PHỨC HỢP PHÙ HỢP TỔ CHỨC CHÍNH Phức hợp tương thích mô chính (Major Histocompatibility Complex, MHC) • Phức hợp tương thích mô chính • Phức hệ hoà hợp mô chính • Phức hệ phù hợp tổ chức chính • Hệ thống trình diện kháng nguyên. GIỚI THIỆU • Đầu thế kỷ 20, nhiều thí nghiệm ghép mô đã được tiến hành • Năm 1936, Gorer đã tìm ra Mhc của chuột và đặt tên là "antigen II". • 1948, Snell miêu tả đặc điểm của Mhc và đề nghị thuật ngữ "tương hợp mô" (histocompatibility) • Mhc chuột bằng cái tên ghép H-2 (Histocompatibility-2) GIỚI THIỆU • Người ta thấy rằng máu của những phụ nữ nhiều lần sinh đẻ hoặc của những người từng được truyền máu có chứa các kháng thể làm ngưng kết bạch cầu. • Các kháng nguyên tương ứng được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA). ĐỊNH TYPE HLA (Human Leucocyte Antigen) • HLA đã chứng tỏ được vai trò quan trọng khi cần • • • • phải ghép mô (thí dụ: ghép tủy xương) các kỹ thuật xác định sự tương hợp HLA đã được đẩy mạnh. HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR Cấu tạo, chức năng các phân tử MHC Trình diện kháng nguyên • LymphoB thông qua các thụ thể kháng nguyên (là các globulin miễn dịch) có thể nhận diện những kháng nguyên "thô". • Lympho T : nhận diện được kháng nguyên dưới dạng các mẩu (đoạn) peptide gắn với một (đại) phân tử của phức hợp MHC, rồi đưa ra bề mặt tế bào: trình diện kháng nguyên. Hai loại MHC • Các vi sinh vật gây bệnh : • Phát triển ở nội bào (virus, một số vi khuẩn nội bào...) • Hoặc xâm nhập khu vực ngoại bào (thí dụ: hầu hết các vi khuẩn). • Các tế bào T : • Lympho T CD8 : tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào. • Lympho T CD4: giúp đỡ các tế bào khác của hệ mễn dịch chống lại các tác nhân gây bệnh ngoại bào. • Hệ thống MHC chia làm hai nhóm chính: • Các MHC loại I - lympho T CD8 • Loại II - T CD4. • Đều là các loại glycoprotein màng). MHC loại I • Có trên bề mặt của hầu hết tất cả các tế bào có nhân của cơ thể • Các kháng nguyên này có thể là các protein của chính cơ thể • • • • • hoặc các protein hoặc của các virus hay vi khuẩn nội bào. Phức hệ phân tử MHC loại I gồm một chuỗi nặng xuyên màng (chuỗi α), một chuỗi nhẹ β2-microglobulin. Phần ngoại bào của chuỗi nặng gồm 3 domain: α1, α2 và α3, mỗi domain khoảng 90 axit amin. Phần xuyên màng gồm 25 axit amin và phần nội bào 30 axit amin. Vị trí gắn mẩu peptide ở giữa hai domain α1 và α2 (là những domain ở xa màng tế bào nhất). Khối lượng của chuỗi α là 44 kDa, chuỗi β2-microglobulin là 12 kDa. MHC loại II • MHC loại II chỉ có trên : các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (đại thực bào, tế bào tua) hoặc các lympho B đã hoạt hóa. • Phức hệ phân tử MHC loại II gồm hai chuỗi xuyên màng (α và β). • Khối lượng chuỗi α khoảng 33-35 kDa, chuỗi β 26-28 kDa. • Cơ chế chọn lọc giữa MHC với các loại lympho bào T • Trên MHC I có cấu tạo tương tác với phân tử CD8 • Trên MHC II có cấu tạo tương hợp với CD4. Gene mã hóa phức hệ MHC 3 đặc tính cơ bản của các gene HLA • Di truyền theo bộ đơn bội: một người sẽ thừa hưởng nguyên gene HLA của cha và gene HLA của mẹ. • Tính đa dạng: nhiều locus (lên đến hàng trăm) allele khác nhau. • Hiện tượng đồng trội: cả hai allele (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện. Gene mã hóa phức hệ MHC Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan đến MHC • Người ta thấy có sự liên hệ giữa một số kiểu hình HLA với một số bệnh, nhất là các bệnh tự miễn. • Tuy nhiên cơ chế chính xác của nguy cơ liên quan đến MHC trong các bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Liên quan giữa MHC và bệnh tật • Cơ chế về sự liên quan giữa một số allele HLA và bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu rõ, hiện có 3 giả thuyết để giải thích: • Các allele đó trình diện quá mức 1 kháng nguyên tự thân. • Các allele mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng • Cơ chế gián tiếp: các allele gây bệnh không phải là bản thân các gene HLA mà là 1 gene ở vị trí lân cận và biểu hiện đồng thời. HẠN CHẾ PHỨC HỢP HLA [...]...Gene mã hóa phức hệ MHC 3 đặc tính cơ bản của các gene HLA • Di truyền theo bộ đơn bội: một người sẽ thừa hưởng nguyên gene HLA của cha và gene HLA của mẹ • Tính đa dạng: nhiều locus (lên đến hàng trăm) allele khác nhau • Hiện tượng đồng trội: cả hai allele (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện Gene mã hóa phức hệ MHC Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan... (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện Gene mã hóa phức hệ MHC Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan đến MHC • Người ta thấy có sự liên hệ giữa một số kiểu hình HLA với một số bệnh, nhất là các bệnh tự miễn • Tuy nhiên cơ chế chính xác của nguy cơ liên quan đến MHC trong các bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ Liên quan giữa MHC và bệnh tật • Cơ chế về sự liên quan giữa một số allele... nguyên tự thân • Các allele mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng • Cơ chế gián tiếp: các allele gây bệnh không phải là bản thân các gene HLA mà là 1 gene ở vị trí lân cận và biểu hiện đồng thời HẠN CHẾ PHỨC HỢP HLA .. .Phức hợp tương thích mô (Major Histocompatibility Complex, MHC) • Phức hợp tương thích mô • Phức hệ hoà hợp mô • Phức hệ phù hợp tổ chức • Hệ thống trình diện kháng... MHC với loại lympho bào T • Trên MHC I có cấu tạo tương tác với phân tử CD8 • Trên MHC II có cấu tạo tương hợp với CD4 Gene mã hóa phức hệ MHC đặc tính gene HLA • Di truyền theo đơn bội: người... diện kháng nguyên "thô" • Lympho T : nhận diện kháng nguyên dạng mẩu (đoạn) peptide gắn với (đại) phân tử phức hợp MHC, đưa bề mặt tế bào: trình diện kháng nguyên Hai loại MHC • Các vi sinh vật