊN CÛU VE THUOC DAN VÀ NATRI DICLOFENAC 1.3,1. Mot sô công trinh nghiên cihi vê thuôc dan - Nguyên Thi Hà nghiên cüu üng dung HPTR cüa artemether vào dang thuôc dan nhân thây: thuôc dan artemether ché vôi tâ duac PEG 1500 + PEG 400 (95:5) vôi 10% cremophor cô tÿ le duac chât giâi phông cao nhât (98,2%) [11]. - Nguyên Phü Bïnh nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan trimethoprim, két quâ cho thây: thuôc dan ché vôi tâ duac PEG 400 + PEG 4000 (95:5) và 1% cremophor cô tÿ lê giâi phông duac châ't cao nhât (46,1%) [1]. - Quâch ngoc Vinh nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan quinin vôi hê tâ duac PEG 400 + PEG 4000 (3:7) két hap vôi 2% Tween 40 cô khâ nâng giâi phông hoat chât cao nhât (80,7% sau 4 giô) [19]. - Vü Thi Thu Trang sü dung hôn hop tâ duac PEG 400 + PEG 4000 vôi tÿ le (20:80) két hap vôi 3% gel HPMC, % salbutamol giâi phông tôt nhât trong câc công thüc dâ lua chon (88%) [18]. -Tacrolimus, mot thuôc cô tâc dung chông phân bào nhung SKD theo 12 duông uong thâp do thuoc bi chuyën hoâ à gan. Hiroshi Saitoh dâ bào ché thuoc dan tacrolimus trên nên ta duoc Witepsol H15 và so sânh SKD thuoc dan vôi hôn dich uong tacrolimus. Tâc giâ nhân thày giâ tri Cmax và AUC0 cüa tacrolimus theo duông truc tràng tâng gâp 3,9 và 6,9 làn so vôi duông uong. Nhu vây duông truc tràng cô thë câi thiên SKD cüa tacrolimus và cho hiêu quâ diêu tri cao [29]. - Carbamazepin cô SKD qua duông uông thâp do bi chuyën hoâ qua gan làn dâu, vî vây Amal El-Kamel và công su dâ nghiên cüu bào ché thuôc dan carbamazepin dang gel long. Câc tâc giâ nhân thây hôn hop poloxamer 407-methylcellulose-carbopol (20:1:0,5) là tâ duoc long thfch hop nhâ't câ vê dô on dinh và lue két dfnh cüa gel, SKD cüa dang này cao hon dang hôn dich (dat 97,7%). Và dang thuôc dan này côn an toàn cho bênh nhân trong con dông kinh, khi dang thuôc uông không côn phù hop [25]. - Insulin là hoat chât bi phân huÿ duôi tâc dung cüa dich da dày-ruôt, duông dùng lÿ tuông là tiêm duôi da lai dê gây viêm tai noi tiêm, Zelihagul Degim và công su dâ nghiên cüu dang insulin gel dat truc tràng và âm dao, trong dô chitosan (CH) duoc sü dung nhu mot chât mang cô khâ nàng kéo dài giâi phông dôi vôi insulin. Két quâ thü in vivo trên thô cho thây hiêu quâ làm giâm duông huyét tôt nhât dôi vôi công thüc: 1,5% CH-gel, 5% dimethyl-|3cyclodextrin (DM-J3-CD), 50 IU/ml insulin. Nhu vây insulin cô thë thâm qua màng truc tràng và âm dao tù dang CH-gel, dông thôi DM-J3-CD là tâc nhân làm tâng khâ nàng thâm cüa insulin qua câc màng này [23]. - Morphin duoc sü dung rông râi trong gâim dau ung thu nhung bi chuyën hoâ qua gan làn dâu và gây buôn non, nôn khi uông. Bôi vây duông truc tràng là duông dùng quan