KHAÙNG SINH HOÏ β-LACTAMIN 1 ÑAÏI CÖÔNG Khaùng sinh thuoäc hoï β-lactamin laø nhöõng khaùng sinh coù caáu truùc azetidin-2- on (coøn ñöôïc goïi laø voøng β-lactamin) - moät amid voøng boán caïnh. C azetidin-2-on C 3 4 1 2 C N beta-lactam O Dò voøng azetidin 2-on thöôøng ñöôïc lieân keát vôùi moät dò voøng khaùc: Azetidin-2- on + thiazolidin → caáu truùc Penam (nhoùm penicillin). Trong nhoùm naøy coøn coù caùc chaát töông ñoàng vôùi penicillin mang caáu truùc Penem, Carbapenam vaø Oxapenam (nhaân clavam). R CO H HN H S 6 7 O R CO HN H H H C H R CO H Penicillin (penam) CH3 COOH H HN CH3 5 4 3 1 N 2 H R S CO HN H H O N N N O O COOH carbapenem O COOH H COOH oxapenam (clavam) penem (sulfopenem) Azetidin- 2- on + dihydrothiazin → caáu truùc Cephem (nhoùm cephalosporin). Trong nhoùm naøy coøn coù nhöõng chaát töông ñoàng vôùi cephalosporin mang caáu truùc Oxacephem vaø Carbacephem. H H R1 CO HN S 7 6 5 4 8 N1 2 3 Cephaslosporin O R2 COOH OCH3 R1 CO HN H S R1 CO HN H C X R1 CO HN R2 COOH cephamycin O N N N O R3 O R2 O COOH carbacephem R2 COOH oxacephem Voøng azetidin-2-on ñöùng rieâng reõ → caáu truùc Monobactam http://www.ebook.edu.vn 1 R1 H CO HN R2 R3 MONOBACTAM N Hoaït tính khaùng khuaåOn cuûa nhöõ ng khaùng sinh hoï β lactamin phuï thuoäc vaøo: SO3H • Söï hieän dieän cuûa moät chöùc coù tính acid treân N hoaëc C2. • Söï hieän dieän cuûa moät chöùc amid khaùc coù N gaén ôû voøng azetidinon • Caáu daïng cuûa 2 hoaëc nhieàu carbon baát ñoái. Caùc khaùng sinh hoï β lactamin theå hieän taùc ñoäng dieät khuaån do: • ÖÙc cheá nhöõng enzym tham gia vaøo quaù trình toång hôïp peptidoglycan (thaønh phaàn chính cuûa vaùch teá baøo vi khuaån). • Hoaït hoùa heä thoáng thuûy giaûi ôû teá baøo vi truøng, gaây toån thöông vaø gieát cheát vi truøng Vi khuaån ñeà khaùng vôùi caùc β lactamin theo caùc cô cheá sau: • Ñeà khaùng enzym: vi khuaån tieát ra beta lactamase, thuûy phaân voøng beta lactam taïo nhöõng daãn chaát khoâng coù hoaït tính. • Ñeà khaùng khoâng enzym baèng caùch thay ñoåi tính thaåm thaáu cuûa maøng teá baøo vi khuaån (nhaát laø ôû vi khuaån gram aâm); bieán maát hoaëc bieán ñoåi caùc PBP (chuû yeáu ôû vi khuaån gram döông) NHOÙM PENICILLIN Naêm 1929 Flemming ly trích ñöôïc benzyl penicillin (penicillin G) töø moâi tröôøng nuoâi caáy Penicillium notatum, ñeán naêm 1949 chaát naøy ñöôïc ñöa vaøo söû duïng trong laâm saøng. Ñeán naêm 1957 ngöôøi ta taùch ñöôïc 6APA, môû ñaàu cho moät loaït caùc penicillin baùn toång hôïp. Caáu truùc chung H H R C O S 6 7 NH O 5 4 3 1 N 2 H CH3 CH3 COOH Penicillin Theo danh phaùp quoác teá: penicillin laø amid- 6 cuûa acid (2S, 5R, 6R) amino- 6, dimethyl- 3,3, oxo -7, thia- 4, aza- 1, bicyclo [3.2.0] heptan carboxylic. Ñeå ñôn giaûn hoùa, ngöôøi ta xem caùc penicillin nhö laø nhöõng amid cuûa acid 6-amino penicillanic (6- APA). Ñieàu cheá Phöông phaùp sinh hoïc Caùc penicillin thieân nhieân coù ñöôïc töø moâi tröôøng nuoâi caáy Penicillium notatum. Coù nhieàu penicillin thieân nhieân, khaùc nhau do caùc nhoùm R, chæ coù 2 chaát trong nhoùm naøy ñöôïc söû duïng ñeå ñieàu trò: - Penicillin G = benzyl penicillin - Penicillin V = phenoxy methyl penicillin. Ñeå coù ñöôïc penicillin mong muoán, ngöôøi ta theâm vaøo moâi tröôøng nuoâi caáy caùc tieàn chaát töông öùng. Ví duï theâm acid phenyl acetic hoaëc amid cuûa chuùng trong tröôøng hôïp muoán coù penicillin G hoaëc acid phenoxy acetic trong tröôøng hôïp muoán coù penicillinV. http://www.ebook.edu.vn 2 Ngaøy nay baèng phöông phaùp ñoät bieán (duøng tia X hoaëc tia cöïc tím), ngöôøi ta coù theå taïo ñöôïc nhöõng chuûng Penicillium cho naêng suaát cao hôn so vôùi chuûng coå ñieån. Phöông phaùp baùn toång hôïp Töø 1950, nhieàu nghieân cöùu ñöôïc thöïc hieän ñeå coù ñöôïc nhöõng penicillin baùn toång hôïp coù theå uoáng ñöôïc, khaùng ñöôïc β lactamase, phoå roäng hôn so vôùi caùc penicillin thieân nhieân. Quaù trình baùn toång hôïp thöôøng bao goàm 2 giai ñoaïn: Giai ñoaïn taïo 6APA theo 2 caùch: + Thuûy phaân benzyl penicillin (thu ñöôïc töø phöông phaùp sinh hoïc) baèng caùch duøng acylase (tieát ra töø Escherichia hay Alcaligenne ) ñeå caét nhoùm acyl, taïo 6APA. + Hoaëc thuûy phaân baèng phöông phaùp hoùa hoïc döôùi taùc ñoäng cuûa dimethyldicloro silan (CH3)2SiCl2 ôû -400C, tieáp theo laø söï thuûy giaûi vôùi n-butanol cuõng ôû -400C vaø söï thuûy giaûi nhanh ôû 00C. Giai ñoaïn acyl hoùa 6APA baèng acid clorid