BƠ Y TÉ TRl/ƠNG DAI HOC DlTÇC HÀ NOI O - DO THI THANH HONG NGHIÊN ClJtJ BÀO CHÉ VI NHÜ TlTÛNG INDOMETHACIN DÙNG QUA DA (KHÔ LN TƠT NGHIÊP DUOC SŸ KHỒ 2002-2007) A Ngtïơi hucmg dân : TS Ngun Tràn Lỵnh Noi thuc hiên : Bơ mon Bào ché Thơi gian thuc hiên : 2/2007-5/2007 HÀ NÔI, THÂNG NÂM 2007 r é £3 M f o fJ d ü n c fo i (Z)âi Idnq Utnlt teon q a hièt du sâ a sâe, ent æin g jji ld i ednt dn ehûn th n h nfauL td i: Ç7& Q iqtu/êa Ç Jrun jQ inh Q lq u d i fit fỵt/ d u te n e tiè p lu to ttq d a n , tâ n fin it e h i b ûd, q iu p (td eut feetu/ s a fit tltd i q ia n q n tt de lu ) u n th àn h b un U ltou lu â n neuf, 0,9, chüng tô quan giüa biê'n phu thuôc biê'n dôc lâp duoc mô tâ chinh xâc bàng ANN Kët q cho cơng thûc tơi un, du dôn % indomethacin giâi phông dânh giâ giâi phông công thûc tô'i uu nhu sau: Bâng 2.15 Công thûc uu cho vi nhü tuong Crodamol Ind DMSO Tween 80 Span 80 Nurôc Isp Crodamol (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 1,00 10,93 39,00 8,00 24,14 5,57 11,36 Bâng 2.16 Kët quâ giâi phông công thûc uu vi nhü tuong Crodamol Y j(%) Y 2(%) Du doân 23,5 42,6 Thuc te 21,4 35,6 y 3(%) 53,6 41,2 37 y Y s (%) Y 6(%) 62,8 69,5 87,1 56,2 62,5 67,4 4(%) So sânh % giâi phong indomethacin cüa công thüc tơi un so vơi du dôn 100 00 [S u O CO ’cê s 40 y o pqd W) a DpUl o CM ** — x ThM’c té —m— Dw doân ï' ' Y - _ _ _ _ _ _ Thôi gian (giô) Hinh 2.14 Dô thi so sânh mûc dô giâi phong indomethacin cüa công thüc toi uu so vâi du doân (VNT Crodamol) Nhân xét: Phân trâm indomethacin giâi phong thuc té thâp hon so vơi du * dôn thë nhüng sai sơ gâp phâi quâ trinh thuc nghiêm mà không kiëm sôt duoc So sânh hai dơ thi trên, nhüng giơ dàu mơ hỵnh giâi phong duoc chât tuong dơi giơng nhau, giô thü cô su khâc cô thë ANN chua thât su phù hop ô giô này, vây công thüc uu vân cô thë chon làm công thüc cô müc dô giâi phong duoc chât cao, müc dô giâi phong trung binh 204,24 (ig.cm‘2.h'\ ■ Vôi vi nhü tuong dâu dâu tuong Bàng 2.17 Câc thông sô cüa quâ trinh toi uu vi nhü tuang dàu dâu tuang Bien dàu Sô don vi lôp an Sô iuyên R Y, 1000 0,9981 y2 1000 0,9927 y3 1000 0,9898 y4 1000 0,9916 y5 1000 0,9920 y6 1000 0,9937 *Nhân xét: Két quâ xü lÿ cho thây R > 0,9, chüng tô quan giüa bien phu thuôc bién dôc lâp duoc mô tâ chfnh xâc bàng ANN 38 Kê't quâ cho công thüc tô'i uu, du dôn % indomethacin giâi phơng dânh giâ giâi phơng công thûc tô'i uu nhu sau: Bang 2.18 Công thûc uu cho vi nhü tuong dàu dâu tuong Ind DMSO Tween 80 Span 80 Nuôc Isp DDT (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 1,00 3,67 14,92 33,33 8,00 9,55 29,53 Bang 2.19 Kët quâ giâi phông công thûc toi uu vi nhü tuong dàu dâu tuong 3(%) Y 4(%) Y s (%) Y 6(%) 7,5 11,4 12,7 14,2 15,9 5,9 8,4 10,5 12,4 14,1 Y t(%) Y 2(%) Du doân 3,5 Thuc te 3,3 y So sânh % giâi phông indomethacin cüa công thûc uu so vôi du dôn oc c 'O JS 20 n Thơi gian (giot) Hinh 2.15 Do thi so sânh mûc dô giâi phông indomethacin cüa công thûc Uu so vôi du dôn (VNT DDT) *Nhân xét: Phân trâm indomethacin giâi phơng thuc té thâ'p hon so vơi du dôn thë sai sô quâ trïnh làm thuc nghiêm mà khơng kiëm sôt diroc So vơi câc cơng thûc thuc nghiêm, luong indomethacin giâi phông cao vi vây công thûc duoc xem công thûc uu cho vi nhü tuong dâu dâu tuong, mûc dô giâi phông trung bỵnh 44,29 jag.cm^.h1 39 So sânh % giâi phông indomethacin cüa hai loai vi nhü tuong W) vGO Ỉ Oh ỵS ’Sb 80 S O C3 Ỉ S o 2 Thôi gian (giô) Hinh 2.16 Dô thi so sânh mûc dô giâi phông indomethacin cüa hai loai vi nhü tuong *Nhân xét: Nhin vào dô thi ta co thë thâ'y mûc dô giâi phông duoc chât qua màng cüa hai loai VNT chênh lêch nhiêu, VNT Crodamol cho müc dô giâi phông gâp gan lân so vôi VNT DDT Diêu cô thë giâi thfch su khâc vè câu trüc cüa hai loai VNT, loai D/N cô thë giâi phông duoc chât dê hon Dô thj giâi phông cüa VNT DDT gân nhu thâng (R2 tuyën tfnh = 0,9883), tûc q trỵnh giâi phơng duoc chât tuân theo dông hoc bâc mot, duoc chât duoc giâi phông dêu dân ngày tâng Dô thi giâi phông duoc chât cüa VNT Crodamol hoi cong cô thë diêu kiên thuc nghiêm, nông dô indomethacin giâi phơng nhiêu làm üc chë gradient cüa q trỵnh giâi phông tiê'p theo So sânh vôi mot nghiên cüu khâc vê VNT indomethacin [10], mûc dô giâi phông duoc chât nghiên cüu 73,52 ± 2,30 ^g.cm^.h"1 VNT Crodamol 204,24 fig.cm^.h1 VNT DDT 44,29 fig.cm'2.h_1 Nhu vây VNT Crodamol thu duoc cô mûc dô giâi phông cao, nhiên câc nghiên cüu cô diêu kiên tiën hành khâc nhau, công thûc bân chât cüa màng giâi phơng cüng khâc vỵ vây dë so sânh duoc chfnh xâc thỵ cân phâi tiën hành cüng diêu kiên 40 2.3.5 Dânh giâ mơt sơ chỵ tiêu chât luong cüa vi nhü tuffng Vi nhü tuong dang ché phâm moi, câc tiêu chn dë dânh giâ chât luong ỵt chua bien vi vây chüng dua mot sô tiêu chn dë tham khâo 2.3.5.1 Mot so chỵ tiêu câm quan vât li - Câm quan: quan sât bâng mât thuông, theo dôi su 6n dinh phân lôp cüa VNT - Khô'i luong riêng: tién hành theo phuong phâp duoc trïnh bày ô mue 2.23.2, sô lân (n=3) - Dô nhôt: tién hành theo phuong phâp xâc dinh dơ nhơt duoc trỵnh bày mue 2.2.3.1, sô lân (n=3) - Dô khüc xa ânh sâng: tién hành theo phuong phâp xâc dinh dô khüc xa ânh sâng duoc trïnh bày ô mue 2.2.3.4, sô lân (n=3) - Dô bên pha câ'p toc: tién hành theo phuong phâp xâc dinh dơ bên pha câp toc duoc trỵnh bày mue 2.2.3.3, sô lân (n=3) 2.3.52 Dinh luỗfng hm luong indomethacin vi nhỹ tuong Sỹ dung phuong phâp sâc kf long hiêu nâng cao, tién hành vôi câc diêu kiên dâ duoc trïnh bày ô mue 2.2.3.6, sô lân (n=3) UV6kLP-240nm Indomethacin Name Rétention Time Area 2000 1500 10% Trên dây chỵ mot sơ tiêu chuân du kiê'n cho hai loai vi nhü tuong De thë mot tiêu chn hồn chinh vê vi nhü tuong nhât thiê't cân cô thêm nhiêu nghiên cüu nüa mà diêu kiên cüa khoâ luân chüng chua