trong dë kiëm soât con dau, tuy nhiên thuôc dan thông thuông không duy trî duoc nông dô Morphin trong mâu nên phâi dùng thuôc trên 3 làn/ngày. Chfnh vî vây Toshihito Takatori và công su dâ nghiên cüu bào ché thuôc dan morphin kiëm soât giâi phông. Tâc giâ dâ thêm ester cüa acid béo và Polyglycerol (PS500, DAS750, HB750) vào thuôc dan morphin ché vôi Witepsol H15. Két quâ thü in vitro và in vivo cho thây khi thêm 15-17% HB750 vào thuôc dan thî nông dô thuôc cô tâc dung trong mâu duoc duy tri liên tue trong thôi gian dài [44]. 13 - 5-Fluorouracil (5-FU) là thuoc chô'ng ung thu cô hiêu quâ nhung SKD qua ducmg uô'ng không on dinh, bai vây Seung-Hwan Paek và công su dâ nghiên cüu bào chê dang thuôc dan trên nên tâ duoc poloxamer 188 (PI 88) và propylene glycol (PG) vôi câc tî lê (50/50; 70/30; 80/20) nhâm tàng SKD. Kêt quâ thü in vitro và in vivo trên chuôt cho thâ'y thuôc dan chûa 10% hoat chât (5-FU) và 90% hê tâ duoc (P188/PG:70/30) diêu tri ung thu duông truc tràng và ung thu da dêu hiêu quâ han duôn uô'ng [37]. - Khi nghiên cuu bào chê' thuôc dan quinin hydroclorid cho trê em A.A. Koffi và công su dâ sü dung hê 3 thành phân poloxamer 407 (P407), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) và propanediol-1,2. Kê't quâ cho thâ'y thuôc dan sü dung hê tâ duoc trên vôi tî lê P407/HPMC/propanediol-l,2 là 16/0,5/30; 16/1/30; 17/0,5/30 thoâ mân yêu eau vê tâc dung và dôc tfnh, là dang chê' pham phù hop trong diêu tri sot rét cap tmh à trè em [32]. - De dânh giâ khâ nàng giâi phông cüa thuôc dan giâi phông kéo dài trong in vitro duoc bào chê' vôi mô ràn cô diëm chây cao Toshihito Takatori và công su dâ sü dung phuong phâp thâm tfch qua màng loc. Viên thuôc dan duoc dât trong mot ngân quay chüa 3 ml dêm phosphat pH = 7,3 cùng mot que khuâ'y (O = 6mm x 30mm), và ngân quay dât trong cô'c chira 900 ml dêm nhu trên. Ngân quay duoc quay vôi toc dô 25 vông/phüt, dung dich dêm trên duoc duy tri ô 37°C ± 0,5. Dinh luçmg bàng phuong phâp do quang pho tü ngoai tai buôc sông X = 250 nm [43]. 1.3.2. Mot sô' công trînh nghiên ctfu vê Natri diclofenac - De bào chê' thuôc dan natri diclofenac tâc dung kéo dài, Y.Azechi và công su dâ thêm Carboxyvinyl Polyme (CVP) vôi câc tî lê khâc nhau trên nên tâ duoc béo ràn. Câc mâu thuôc dan tao thành duoc dânh giâ sinh khâ dung in vitro qua màng bân thâ'm cellophan, mâu lua chon duoc dânh giâ sinh khâ dung invivo trên chuôt và so sânh vôi mâu thuôc dan chî chtra tâ duoc béo ran. Kê't quâ cho thâ'y khi thêm 10% CVP thi thôi gian bân thâi cüa thuô'c tâng 2 làn so vôi khi không cô CVP [20]. 