töông öùng coù söï hieän dieän cuûa triethylamin • • H H O CH2 CO NH S Me2SiCl2 N N O Cl H O S CH2 C COOH N H O COO 2 Penicillin G C4H9OH - 40 oC Acylase H H H2N SiMe2 N S N H2O O0C H O O S CH2 C O O N H C4H9 COOH COOH acid amino-6-penicillanic H H2N H R CO NH S N O H H H COOH RCOCl Et3N S N O H COOH Tính chaát Tính chaát vaät lyù Caùc penicillin döôùi daïng muoái hoaëc daïng acid laø nhöõng boät traéng khoâng muøi khi tinh khieát. Phoå UV: ña soá caùc nhoùm R acyl hoùa treân 6APA ñeàu laø voøng thôm neân cho phoå haáp thu ôû vuøng UV coù theå öùng duïng ñöôïc. Phoå IR: ôû vuøng 1600-1800 cm-1 coù caùc ñænh ñaëc tröng vôùi caùc nhoùm sau ñaây: • Nhoùm lactam ôû giöõa 1760 vaø 1730 cm-1 • Chöùc amid ngoaïi voøng ôû giöõa 1700 vaø 1650 cm-1 http://www.ebook.edu.vn 3 Chöùc carboxyl ôû khoaûng 1600 cm-1 Tính chaát hoùa hoïc Tính acid Caùc penicillin coù khaû naêng taïo muoái natri vaø kali tan trong nöôùc, trong khi ñoù caùc muoái kim loaïi naëng (ví duï muoái Cu++) thì khoâng tan hoaëc kích thích söï phaân huûy. Caùc penicillin cuõng coù khaû naêng taïo muoái vôùi caùc amin: + Taïo caùc penicillin thuûy giaûi chaäm (taùc ñoäng treã) nhö procain penicillin (taùc ñoäng keùo daøi 24-48h), benethamin penicillin (taùc ñoäng keùo daøi töø 3-7 ngaøy), benzathin penicillin (taùc ñoäng keùo daøi 2-4 tuaàn). + Moät soá chaát coù tính base ví duï caùc aminosid, caùc alkaloid khi troän chung vôùi penicillin trong cuøng moät oáng tieâm seõ gaây ra keát tuûa. • Caùc penicillin cuõng coù khaû naêng taïo thaønh nhöõng este, seõ laø nhöõng tieàn chaát coù khaû naêng phoùng thích trôû laïi caùc khaùng sinh naøy invivo. Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam - Söï phaân huûy trong moâi tröôøng kieàm: ôû pH ≥ 8 seõ coù söï taán coâng cuaû ion OH- treân carbonyl lactam gaây ra söï môû voøng theo qui luaät chung, cuoái cuøng seõ coù söï taïo thaønh acid penicilloic, nhöng söï decarboxyl coù theå xaûy ra tieáp theo ñeå taïo acid penilloic. Neáu trong moâi tröôøng coù söï hieän dieän cuûa nhöõng muoái kim loaïi naëng (Zn 2+, Cd2+, Pb2+ hoaëc Hg2+) seõ laøm cho acid penicilloic bò phaân huûy thaønh carbinolamin khoâng beàn, chaát naøy seõ tieáp tuïc bò phaân huûy taïo D-penicillamin vaø acid penaldic. Acid penaldic ñeán löôït noù coù theå bò decarboxyl hoùa ñeå trôû thaønh penicillo-aldehyd. R C H NH O C O S O CH3 COOH H H R S C CH3 HN -CO2 C NH CH2 O CH3 O S COOH acid penilloic Cl Hg C NH CH S → HOOC O CH3 HN OH CH3 COOH Cl R C NH CH HOOC CH3 H CH3 HN Acid peniciloiic R CH3 N O COOH H O H NH CH3 OH NH O C CH3 N O R R S COOH H S CH HN H Hg Cl CH3 CH3 COOH COOH H CH3 C NH2 C + R CO NH CH COOH SH CH3 D-penicillamin http://www.ebook.edu.vn -CO2 R CO NH CH2 CHO CHO acid penaldic penicillo-aldehyd 4 - Söï alcol phaân vaø amino phaân: voøng beta lactam nhaïy vôùi moät soá taùc nhaân aùi nhaân khaùc vôùi xuùc taùc cuûa caùc ion kim loaïi naëng: Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+ ; ví duï neáu taùc nhaân aùi nhaân laø hydroxylamin (NH 2OH) thì saûn phaåm taïo thaønh laø daãn chaát cuûa acid hydroxamic, chaát naøy seõ taïo phöùc vôùi Fe+++ (maøu ñoû) hoaëc vôùi Cu++ (maøu xanh ngoïc). R C H NH S O N O R CH3 C H NH S O CH3 CO N COOH D CH3 CH3 D COOH - Söï phaân huûy trong moâi tröôøng acid: döôùi söï hieän dieän cuûa ion H+, söï taán coâng aùi ñieän töû treân nguyeân töû S, kích thích söï môû voøng lactam vaø voøng thiazolidin, tieáp theo laø söï taùi saép xeáp ñeå taïo thaønh caáu truùc oxazolic cuûa acid penicillenic. Cuoái cuøng, neáu moâi tröôøng quaù acid, coù theå taïo thaønh acid penillic. R H H N S 6 7 C O R C O H R C7 N 1 2 3C C CH3 O 6 C7 O H C6 C5 4 H CH3 COOH CH3 CH3 N R COOH Acid penicillenic C O H CH C5 4 6 C7 N 1 2 H N H 1 2 3C CH3 CH3 COOH H 7 S O HS CH 5 4 HOOC H S O 5 4 3 1 N 2 O H N H N 3C CH3 CH3 COOH N 6 C S 5 4 3 N1 2 R COOH acid penillic - Ngoaøi ra voøng β lactam coù theå bò môû bôûi β lactamase tieát ra töø vi khuaån Ñònh löôïng Saûn phaåm phaân huûy cuûa caùc penicillin coù tính khöû ñöôïc xacù ñònh baèng phöông phaùp oxy hoùa (coù theå baèng dung dòch nitrat Hg, ñieåm töông ñöông ñöôïc xaùc ñònh baèng phöông phaùp ño theá). Saûn phaåm caàn ñònh löôïng ñöôïc ñònh löôïng trong cuøng moät ñieàu kieän nhö theá sau khi cho taùc duïng vôùi NaOH trong voøng 15 phuùt. Töø ñoù suy ra haøm löôïng penicillin nguyeân veïn chöa môû voøng β lactam. Ñoäc tính vaø tai bieán Caùc