thë thuc hiên duoc 4.3 KÊT LUÂN VÀ DÊ XT Kê't ln Sau thơi gian thuc hiên khô luân tôt nghiêp, chüng dâ thu duoc môt sô kê't quâ sau: Bào chê' thành công vi nhü tuong indomethacin vôi môt sô' dâu,châ't diên hoat, châ't dông diên hoat thông dung: - Dâu: Crodamol GTCC GT 3907, dâu dâu tuong, acid oleic - Chât diên hoat: Tween 80, Span 80, natri laurylsulfat - Châ't dông diên hoat: isopropanol, ethanol Trong dô, chüng tâp trung nghiên cûu vào hai nhü tuong vôi hai loai dâu Crodamol dàu dâu tuong, câp châ't diên hoat sü dung Tween 80 Span 80, chât dông diên hoat isopropanol Và chûng dâ xây dung duoc giân dô pha xâc dinh vùng tao vi nhü tuong vôi hai loai dàu Dânh giâ duoc ânh huông cüa câc thành phân côngthûc bào chê'dê'n su hinh thành khâ nâng giâi phông diroc châ't cüa vi nhü tuong - Vôi vi nhü tuong chê' vôi Crodamol: Mûc dô giâi phông duoc châ't tâng tÿ lê Tween 80, Span 80, DMSO, nirôc„ Ifo côn mûc dô giâi phông giâm tâng tÿ lê Crodamol isopropanol công thûc - Vôi vi nhü tuong chê' vôi dâu dâu tuong: Mûc dô giâi phông duoc châ't tâng tâng tÿ lê nuôc, nhung mûc dô giâi phông lai giâm tâng tÿ lê DMSO, Span 80, isopropanol dâu dâu tuong, côn Tween 80 lai ft ânh huông dën khâ nâng giâi phông duoc chât Tuy nhiên, môi thành phân công thûc không thë tâng hay giâm quâ nhiêu mà nô phâi cô su kê't hop giüa câc thành phân công thüc ô nhüng tÿlêthfch hop thi vi nhü tuong môi hinh thành duoc Su hỵnh thành cüa vi nhütuong së ânh hng dën khâ nâng giâi phông duoc châ't cüa Xây dung duoc hai công thûc bào chê' vi nhü tuong vôi hai loai dàu cô mûc dô giâi phông duoc châ't cao nhu sau: 44 - Công thüc vi nhü tirong indomethacin chê' vôi pha dâu Crodamol: Indomethacin : 1,00% Tween 80 : 39,00% Span 80 : 8,00% Isopropanol : 5,57% Nuôc : 24,14% Crodamol GTCC : 11,36% DMSO : 10,93% - Công thüc vi nhü tuong indomethacin chê' vôi pha dâu dàu dâu tuong Indomethacin : 1,00% Tween 80 : 14,92% Span 80 : 33,33% Isopropanol : 9,55% Nuôc : 8,00% Dâu dâu tuong : 29,53% DMSO : 3,67% De xuàt Trên dây nhüng kê't quâ nghiên cüu buôc dâu vé vi nhü tuong indomethacin Tuy nhiên vôi han chê' vê gian, trang thiê't bi, nguyên vât lieu mà chüng chi thuc hiên duoc mot sô' khfa canh chfnh nghiên cüu vê vi nhü tuong indomethacin De cô duoc nhüng kêt quâ thuyêt phuc hon, chüngtôi cômot sô dë xuât sau: - Nghiên cüu thêm vê câc yê'u tô ânh huông dê'n khâ nâng hỵnh thành giâi phong duoc châ't cüa vi nhü tuong: Loai dâu, châ't diên hoat, chât dông diên hoat khâc, tÿ lê câc thành phân công thüc, nhiêt dô - Dânh giâ dô on dinh cüa vi nhü tuong bào chê' duoc TÀI LIÊU THAM KHÂO Tài liêu tiêng Viêt Bô mon Bào chë (2004), Kÿ thuât bào chê sinh duoc hoc câc dang thuô'c, Truông Dai hoc Duoc Hà Nôi, tâp 1, tr 237-266 Bụ mon Duoc l (2004), Duỗfc ly hoc, Truông Dai hoc Duoc Hà Nôi, tâp 2, tr 231-238 Bô Y Të (2002), Duoc diên Viêt Nam 3, Hôi dông