14 - Vôi mong muôn giüp bênh nhân tuân thü diêu tri dê dàng, làm tâng sinh khâ dung cüa thuôc Chul Soon Yong và công su dâ nghiên cuu bào chê hê gel poloxamer dât truc tràng. Khi thü in vivo trên chuôt vôi 2 mâu thuôc là thuôc dan ràn [PEG 4000/NaD (97,5/2,5)] và gel poloxamer [P407/P408/NaCl/ NaD (15/17/0,8/2,5 )] tâc giâ nhân thây dang gel cô SKD cao han và thôi gian bân thâi dài han [49]. Dé dânh giâ thuôc dan NaD bào ché vôi tâ duac là tâ duac béo và 5% poly(ethylenoxyd) (PEO- 400), E. V. Kompantseva và công su dâ nghiên cuu so sânh vê DDH và SKD cüa thuôc dan này vôi sân phâm mâu tuang duang dâ dàng kf. Nghiên cüu duac thuc hiên trên 2 nhôm chuôt, và mâu mâu duac lâ'y tîr chuôt sau 20, 40 phüt, 1, 2, 4, 6 giô sau khi dua thuôc vào. Két quâ cho thây không cô su khâc nhau dâng kë trong quâ trinh hâp thu, phân bô, thâi trtr cüa NaD so vôi mâu chuân, SKD tù 2 mâu cüng giông nhau [33]. 15 PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ 2.1 NGUYÊN LIEU, THIET BI, NÔI DUNG VÀ PHUONG PHÂP NGHIÊN CtJtJ 2.1.1. Nguyên lieu Bâng 2.1. Mot sô nguyên lieu dùng trong nghiên cûu STT Tên ngyên lieu 1 Nguôn gôc Tiêu chuân Polyethylen glycol 400, 4000, Hâng Merck BP 2003 1500 Dut 2 Polyvinyl pyrolidon Trung Quôc 3 Hydroxypropyl-|3-cyclodextrin Hâng Roquet Nhà sân xuât BP 2003 (HP-p-cyd) 4 Tween 20, 40, 60, 80 Nhât BP 2003 5 Benzalkonium clorid Mÿ USP26 6 Cremophor EL Nhât BP 2003 7 Natri laurylsulfat Malaysia USP26 8 Natri deoxycholat Trung Quôc TKHH 9 Acid Oleic Nhât USP26 10 NaOH, KH2P 04, methanol Trung Quôc TKHH 11 Glycerin monosterat Trung Quôc TKHH 12 Natri diclofenac Trung Quôc USP26 2.1.2. Mây và thiét bi - Khuôn dan 2g (Hungari ). - Mây do quang phé tü ngoai HeÀios- y (Anh) - Mây thü dô hoà tan Erweka- DT ( Dire ). - Mây do pH Mettler Toledo GMbH. - Thiét bi thü dô râ. 16 - Nôi dun câch thuÿ Buchi (Thuy Sï). - Màng ban thâm cellophan (Tiép). - Dung eu su”: bât sü, coi, chày. - Dung eu thuÿ tinh: côc cô mô, ông dong, binh dinh mue, pipet... 2.1.3. Nôi dung thuc nghiêm - Xây dung duông chuan biëu thi moi tuang quan giua nông dô NaD và mât dô quang. - Nghiên ciru ânh huông cûa tâ duge tôi khâ nâng giài phông hoat chât. - Nghiên ciru ânh huông cüa mot sô chât gây thâm và CDH tôi khâ nâng giâi phông NaD tù thuôc dan. - Üng dung HPTR trong bào ché thuôc dan de làm tâng khâ nâng giâi phông NaD. 2.1.4. Phuong phâp thuc nghiêm 2.1.4.1. Bào chê thuôc dan theo phuong phâp dun chây do khuôn - Sir dung khuôn dan 2g. - Trnh hê sô thay thé cûa duge chât vôi tâ duac theo công thüc [12] : X.B E = ------------------A- B.