khaùng sinh nhoùm penicillin raát ít ñoäc, tai bieán chuû yeáu do dò öùng, dò öùng nheï gaây ngöùa, noåi meà ñay; dò öùng naëng gaây shock phaûn veä, coù theå xaûy ra cho ngöôøi duøng thuoác laàn ñaàu, nhöng thöôøng xaûy ra nhaát ôû nhöõng ngöôøi duøng thuoác nhieàu laàn, ít xaûy ra ôû treû em do cô cheá mieãn dòch yeáu cuõng nhö chöa duøng thuoác nhieàu laàn. Trieäu chöùng shock phaûn veä naëng nhaát laø phuø phoåi vaø truïy tim maïch (raát nguy hieåm), phuø thanh quaûn gaây ngheït thôû. http://www.ebook.edu.vn 5 Phaân loaïi Penicillin nhoùm I Penicillin thieân nhieân CH2 CO H HN H S CH3 N O o CH2 CO HN COO S N CH3 H H H O CH3 H R' Penicillin G CH3 COO R' Penicillin V - Penicillin G (benzyl penicillin): goàm loaïi taùc ñoäng nhanh (benzyl penicillin Na hoaëc K) vaø loaïi taùc ñoäng chaäm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin). Duøng baèng ñöôøng tieâm. 1 UI = 0,6µg benzyl penicillin natri hoaëc 1 UI = 0,627µg benzyl penicillin kali. - Penicillin V (phenoxy methyl penicillin): do coù söï hieän dieän cuûa nhoùm phenoxy methyl treân nhoùm carboxamid, nguyeân töû oxy caïnh nhaân benzen laøm cho daõy beân caïnh coù tính huùt e - (ngöôïc laïi vôùi penicillin G), ñaûm baûo tính beàn trong moâi tröôøng acid, giôùi haïn söï chuyeån thaønh acid penicillenic trong moâi tröôøng daï daøy. Vì vaäy, penicillin V coù theå duøng uoáng ñöôïc nhöng noù theå hieän sinh khaû duïng cuõng khoâng hoaøn haûo. Penicillin baùn toång hôïp Nhöõng chaát naøy beàn trong moâi tröôøng acid, haáp thu toát hôn cho tyû leä hoaït chaát trong huyeát thanh cao hôn vaø thôøi gian baùn huûy daøi hôn. - Penicillin baùn toång hôïp töø penicillin G: azidocillin, clometocillin - Penicillin baùn toång hôïp töø penicillin V: pheneticillin, propicillin, phenbenicillin α CH2 X CO HN H H S N X O Z = N3Z = CH3 - O- CH3 CH3 H COO : azidocillin ( X=H ) : clometocillin ( X=Cl ) o α CH2 CO HN Z H H S N O Z = CH3 _ : pheneticillin = C2H5 _ : propicillin _ = C6H5 : phenbennicillin CH3 CH3 H COO K Phoå khaùng khuaån Penicillin nhoùm I coù phoå khaùng khuaån heïp, khoâng taùc duïng treân tröïc khuaån gram aâm; hoaït tính chuû yeáu treân: - Caàu khuaån gram döông: tuï caàu khoâng tieát penicillinase, lieân caàu, pheá caàu (khuynh höôùng taêng MIC vaø xuaát hieän nhöõng chuûng ñeà khaùng) - Caàu khuaån gram aâm: laäu caàu (khuynh höôùng taêng MIC vaø xuaát hieän nhöõng chuûng ñeà khaùng) - Xoaén khuaån: xoaén khuaån giang mai, leptospira vaø Borelia burgdorferi. - Tröïc khuaån gram döông: tröïc khuaån gaây beänh baïch haàu, beänh than, listeria, erysipelothrix. Penicillin nhoùm II Goàm nhöõng penicillin phoå heïp gaàn gioáng penicillin nhoùm I, nhöng coù khaû naêng khaùng laïi penicillinase do tuï caàu vaøng Staphylococcus aureus tieát ra. Söï khaùng laïi penicillinase coù ñöôïc chuû yeáu do söï caûn trôû veà maët khoâng gian cuaû caùc nhoùm theá ôû vò trí amino-6. http://www.ebook.edu.vn 6 Meticillin O CH3 CO O H H HN S CH3 CH3 O COO H Meticillin Isoxazolyl penicillin CH3 N Na X C C N Y CO C H HN S CH3 O H CH3 N O isoxazolylpenicillin CH3 H COO Na X Y ----------------------------------------------------------------------------------------------------H H Oxacillin (Bristopen) Cl H Cloxacillin (Orbenin) Cl Cl Dicloxacillin (Dicloxil) Cl F Fluocloxacillin (Floxapen) Tröø meticillin, taát caû ít thuûy phaân trong moâi tröôøng acid. Caùc isoxazolyl penicillin coù theå vöøa uoáng, vöøa tieâm ñöôïc trong khi meticillin chæ söû duïng tieâm IM hoaëc IV. Chæ duøng trong tröôøng hôïp nhieãm tuï caàu vaøng tieát penicillinase khoâng ñeà khaùng, nhaát laø trong lónh vöïc tai- muõi- hoïng, pheá quaûn-phoåi, da, moâ xöông; trong nhieãm truøng maùu, vieâm noäi taâm maïc. Penicillin nhoùm III Goàm nhöõng penicillin baùn toång hôïp coù ñöôïc do söï thay theá treân Cα cuûa chöùc carboxamid cuûa penicillin G moät nhoùm amin. Söï thay ñoåi veà maët caáu truùc laøm môû roäng hoaït phoå treân caùc vi khuaån gram aâm vaø treân nhöõng vi khuaån maø hai nhoùm treân taùc duïng yeáu. Tuøy theo söï hieän dieän hay khoâng moät nhoùm theá treân nhoùm amin, nhoùm naøy ñöôïc phaân thaønh nhoùm IIIA vaø IIIB. Nhoùm IIIA: Ampicillin vaø caùc daãn chaát Ampicillin vaø amoxicillin H C CO NH NH2 H CO NH NH2 H COO Amoxicillin H S N O Na H H COO Na R'' R' vaø amoxicillin beàn trong moâi tröôøng acid, Do hieäu quaû huùt e- cuûa nhoùm − NH2 neân ampicillin coù theå