Duoc Diën Viêt Nam, Nhà xuât ban Y hoc, tr 142-143 Bụ Y Tở (2002), Duỗfc Thu Quô'c Gia Viêt Nam, Nhà xuât bân Y hoc, tr 568570 Nguyên Trân Linh (2004), Mot so phuong phâp thiê't k ë thi nghiêm toi Uu hoâ üng dung bào chê', Chuyën dê chuyën sâu cüa nghiên cüu sinh Duong Nhât Quang (2006), Nghiên cüu chê'thü vi nhü tuong natri diclophenac dùng qua da, Khoâ luân tơt nghiêp duoc si dai hoc khô 2001- 2006, Trng Dai hoc Duoc Hà Nôi, tr 2-15 Tài liêu tiêng Anh British pharmacopoeia (2005), vol 1, p 1034-1035 Huabing Chen, Xueling Chang, Danrong Du, Jin Li, Huibi Xu, Xiangliang Yang (2006), “Microemulsion - based hydrogel formulation of ibuprofen for topical delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 315, p 52-58 Huabing Chen, Xueling Chang, Ting Weng, Xhiaozhi Zhao, Zhonghong Gao, Yajiang Yang, Huibi Xu, Xiangliang Yang (2004), “A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide”, Journal o f Controlled Release, 98, p 427-436 10 Lian Yun-Fei, Li Juan, Ping Qi-Neng, Yan Fei (2005), “Préparation and transdermal absorption of indomethacin microemulsion”, Chinese Journal of Pharmaceuticals, 36, p 148-152 11 P K Ghosh, R S R Murthy (2006), “Microemulsions: a potential drug delivery system”, Current Drug Delivery, 3, p 167-180 12 K R Jadhav, I M Shaikh, K W Ambade and V J Kadam (2006), “Applications of microemulsion based drug delivery system”, Current Drug Delivery, 3, p 267-273 13 Gulten Kantarci, Isik Ozguney, Hatice Y Karasulu, Tamer Guneri, Gulcin Basdemir (2005), “In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulations though rabbit skin”, Drug Development Research, 65, p 17-25 14 Kohsaku Kawakami, Takayoshi Yoshikawa, Takashi Hayashi, Yoshitaka Nishihara, Kazuyoshi Masuda (2002), “Microemulsion formulation for enhanced absorption of poorly soluble drugs - II Invivo study”, Journal o f Controlled Release, 81, p 75-82 15 Kohsaku Kawakami, Takayoshi Yoshikawa, Yasuhi Moroto, Eri Kanaoka, Koji Takahashi, Yoshitaka Nishihara, Kazuyoshi Masuda (2002), “Microemulsion formulation for enhanced absorption of poorly soluble drugs - I Prescription design”, Journal o f Controlled Release, 81, p 65-74 16 Arthur H Kibbe, Ph D (2000), Handbook o f pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association, p 329-331, 356-357, 519-521 17 Mads Kreilgaard (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery”, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, Suppl.l, p S77-S98 18 Promod Kumar, K L Mittal (1999), Handbook o f microemulsion science and technology, Marcel Dekker, Inc New York, p 755-771 19 M Jayne Lawrence, Gareth D Rees (2000), “Microemulsion-based media as novel drug delivery systems”, Advanced Drug Delivery Reviews, 45, p 89121 20 Ping Li, Anasuya Ghosh, Robert F Wagner, Steve Krill, Yatindra M Joshi, Abu T M Serajuddin (2005), “Effect of combined