(IOO-X) Trong dô: E là hê sô thay thé cüa duac chât doi vôi tâ duac. A là khôi lugng cüa viên thuôc dan chî cô tâ duac. B là khôi lugng cüa viên thuôc dan cô X% duge chât. 100- X là % tâ duge trong thuôc dan cô X% duge chât Khôi lugng trung binh cüa mot viên khoâng 2,6g (vôi PEG 4000). Tién hành bào ché thuôc dan theo câc buôc sau: - Chuan bi khuôn: rüa sach, sây khô, bôi tran khuôn bàng dâu parafin vôi thuôc dan sü dung tâ duge thân nuôc, vôi thuôc dan sü dung tâ duge béo thï bôi tran khuôn bang dung dich xà phông trong côn. I - Dun chày câch thüy hôn hop TD, CDH (néu cô). - Cho natri diclofenac vào khuâ'y cho tan hoàn toàn. - Dë nguôi dê'n gân nhiêt dô dông dàc, dé khuôn, dé dày trên mât khuôn. - Dë khuôn thuôc à 5-10°C cho thuôc dông ràn. - Dùng dao càt phân thuôc thira trên mât khuôn, thâo khuôn lâ'y thuôc. - Bâo quan viên trong bïnh hüt âm. 2.1.4.2. Chê tao HPTR cüa NaD Tao HPTR cüa NaD theo 2 phuong phâp : ❖ Phuong phâp dun chày: - Âp dung cho châ't mang PEG - Cân NaD và chât mang theo tî lê dâ chon - Dun chày PEG trên nôi câc thuÿ cho nông chày hoàn toàn, thêm NaD vào, khuâ'y liên tue cho dê'n khi NaD tan hêt, thu duoc dung dich trong suô't. - Làm lanh bàng nuôc dâ, dông thôi khuâ'y trôn dê'n khi hôn hofp dông dàc trô lai. - Dë én dinh và làm khô trong bînh hüt âm trong 24 gio. ❖ Phuong phâp dung môi: - Âp dung cho châ't mang PVP, HP-0- cyd, dung môi methanol (MeOH). - Cân NaD và châ't mang theo tî lê dâ chon. - Hoà tan duoc châ't và chât mang vào mot luong tôi thiëu MeOH - Bô'c hoi dung môi trên nôi câch thuÿ, khuâ'y liên tue cho dê'n khi thu duoc mot khô'i dèo. - Dë hê én dinh và làm khô trong bînh hüt âm 24h. - Dem nghiên nhô, rây qua rây 88 (j,m. 2.1.4.3. Phuong phâp xâc dinh dô dông dêu khô'i luong [8] Cân 20 viên thuô'c, tfnh khô'i luong trung bînh cüa mot viên, cân riêng 18 khô'i luong tùng viên. Cho phép không quâ 2 viên cô khôi luong chênh lêch 5% so vôi khôi luçmg trung bïnh và không cô viên nào chênh lêch 10% so vôi khôi luong trung bïnh cüa mot viên [8]. 2.1.4.4. Phuang phâp thüdô râ thuoc dan Tién hành theo chuyën luân “Phép thü dô râ cüa thuôc dan và thuôc trung” (phu lue 8.5- DDVNIII ). Qui dinh: Thôi gian râ cüa thuôc dan ché vôi ta duoc béo phâi nhô han 30 phüt, vôi ta duoc thân nuôc phâi nhô han 60 phüt [8]. 2.1.4.5. Phuang phâp xâc dinh khâ nàng giâi phông hoat chât tù thuôc dan Tién hành theo phuang phâp khuéch tân qua màng bân thâ'm. Nguyên tâc: Duoc chât duoc khuéch tân thu dông tù noi cô nông dô cao dên nai cô nông dô thâ'p qua mot màng bân thâm. Cu thé à dây là quâ trinh khuéch tân tù mot pha long chüa viên thuô'c à diêu kiên 37°C qua màng bân thâ'm sang mot pha long khâc chua cô duoc chât à cùng nhiêt dô. Thiê't bi: Âp dung theo mô hinh mây thü hoà tan Erweka-DT cüa viên nén vôi thiê't kê' cânh khuây, toc dô khuây 100 vông/phüt: côc thuÿ tinh chüa 900 ml dung dich dêm phosphat pH 7,6 , nhiêt dô 37 ± 0,5°C. Dung dich trong cô'c duoc ôn dinh nhiêt dô nhô thiét bi diêu nhiêt và chuyën dông nhô