duøng uoáng ñöôïc. HSo vôùi ampicillin, amoxicillin haáp thu qua ñöôøng tieâu hoùa toát hôn vaø söï haáp thu khoâng bò caûnCtrôûCO bôûi thöùc aên. K HCaùc tieàn chaát cuûa ampicillin Hetacillin NH N S C H3C N O C N Ampicillin H HO S O R" H H CH3 COOR' http://www.ebook.edu.vnH H C NH2 CO NH CH2 O CO C(CH3)3 Pivampicillin 7 Caùc tieàn chaát cuûa ampicillin söû duïng 2 vò trí baûo veä taïm thôøi hoaëc chöùc amin cuûa ampicillin (hetacillin vaø metampicillin); hoaëc chöùc acid treân C 2 döôùi daïng este yeáu (pivampicillin vaø bacampicillin). Caùc tieàn chaát naøy haáp thu vaøo cô theå döôùi daïng khoâng bieán ñoåi, sau ñoù bò thuûy giaûi cho trôû laïi ampicillin. Phoå khaùng khuaån Phoå khaùng khuaån cuûa nhoùm naøy laø phoå cuûa penicillin G coäng theâm moät soá vi khuaån gram aâm nhö Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Moät soá vi khuaån gaây nhieãm truøng maéc phaûi taïi beänh vieän thì khoâng nhaïy caûm vôùi nhoùm khaùng sinh naøy: Enterobacter, Serratia, Proteus indol döông, Providencia, Bacillus pyocyanic. Nhoùm III B: N-acyl penicillin Nhoùm naøy ñöôïc nghieân cöùu töø 1970 theo höôùng môû roäng hoaït phoå sang vi khuaån gram aâm nhaát laø nhöõng vi khuaån maéc phaûi taïi beänh vieän. Goàm caùc khaùng sinh azlocillin, mezlocillin, piperacillin. Teâ n hoù a hoï c ( Bieä t döôï c) Y N O H H H C CO NH S NH N CO Y O H COO Na Ureidopenicillin C Azlocillin (Securopen) NH N O Mezlocillin (Baypen) C N SO2 CH3 N O Piperacillin (Piperillin) O N CH3 Veà maët phoå khaùng khuaån, caùc khaùng sinh naøy theå hieän taùc ñoäng treân caùc maàm ñeà khaùng vôùi ampicillin nhö : Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol döông, Serratia, Pseudomonas… Penicillin nhoùm IV (α carboxy penicillin) Caáu truùc coù nhoùm carboxyl treân carbon benzylic cuûa peni G vôùi muïc ñích môû roäng phoå sang vi khuaån gram aâm khoâng nhaïy caûm vôùi aminopenicillin. Nhoùm naøy goàm carbenicillin, http://www.ebook.edu.vn 8 ticarcillin (duøng tieâm), carindacillin (duøng uoáng). Hoaït tính treân tröïc khuaån muû xanh laø thaønh coâng ñaàu tieân cuûa nhoùm naøy. H Ar C CO COO HN H H S Z N O Ar H COO Na Z Carbenicillin Na Carindacillin Ticarcillin Na S Phoå khaùng khuaån: carbenicillin theå hieän taùc ñoäng gioáng amino benzylpenicillin ñoái vôùi caàu khuaån gram döông, caàu khuaån gram aâm vaø tröïc khuaån gram döông. Ñoái vôùi tröïc khuaån gram aâm, taùc ñoäng treân nhöõng loaøi nhaïy caûm vôùi ampicillin vaø theâm nhöõng loaøi nhö: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol döông, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis. Coù hieäu öùng dieät khuaån ñoàng vaän vôùi aminosid (gentamycin, tobramycin) treân tröïc khuaån muû xanh ña ñeà khaùng. Ticarcillin coù hoaït tính toát hôn carbenicillin treân tröïc khuaån muû xanh. Penicillin nhoùm V (6 α penicillin) Temocillin (6 α methoxy ticarcillin) CO CH S OCH3 HN COOH O S CH3 N CH3 COOH Temocillin Khaùng sinh naøy ít hoaït tính treân caàu khuaån gram döông vaø coù hoaït tính trung bình treân caùc vi khuaån Enterobacterie. Temocillin coù hoaït tính keùm hôn cefotaxim hoaëc ceftazidim. Peudomonas aeruginosae, Campilobacter vaø Acinetobacter cuõng nhö nhöõng vi khuaån gram aâm kî khí nhö Bacteroides fragilis ñeà khaùng vôùi temocillin. Formidacillin Formidacillin laø moät penicillin daãn xuaát töø piperacillin NHCHO trong coâng thöùc coù chöùa moät nhaân HO CO HN CH S dihydroxyphenyl vaø moät nhoùm 6 α foramidin. CH HO NH 3 C O N O http://www.ebook.edu.vn O C2H5 Formidacillin O N CH3 COOH 9 Chaát naøy coù hoaït tính treân Enterobacterie, tröïc khuaån gram aâm nhöng khoâng coù taùc duïng treân vi khuaån gram döông. Hoaït tính cuûa formidacillin maïnh hôn nhieàu so vôùi temocillin vaø piperacillin. Penicillin nhoùm VI (Amidinopenicillin) N CH N H H S N O Amidinopenicillin R' CH3 CH3 H COO R' Na+ CH2 O CO C(CH3)3 (HCl) Teâ n hoù a hoï c Mecillinam Pivmecillinam (Selexid) Nhoùm penicillin naøy xuaát hieän naêm 1972, trong ñoù moät chöùc amidin lieân keát vôùi N cuûa acid 6APA. Goàm mecillinam (duøng tieâm) vaø tieàn chaát cuûa noù laø pivmecillinam (uoáng). Phoå khaùng khuaån heïp, taäp trung chuû yeáu treân vi khuaån gram aâm. Hoaït tính ñoái vôùi vi khuaån gram aâm, coù theå phaân chia nhö sau: • Raát nhaïy caûm: Escherichia coli. • Nhaïy caûm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (khoâng saûn xuaát hoaëc saûn xuaát