use of nonionic surfactant on formation of oil-in-water microemulsions”, International Journal of Pharmaceutics, 288, p 27-34 21 Xingfu Li, Hironobu Kunieda (2003), “Catanionic surfactants: microemulsion formation and solubilization”, Current Opinion in Colloid and Interface Science, 8, p 327-336 22 Zhinan Mei, Huabing Chen, Ting Weng, Yajiang Yang, Xiangliang Yang (2003), “Solid lipid nanoparticle and microemulsion for topical delivery of triptolide”, Europian Journal o f Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 56, p 189-196 23 Indranil Nandi, Mohammad Bari, Hemant Joshi (2003), “Study of isopropyl myristate microemulsion systems containing cyclodextrins to improve the solubility of model hydrophobic drugs”, AAPS PharmSciTech, 4, Article 10 24 Elena Peira, Paola Scolari, Maria Rosa Gasco (2001), “Transdermal permeation of apomorphine through hairless mouse skin from microemulsions”, International Journal o f Pharmaceutics, 226, p 47-51 25 S Peltola, P Saarinen-Savolainen, J Kiesvaara, T M Suhonen, A Urtti (2003), “Microemulsions for topical delivery of estradiol”, International Journal o f Pharmaceutics, 254, p 99-107 26 Yun-seok Rhee, Jung-Gyo Choi, Eun-seok Park, Sang-cheol Chi (2001), “Transdermal delivery of ketoprofen using microemulsions”, International Journal of Pharmaceutics, 228, p 161-170 27 Amnon C Sintov, Shafir Botner (2006), “Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous systems: influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems”, International Journal o f Pharmaceutics, 311, p 55-62 28 Sean C Sweetman (2005), Martindale - The complété drug reference, 34, The Pharmaceutical Press, vol I, p 47-50 29 The United States Pharmacopeia 29 (2006), vol I, p 1125, 1131-1132 30 M Trotta (1999), “Influence of phase transformation on indomethacin release from microemulsions”, Journal o f Controlled Release, 60, p 399-405 31 Yue Yuan, San-ming Li, Feng-kui Mo, Da-fang Zhong (2006), “Investigation of microemulsion system for transdermal delivery of meloxicam”, International Journal o f Pharmaceutics, 321, p 117-123 32 Zabka, M - Skoviera, F (2003), “Microemulsions as vehicles for transdermal permeation of drugs”, Acta Comenianae, 50, p 147-155 Facultatis Pharmaceuticae Universitatis ... Liêu dùng .11 1.2.9 Mot sơ biêt duoc indomethacin dùng ngồi d a 11 1.3 Mot sô nghiên cû''u vê dang vi nhü tuong dùng qua da 11 1.3.1 Câc nghiên cüu vê thuô''c chô''ng vi? ?m... cho vi? ?c nghiên cüu phân phô''i thuoc Vi nhü tuong dang bào ché môi, dâ thu hüt rat nhiêu nhà khoa hoc tham gia nghiên cüu üng dung vi nhü tuong nhu mot phân phô''i thuoc Vi nhü tuong dùng qua da. .. câc ché phâm dùng ft, mât khâc indomethacin mot chât thuc té không tan nuôc vây nghiên cüu bào ché indomethacin dùng qua da duôi dang vi nhü tuong mot huông di moi, hüa hen tôt vi? ?c câi thiên