vào cânh khuây. Tien hành: - Viên thuô'c duoc dât trong tüi bân thâ'm celophan cô diên tfch xung quanh 25 cm2, trong tüi chüa 3ml dung dich dêm phosphat 7,6 à nhiêt dô 37 ± 0,5°C, tüi duoc treo cô' dinh vào cânh khuây cüa mây thü hôa tan. - Sau tùng khoâng thôi gian 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 phüt, lây chmh xâc 5 ml dung dich trong côc. Loc dung dich, pha loâng (nê'u càn) và do quang à buôc sông X = 275 nm vôi mâu trang là dd dêm phoshat 7,6. 19 - Dira vào mât dô quang (Ac) cüa dd chuan (Cc) do hàng ngày de tfnh ra nông dô NaD giâi phông ra tai thôi diém t ( C, ). - Lugng NaD duge giâi phông ra sau câc khoâng thôi gian xâc dinh duge tmh dua vào câc mâu thu lây ra theo công thüc sau: Trong dô: Qt : Khôi lugng duge chât duge giâi phông à thôi diëm t (mg). V : Thé tfch môi truông hôa tan (900 ml), v : Thé tfch mâu thû dâ hüt (v = 5ml). qt : Khôi lugng duge châ't cô trong mâu thü à thôi diëm t. qt= Ct x 5 Ct : Nông dô duge chât tai thôi diém t. qt : Khôi lugng (mg) duge chât hüt ra trong mâu thu truôc dô tai thôi diëm i. n : Sô lân lây mâu tfnh dén thôi diëm t. • % NaD giâi phông tir thuôc dan duge tfnh theo công thirc: %NaD giâi phông = Qt/Q x 100% Q : Hàm lugng duge chât thuc cô trong mot viên dan - duge xâc dinh bang phuong phâp dinh lugng. Môi thi nghiêm duge lap lai 3 làn, lâ'y két quâ trung binh cûa câc thi nghiêm 2.1.4.6. Phuang phâp dinh liamg y Pha dd chuan: Cân mot lugng chmh xâc 125 mg NaD. Hôa tan lugng NaD này trong 100ml dd dêm phosphat pH 7,6 duge dd gôc cô nông dô 1250 |ug/ml. Lây chmh xâc 2 ml dd gôc và thêm dd dêm cho vira dû 100 ml thu duge dd chuan cô nông dô 25 |ig/ml. 20 > Tien hành dinh luçmg: Lây 10 viên dan, xâc dinh khô'i luçmg trung binh cüa mot viên. Nghiên trong cô'i sü, cân môt luçmg thuô'c tuong üng lOmg NaD cho vào cô'c co mô dung tich 100ml, thêm 30ml dêm phosphat pH = 7,6 dun câch thüy à nhiêt dô 60°C cho dê'n khi dan tan hê't. De nguôi, loc vào bînh dinh mire 100ml. Rüa cô'c và giâ'y loc bàng dd dêm trên, tâp trung dich loc và dich rüa vào bînh dinh müc. Thêm dd dêm vùa dü thë tich, lac dêu. Pha loâng 4 lân truôc khi do dô hâ'p thu ânh sâng. Do dô hâ'p thu ânh sâng cûa dd à buôc sông X = 275 nm. Cuvet dày 1cm, mâu tràng là dd dêm phosphat pH = 7,6 Hàm luçmg (mg) NaD cô trong môt viên thuô'c dan duoc tfnh theo công thuc: Trong dô: Dtx Ac Q= --------- x 1000 x 4 Dc Ac: Nông dô dd chuân (mg/ml). Dc: Mât dô quang dd chuân. Dt: Mât dô quang dd thü. Q: Hàm luçmg hoat châ't cô trong mot viên thuô'c dan. 2.2. KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT 2.2.1. Xây dung dufrng chuân biéu thi moi tuong quan giura nông dô NaD và mât dô quang Dë xây dung môi tuong quan giüa nông dô và mât dô