yeáu penicillinase). • Nhaïy caûm khoâng thöôøng xuyeân: Proteus, Providencia, Serratia… • Ñeà khaùng: Haemophilus vaø Pseudomonas. Amdinopenicillin coù hoaït tính raát yeáu khi duøng moät mình. Chuùng coù hieäu öùng ñoàng vaän vôùi caùc beta lactam khaùc (ñoàng vaän vôùi cephalosporin treân enterobacterie; vôùi penicillin G treân staphylococcus). CEPHALOSPORIN Ñaïi cöông Naêm 1948 laàn ñaàu tieân ngöôøi ta trích ñöôïc cephalosporin C töø moâi tröôøng nuoâi caáy Cephalosporium acremonium. Cepha C coù hieäu quaû treân nhöõng Staphylococcus ñeà khaùng Penicillin, nhöng hieäu quaû naøy yeáu khoâng theå söû duïng treân laâm saøng, neân ngöôøi ta thay ñoåi caáu truùc nhaèm thay ñoåi hoaït tính cuûa phaân töû ñeå coù theå öùng duïng ñöôïc trong ñieàu trò. Nhöõng bieán ñoåi veà maët caáu truùc mong daãn ñeán môû roäng phoå khaùng khuaån sang vi khuaån gram aâm, ñaëc bieät nhöõng vi khuaån nguy hieåm trong moâi tröôøng beänh vieän; gia taêng söï ñeà khaùng cuûa phaân töû ñoái vôùi beta lactamase vaø caûi thieän veà maët döôïc ñoäng hoïc Caáu truùc Caáu truùc chung cuûa caùc cephalosporin nhö sau O H N R O R7 H X 7 6 5 4 8 N1 3 2 R vaø R3 thay ñoå i R7 = H hoaë c OCH3 X = S hoaë c O http://www.ebook.edu.vn R3 COOH X = S phaân bieät tuøy thuoäc R7 10 * R7 = H : Cephalosporin * R7 = OCH3 : Cephamycin X = O : Oxacephem X = CH2 : Carbacephem Nhöõng cephalosporin baùn toång hôïp söû duïng trong ñieàu trò coù nhöõng nhoùm theá raát khaùc nhau treân C3 vaø chuoåi acylamino ôû vò trí 7. Nhoùm COOH coù theå ôû daïng acid, muoái hay este. Phaân töû coù 2 C baát ñoái C6 (R) C7 (R) môùi coù hoaït tính sinh hoïc. Nhoùm theá R laøm bieán ñoåi ñaëc tính khaùng khuaån (phoå, MIC) vaø tính beàn cuûa phaân töû. Söï ñeà khaùng vôùi beta lactamase coù theå coù ñöôïc baèng caùch löïa choïn hôïp lyù R, R 7 vaø X. Söï thay ñoåi treân R3 laøm thay ñoåi ñaëc tính döôïc ñoäng hoïc cuûa phaân töû (ñieàu naøy coù theå laøm gia taêng hoaït tính khaùng khuaån ñaëc bieät ñoái vôùi Staphylococcus vaø Pseudomonas). Ñieàu cheá Taát caû caùc cephalosporin söû duïng trong ñieàu trò laø nhöõng phaân töû baùn toång hôïp Baùn toång hôïp töø cephalosporin C Cephalosporin C töø söï leân men ñöôïc thuûy giaûi thaønh acid 7-aminocephalosporanic (7ACA), sau ñoù coù theå bieán ñoåi (hoaëc khoâng) ôû R3, tieáp tuïc ñöôïc acyl hoùa baèng acid clorid thích hôïp. HOOC O NH2 N H NOCL HCOOH ñoùng voøng O HOOC +N _ Cl N N H H2O HOOC N O HOOC O OH OH + H2N acid 2-hydroxy adipic R Cl O O R + H N O H2N + N(C2H5)3 COOH R 7-ACA + HN+(C2H5)3.Cl COOH Baùn toång hôïp töø penicillin Nguyeân taéc laø laøm roäng voøng thiazolidinyl cuûa penicillin baèng caùch gaén theâm moät nhoùm CH 2 ôû vò trí 2 sau ñoù bieán voøng penam thaønh voøng cephem. H O H H H OAc O HH H H H S N N S N S CH3 R R N N N CH3 CH3 CH3 O O O COOR COOH 1 COOH http://www.ebook.edu.vn 11 Tính chaát Tính chaát vaät lyù Caùc cephalosporin thöôøng ôû daïng boät tinh theå traéng hoaëc coù maøu nheï, khoâng muøi hoaëc coù muøi thoaûng nheï. Vaøi cephalosporin coù muøi löu huyønh (ví duï cefalexin, cefradin…) Söï hieän dieän cuûa 3 carbon baát ñoái (6,7 vaø trong tröôûng hôïp α thay theá ôû vò trí7), do ñoù trong dung dòch nöôùc cephalosporin laø nhöõng chaát quay cöïc phaûi. Coù theå döïa vaøo naêng suaát quay cöïc ñeå ñònh tính hoaëc kieåm ñoä tinh khieát. Phoå UV: caáu truùc cephem cho 2 haáp thu moät ôû khoaûng 260nm, moät ôû khoaûng 220nm. Phoå IR : nhö tröôøng hôïp penicillin vuøng 1600-1800cm-1 laø vuøng ñaëc tröng nhaát. Tính chaát hoùa hoïc Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam Söï taán coâng cuûa caùc taùc nhaân aùi nhaân (AN): caùc base môû voøng azetidin -2 -on, taïo ra nhöõng daãn chaát cuûa acid cephalosporic khoâng coù hoaït tính sinh hoïc. Nhöõng taùc nhaân aùi nhaân coù theå laø: • caùc base (NaOH, KOH) taïo muoái cuûa acid cephalosporic • caùc alcol (alcol phaân) taïo caùc este cuûa acid cephalosporanic. H H N O R H S AN N O O R R3 O R O H H N H S O N H Nu • R N Nu R3 COOH H + R3 COOH caùc amin (amino phaân) taïo amid khoâng coù hoaït tính sinh hoïc H H N O H S - COOH Nu - H H N O H S N R3 COOH O NH2OH R H H N H S N R3 H NHOH COOH acid hydroxamic O Söï taán coâng cuûa taùc nhaân aùi ñieän töû AE: ngöôïc laïi vôùi penicillin, caùc cephalosporin beàn hôn trong moâi tröôøng acid. Tính acid Do chöùa nhoùm COOH ôû C4, caùc cephalosporin theå hieän nhö caùc acid α,β baát baõo hoøa khaù maïnh coù theå: • Taïo muoái: thöôøng laø muoái Na, ñöôïc söû duïng döôùi daïng thuoác tieâm vì tan ñöôïc trong nöôùc (daïng acid ñöôïc söû duïng baèng ñöôøng uoáng). • Taïo caùc este ñöôïc xem laø tieàn chaát, coù 2 este ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò laø cefuroxim acetyl vaø cefpodoxim procetyl. http://www.ebook.edu.vn 12 Phaûn öùng cuûa nhoùm theá R3 Nhoùm beàn: methyl, carbamoyloxymethyl (NH2-C-OCH2-), clor Nhoùm deã phaûn öùng: ñaëc bieät nhoùm acetoxymethyl (CH3-C-OCH2-), söï thuûy giaûi raát deã xaûy ra hoaëc baèng con ñöôøng enzym hoaëc baèng con ñöôøng hoùa hoïc taïo thaønh alcol allylic töông öùng hoaëc daãn chaát tricyclic bôûi söï lacton hoùa vôùi COOH ôû vò trí 4. O R O R H H N O esterase H S N H CH2OAc COOH H H N O + O R in vivo H H N O H S N CH2OH COOH H S N O O Nhoùm acetoxymethyl cuõng laø muïc tieâu cuûa phaûn öùng SN bôûi caùc taùc nhaân aùi nhaân nitô hoaëc löu huyønh. Phaûn öùng naøy ñöôïc öùng duïng ñeå ñieàu cheá nhieàu cephalosporin baùn toång hôïp. Phaûn öùng cuûa chuoåi acylamino Baûn chaát cuûa chuoåi acylamino ôû 7β xaùc ñònh tính beàn cuûa cephalosporin. Moät söï caûn trôû khoâng gian taïo ra ôû gaàn voøng beta lactam thì khoâng thuaän lôïi cho taùc duïng cuûa β lactamase vaø vì vaäy coù taùc duïng baûo veä. Ñieàu naøy ñaëc bieät ñuùng trong tröôøng hôïp caùc daãn chaát αalcoxyimin. Ñònh löôïng • Phöông phaùp Iod: acid cephalosporic coù ñöôïc sau khi thuûy phaân cephalosporin baèng kieàm seõ ñöôïc oxy hoùa ñònh löôïng baèng I2 trong moâi tröôøng acid acetic, löôïng dö cuûa I2 seõ ñöôïc ñònh löôïng baèng Na2S2O3 vôùi chæ thò hoà tinh boät. • • Phöông phaùp moâi tröôøng khan: sau khi hoøa tan trong DMF, nhoùm COOH ôû vò trí 4 seõ ñöôïc ñònh löôïng baèng dung dòch chuaån methylat natri, ñieåm töông ñöông xaùc ñònh baèng ño theá hoaëc baèng chæ thò maøu. Phöông phaùp hoùa lyù: ñònh löôïng baèng phoå UV vôùi maãu chuaån ñoái chieáu hoaëc baèng HPLC. • Phöông phaùp vi sinh. Phaân loaïi Cephalosprin theá heä 1 Ñaëc ñieåm: Goàm nhöõng phaân töû bò thuûy giaûi bôûi cephalosporinase saûn xuaát töø nhieàu loaøi vi khuaån. - Nhoùm 1 : cefalotin, cefapirin, cefacetril R O R H H N O S H S N CH2OAc COOH Cefalotin N S N http://www.ebook.edu.vn Cefapirin Cefacetril 13 Nhöõng cephalosporin naøy chöùa trong phaân töû nhoùm acetoxymethyl ôû vò trí 3 vaø coù söï bieán ñoåi cuûa chuoåi acylamin ôû vò trí 7 Cefalotin laø cephalosporin baùn toång hôïp ñaàu tieân vaø ñöa ra thò tröôøng vaøo 1963 Nhoùm naøy ñöôïc duøng baèng ñöôøng tieâm - Nhoùm 2: cefaloridin, cefazolin O R H H N O R3 R H S N S R3 COOH Cefaloridin N S S N N + N CH3 Cefazolin N N N R vaø R3 laø nhöõng dò voøng khaùc nhau (thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl….) coù hoaëc khoâng coù tính base. Söï hieän dieän cuûa nhoùm methyl piridin laøm cefaloridin coù caáu truùc betain. Nhöõng bieán ñoåi caáu truùc ñöa ñeán söï beàn vöõng hôn cuûa phaân töû vaø dò voøng thiazdiazolyl caûi tieán roõ raøng veà maët döôïc ñoäng hoïc. Nhoùm naøy ñöôïc söû duïng baèng ñöôøng tieâm. - Nhoùm 3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin Nhöõng chaát naøy coù chöùa nhoùm α- amino trong phaân töû (töông tôï ampicillin) Cefaclor coù chöùa moät nguyeân töû Cl ôû C3 laøm taêng tính thaân chaát beùo, nhöng laøm voøng β lactam deã vôõ hôn. Caáu truùc α- amino boå sung cho caùc phaân töû naøy theâm moät C baát ñoái, C baát ñoái naøy phaûi coù caáu daïng R thì phaân töû môùi coù hoaït tính. Tính amino-acid laøm cho cephalosporin nhoùm naøy löôõng tính, pH ñaúng ñieän naèm trong khoaõng 5-6, caùc cepha 1 α- amino hieän dieän trong taù traøng ôû tình traïng khoâng phaân ly vaø ñöôïc haáp thu taïi ñoù. Nhoùm naøy goàm nhöõng khaùng sinh uoáng ñöôïc. R H H N R (R) +NH 3 O O Cefalexin H S Cefadroxil HO N CH3 Cefradin COOH H H H S N O + NH 3 HO O + NH 3 O N COO H H H S N O - Cefaclor Cl N S COO - N Cefatrizine N N H Phoå khaùng khuaån Phoå khaùng khuaån goàm caàu khuaån gram döông, gram aâm vaø vaøi tröïc khuaån gram aâm. http://www.ebook.edu.vn 14 - Tuï caàu khuaån noùi chung nhaïy caûm (tröø tuï caàu khaùng methicillin ): cefalotin toát hôn trong nhoùm ñoái vôùi tuï caàu; nhöng ñeà khaùng vôùi lieân caàu nhoùm D. Nhö vaäy treân caàu khuaån, cepha theá heä I khoâng theå hieän öu ñieåm naøo hôn so vôùi penicillin. - Treân Enterobacterie, cepha theá heä I theå hieän hoaït tính