quang ta tien hành nhu : - Cân 125 mg NaD hoà tan trong 100ml dêm phosphat pH 7,6 duoc dung dich cô nông dôl25 jug/ml. - Sü dung dung dich dêm phosphat pH 7,6 dë pha loâng dung dich trên thành câc dung dich cô nông dô 5, 10, 15, 20, 25 |a,g/ml. - Quét pho 2 dd cô nông dô 15 và 25 |ug/ml trong khoâng tùr 200- 500 nm, 21 vôi mâu tràng là dung dich dêm phosphat pH 7,6 xâc dinh duoc eue dai hâp thu tai buôc song X = 275 nm. - Xâc dinh mât dô quang cua câc dung dich à buôc song 275 nm. Két quâ duoc trinh bày trong bâng 2.2 và hinh 2.1 : Bàng 2.2. Su phu thuôc giüa nông dô và mât dô quang Nông dô M-g/ml Mât dô quang 0.9 0.8 0.7 5 10 15 20 25 0,1564 0,3088 0,4602 0,6129 0,7730 : c? 0.6 ^ 0.5 [...]... De nghiờn cỹu phõt triởn thuục dan natri diclofenac trờn nờn tõ duac poloxamer, Chul Soon Yong v cụng su dõ chộ thuục dan vụi 2 poloxamer PI24 v PI 88 theo cõc tù le khõc nhau: [P124/P188 (100/0%), (99/1%), (98/2%), (97/3%), (0/100%)] chỹa 2,5% NaD Tien hnh dõnh giõ mỹc dụ giõi phụng NaD ra khụi cõc mõu thuục dan v do diởm chõy chon duac thuục dan chỹa 2,5% natri diclofenac v 97,5% hụn hop poloxamer... dụ 25 vụng/phỹt, dung dich dờm trờn duoc duy tri ụ 37C 0,5 Dinh luỗmg bng phuong phõp do quang pho tỹ ngoai tai buục sụng X = 250 nm [43] 1.3.2 Mot sụ' cụng trợnh nghiờn ctfu vờ Natri diclofenac - De bo chờ' thuục dan natri diclofenac tõc dung kộo di, Y.Azechi v cụng su dõ thờm Carboxyvinyl Polyme (CVP) vụi cõc tợ lờ khõc nhau trờn nờn tõ duoc bộo rn Cõc mõu thuục dan tao thnh duoc dõnh giõ sinh khõ... 2003 (HP-p-cyd) 4 Tween 20, 40, 60, 80 Nhõt BP 2003 5 Benzalkonium clorid M USP26 6 Cremophor EL Nhõt BP 2003 7 Natri laurylsulfat Malaysia USP26 8 Natri deoxycholat Trung Quục TKHH 9 Acid Oleic Nhõt USP26 10 NaOH, KH2P 04, methanol Trung Quục TKHH 11 Glycerin monosterat Trung Quục TKHH 12 Natri diclofenac Trung Quục USP26 2.1.2 Mõy v thiột bi - Khuụn dan 2g (Hungari ) - Mõy do quang phộ tỹ ngoai Heios-... *9 lm thay doi khõ nõng giõi phụng natri diclofenac ra khụi thuục dan khụng dõng kở, tuong ỹng l 30,29%-31,37%-30,ll - Tween 80 khi dựng vụi tợ lờ 1% thợ lm tõng khõ nõng giõi phụng NaD khụng dõng kở (tự 30,18% dộn 32,17%), cụn khi dựng vụi tợ lờ 2%, 3% thi khõ nõng giõi phụng duge chõ't giõm manh chù cụn 28,23% v 27,48% - Tween 40 lm tõng mỹc dụ giõi phụng natri diclofenac cõ 2 tợ lờ 1%, v 2% Nhiùng... nhõn thõy thuục dan chờ vụi tõ duac thõn nuục giõi phụng duac chõt tụt han cõc tõ duac bộo theo thu1tu sau: (PEG 400 + PEG 4000) (20:80) > (PEG 1500 + PEG 4000) (95:5) > Ba ca cao > Suppocire [14] Natri diclofenac l duac chõt iù tan trong nuục nờn chỹng tụi lua chon tõ duac thõn nuục l PEG de nghiờn cỹu 6 9 1.2.3 Anh hirong cỹa chat diờn hoat CDH cụ trong thnh