khoâng ñoàng ñeàu. Coâng hieäu treân E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella… , khoâng coù hoaït tính treân tröïc khuaån gram aâm saûn xuaát cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia, Pseudomonas. Cephalosprin theá heä thöù 2: cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl (uoáng ñöôïc), cefoxitin Ñaëc ñieåm Ñaây laø nhöõng phaân töû coù caáu truùc thay ñoåi, coù ñaëc tính khaùng laïi beta lactamase. Cefamandol: OR R = H (cephalosporin α- hydroxyl ), duøng döôùi daïng este cuûa acid formic (R = CHO) coù teân laø nafat cefamandol. Cefuroxim (cepha α- alcoxyimin) ñöôïc xem laø tieàn chaát cuûa nhöõng cephalosporin theá heä sau. Nhoùm N-OCH3 (beàn ñoái vôùi beta lactamase vaø höôùng phoå sang vi khuaån gram aâm, thöôøng gaëp laïi trong cepha theá heä 3); nhoùm R3 laø carbamat. Cefoxitin (cephamycin), R3 laø carbamat, R gioáng cefalotin, OCH3 ôû vò trí R7 Trong 3 tröôøng hôïp treân söï baûo veä vi khuaån ñoái vôùi taùc ñoäng cuûa beta lactamase do caáu truùc cuûa chuùng che chôû ñoái vôùi söï thuûy giaûi: nhoùm OH cuûa acid mandelic (cefamandol), nhoùm OCH3 ôû 7α (cefoxitin), nhoùm alcoxyimino (cefuroxim). O OR R=H R=CHO H H N O N H H N O H S CH3 N N S COOH N O N O H S N COOH OCH3 N Cefamandol O NH2 O Cefuroxim H OCH3 H S N S O O N Cefoxitin COOH O NH2 O Phoå khaùng khuaån Treân caàu khuaån gram döông khoâng coù lôïi baèng cephalosporin theá heä I vì coâng hieäu keùm hôn cefalotin vaø cefazolin. Treân caàu khuaån gram aâm, cephalosporin II hoaït tính maïnh hôn cephalosporin I, ñaëc bieät treân caàu khuaån khaùng penicillin. Lôïi ñieåm cuûa cephalosporin II ôû choã hoaït tính ñoái vôùi vi khuaån gram aâm (gram aâm ñöôøng ruoät ñeà khaùng vôùi cephalosporin I) maéc phaûi taïi beänh vieän. Ví duï: cefamandol hoaït tính hôn treân Enterobacter; cefuroxim vaø cefamandol ñaëc bieät coù hoaït tính treân Hemophilus influenzae. Ngöôïc laïi treân Pseudomonas aeruginosae, cephalosporin II khoâng coù hoaït tính. Ngoaøi ra cefoxitin coù hoaït tính treân vi khuaån yeám khí Bacteroides fragilis. http://www.ebook.edu.vn 15 Cephalosporin theá heä thöù 3 Xuaát hieän trong nhöõng naêm 1980, coù nhöõng tieán boä ñaùng keå so vôùi caùc theá heä tröôùc : - Taùc duïng maïnh hôn ñoái vôùi vi khuaån gram aâm, MIC thaáp. - Phaân phoái toát ôû nhöõng vuøng cephalosporin I vaø cephalosporin II khoâng ñeán ñöôïc. - Nhoùm naøy goàm nhöõng khaùng sinh söû duïng chuû yeáu baèng ñöôøng tieâm nhöng cuõng coù vaøi phaân töû hoaït tính khi duøng uoáng. Ñaëc ñieåm - Nhoùm cephalosporin * α Sulfo cephalosporin: cefsulodin, chaát naøy ñöôïc söû duïng döôùi daïng muoái natri, söï taïo lieân keát hydro noäi phaân töû giöõa nhoùm sulfonyl vaø NH ôû C7 taïo neân caáu truùc cöùng raát beàn ñoái vôùi beta lactamase. * Ureido cephalosorin: cefoperazon, caáu truùc naøy gôïi laïi caáu truùc cuûa piperacillin. * Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, taùc duïng phuï treân söï ñoâng maùu vaø coù taùc ñoäng gioáng antabuse. cefotiam hexetyl uoáng ñöôïc. * Methoxyimino cephalosporin: söï hieän dieän cuûa dò voøng 2-amino thiazolyl vaø nhoùm methoxyimino laø cho caùc phaân töû thuoäc nhoùm naøy coù hoaït tính khaùng khuaån maïnh. Nhoùm naøy goàm: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ngoaøi ra coøn coù ceftazidim, cefixim (uoáng ñöôïc), cefpodoxim proxetil (uoáng ñöôïc), cefepim vaø cefetamet pivoxyl (uoáng ñöôïc). H N O SO3H HO H H S O N + COO - N CONH2 O H2N O H N COOH Cefotiam N N S O N N CH3 N S COOH N N N Cefoperazon CH3 N N O H H S O O N R3 COOH Methoxyimino-cephalosporin http://www.ebook.edu.vn CH3 N R3 OCH3 N H N S H H S N O C2H5 S N H O N Cefsulodin H2N H N O O OCH3 CH3 N S N H3C S Cefotaxim Cefmenoxim N N N OH N N H Ceftriaxon O 16 Ceftizoxim OCH3 N N H2N H N H H S O S N O OCH3 O Cefpodoxim proxetil H3C O O CH3 O CH3 COOH O CH3 N H H H S N N H2N O O S O CH3 COOH O N H N N N + COO Ceftazidim - N H2N H H S O S O N COOH Cefixim - Nhoùm cephamycin: cefotetan, chaát naøy töông tôï cefoxitin bôûi dò voøng dithietan ôû vò trí 7 vaø nhoùm tetrazolylthiomethyl ôû vò trí 3, trong ñieàu trò ñöôïc duøng ôû daïng muoái dinatri. H2N O HOOC S S O H OCH3 H S N N O Cefotetan CH 3 N N S COOH N N - Nhoùm oxacephamycin: moxalactam (Latamoxef) Caáu truùc 1-oxacephem cho moät phaân töû coù hoaït tính khaùng khuaån maïnh treân vi khuaån gram aâm hieáu khí gioáng nhö caùc cephalosporin