phõn ta duoc thuục dan anh huong dang... tng khõ nng giõi phụng salbutamol tự thuục dan J Hanaee v cụng su dõ thờm mot sụ CDH cựng vụi cõc tợ lờ khõc nhau: Natri laurylsulfat (0,25-0,75-1%), Arlacel 60 (1-2-3%), Tween 80 (1-1,25-1,5-2%) vo thuục dan salbutamol lOmg trờn nờn tõ duoc Witepsol H15 Kờt quõ cho thõy Tween 80 (2%) v Natrilaurylsulfat (0,75%) lm tõng nhiờu nhõt khõ nõng giõi phụng salbutamol tuong ring 99%, 94% sau lgiụ [28] Berko... bng dõu parafin vụi thuục dan sỹ dung tõ duge thõn nuục, vụi thuục dan sỹ dung tõ duge bộo thù bụi tran khuụn bang dung dich x phụng trong cụn I - Dun chy cõch thỹy hụn hop TD, CDH (nộu cụ) - Cho natri diclofenac vo khuõ'y cho tan hon ton - Dở nguụi dờ'n gõn nhiờt dụ dụng dc, dộ khuụn, dộ dy trờn mõt khuụn - Dở khuụn thuục 5-10C cho thuục dụng rn - Dựng dao ct phõn thuục thira trờn mõt khuụn, thõo... luong, dụ rõ duoc tien hnh dõnh giõ khõ nõng giõi phụng duoc chõt qua mng bõn thõ'm Kờ't quõ trinh by bõng 2.5 v hinh 2.2: Bõng 2.5 T lờ NaD giõi phụng ra khụi tõ duoc thuoc dan (%) Thụi gian T lờ natri diclofenac giõi phụng tự thuụ'c dan (%) CT 2 CT 3 CT 4 CT 5 CT6 (10/90) (15/85) (20/80) (25/75) (5/10/85) 0,5 3,32 3,72 3,72 3,81 3,60 1 4,82 5,31 5,70 6.14 7,20 1,5 6,66 7,48 7,99 8,71 9,64 2 9,91... -*-CT3 ^C T 2 ^C T 6 'O e5-Cd 20 6J0 Q cd 15 fH z ^ 10 0 0 2 3 Thụi gian (h) Hinh 2.2: Dụ thi biộu diờn mỷc dụ giõi phụng NaD tự thuục dan 2.2.3 Nghiờn cỷti õnh hirong cỹa CDH dộn khõ nng giõi phụng natri diclofenac tỹ thuoc dan Tiộn hnh nghiờn c ỹru õnh huong cỹa cõc chõt hoat dụng bờ mõt cụ giõ tri HLB khõc nhau vụi tợ le 1%, 2%, 3%, thuc nghiờm cho thõy viờn dan dat tiờu chuõn dụ rõ, khõ nõng giõi... cõc mõu thuục trinh by trong bõng 2.6 25 Bõng 2.6 Ty lộ % NaD giõi phụng ra khụi ta duoc thuục dan cụ thờm CDH T 9 CDH y ợ ờ % 1 Tween 40 2 3 1 Tween 20 2 3 1 Tween 60 2 3 1 Tween 80 2 3 1 Natri lauryl 2 sulfat 3 1 Natri 2 deoxycholat 3 1 Acid oleic 2 3 1 Cremophor EL 2 3 1 Glycerin 2 monosterat 3 1 Benzalkonium 2 clorid 3 T lờ % NaD giõi phụng tự thuoc dan theo thdi gian (giụO 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 ... SKD cỹa thuục, chỹng tụi thuc hiờn dờ ti Nghiờn cỹu bo chộ thuoc dan natri diclofenac vụi mue tiờu: Bo chộ duoc thuục dan natri diclofenac 100 mg cụ khõ nõng giõi phụng duoc chõt tụt Dở thuc hiờn... ngoai tai buục sụng X = 250 nm [43] 1.3.2 Mot sụ' cụng trợnh nghiờn ctfu vờ Natri diclofenac - De bo chờ' thuục dan natri diclofenac tõc dung kộo di, Y.Azechi v cụng su dõ thờm Carboxyvinyl Polyme... 2003 Natri laurylsulfat Malaysia USP26 Natri deoxycholat Trung Quục TKHH Acid Oleic Nhõt USP26 10 NaOH, KH2P 04, methanol Trung Quục TKHH 11 Glycerin monosterat Trung Quục TKHH 12 Natri diclofenac