ñeà caäp ôû treân; ñaây cuõng laø moät chaát öùc cheá khoâng thuaän nghòch ñoái vôùi beta lactamase, nhôø söï hieän dieän cuûa nguyeân töû Oxy ôû vò trí 1, ñieàu naøy giôùi haïn hieän töôïng ñeà khaùng vi khuaån. Maët khaùc, söï hieän dieän cuûa nhoùm 7α- methoxy cuõng laøm cho chaát naøy beàn vôùi beta lactamase. O HO H OCH3 H O N COOH O N Moxalactam http://www.ebook.edu.vn CH3 N N S COOH N N 17 Phoå khaùng khuaån Lôïi ñieåm cuûa cephalosporin III ôû choã hoaït tính maïnh treân vi khuaån gram aâm, ngöôïc laïi treân chuûng gram döông vaø hieáu khí thì khoâng coù tieán boä naøo ñaùng keå. Cephalosporin III coù hoaït tính chuû yeáu treân Enterobacterie ña ñeà khaùng: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam. Cefotaxim coù MIC raát thaáp ñoái vôùi caùc Enterobacterie ña ñeà khaùng, MIC cuûa chaát naøy ñoái vôùi Haemophilus influenzae vaø Neisseria (meningitidis vaø gonorrhoeae) cuõng thaáp. Ngoaïi tröø Pseudomonas aeruginosae, taùc ñoäng cuûa cefotaxim treân nhöõng vi khuaån gram aâm toát hôn töø 10 ñeán 100 laàn taùc ñoäng cuûa caùc cephalosporin coå ñieån. Khaùng sinh naøy cuõng nhaïy vôùi caùc vi khuaån gram döông (Streptococcus ABCG vaø Streptococcus. pneumoniae). Cefmenoxim vaø ceftriaxon theå hieän caùc tính chaát töông tôï neâu treân vôùi moät hoaït tính maïnh hôn treân Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria. Moxalactam cuõng coù taùc ñoäng treân pneumococcus vaø treân vaøi maàm yeám khí. Cephalosporin III hoaït tính treân Pseudomonas aeruginosae: cefsulodin coù hoaït tính ñaëc bieät treân vi khuaån naøy, nhöng ít coâng hieäu treân Enterobacterie. Cephalosporin III ña taùc duïng: cefoperazon coù hoaït tính toát treân caùc maàm vi khuaån gram aâm bao goàm caû Pseudomonas aeruginosae. Ceftazidim cuõng theå hieän hoaït tính raát toát treân Pseudomonas aeruginosae. Cefotiam hieäu quaû treân ña soá Enterobacterie vaø Haemophilus. Phoå cuûa chaát naøy cuõng bao goàm caàu khuaån gram döông vaø gram aâm, nhaát laø Staphylococcus nhaïy meticillin. Cephalosporin theá heä thöù 4 Ñaëc ñieåm Cefpirom (1994) laø 2- amino-5-thiazolyl cephalosporin coù chöùa ôû C3 cuûa nhaân cephem moät nhaân cyclopentenopyridin. Caáu truùc naøy aûnh höôûng ñeán hoaït tính khaùng caàu khuaån gram döông vaø treân enterobacterie nhaát laø treân nhöõng loaøi tieát cephalosporinase. Cefepim (1994) chöùa ôû C3 cuûa nhaân cephem moät nhaân 3-(N-methyl pyrrolidin). N H2N C CO S S HN N OR1 O R1 Cefpirom N R2 COOH R2 CH3 N Cefepim http://www.ebook.edu.vn CH3 H3C N 18 Phoå khaùng khuaån Cefpirom coù moät phoå khaùng khuaån raát caân baèng vôùi moät hoaït tính toát treân caàu khuaån gram döông bao goàm caû S. pneumoniae ñeà khaùng Penicillin G. Hoaït tính treân Enterobacterie cuõng raát toát goàm caû nhöõng chuûng tieát beta lactamase. Hoaït tính toát treân Pseudomonas aeruginosae. Cefepim keùm hoaït tính treân S. aureus so vôùi cefpirom, nhöng hoaït tính naøy toát hôn so vôùi ceftazidim. Hoaït tính treân Enterobacterie vaø P.aeruginosae töông tôï cefpirom. Coâng duïng Cephalosporin theá heä 1 vaø 2 ñöôïc duøng trong döï phoøng phaãu thuaät nhaát laø nhöõng tröôøng hôïp coù nguy cô nhieãm Staphylococcus sau moå. Coù theå duøng trong nhöõng tröôøng hôïp nhieãm truøng ngoaøi beänh vieän… Cephalosporin theá heä 3 vaø 4 ñöôïc duøng ñieàu trò nhieãm truøng Pseudomonas; ñieàu trò nhöõng nhieãm truøng chöa xaùc ñònh nhöng ñaëc bieät naëng: nhieãm truøng naõo, ñöôøng tieåu treân, saûn phuï khoa, hoâ haáp, tieâu hoùa hoaëc vuøng buïng, nhieãm truøng maùu maéc phaûi taïi beänh vieän… Ñoäc tính Dò öùng: ít hôn Penicillin Ñoäc tính vôùi thaän: ñaëc bieät ñoái vôùi cefaloridin, khi phoái hôïp vôùi caùc khaùng sinh khaùc coù 1 ñoäc tính ôû thaän phaûi caån thaän. Roái loaïn veà maùu: nhöõng chaât coù nhoùm theá tetrazol (cefoperazon, cefotiam, cefamandol, cefotetan, moxalactam). Nhoùm SH coù theå keát hôïp vôùi protein trong tröôøng hôïp daây phaûn öùng ñöa tôùi söï thaønh laäp prothrombin, coù theå xaûy ra xuaát huyeát. Moät soá cephalosporin nhö cefamandol, cefoperazon, cefotetan, moxalactam coù taùc ñoäng antabuse, traùnh duøng chung vôùi röôïu. Ít thaáy caùc roái loaïn veà tieâu hoùa. CARBAPENEM Ñaïi cöông Nhöõng khaùng sinh betalactamin thuoäc nhoùm carbapenem so vôùi caáu truùc caên baûn cuûa penicillin coù nhöõng thay ñoåi nhö sau: - Söï thay theá S baèng CH2 - Söï xuaát hieän noái ñoâi trong voøng pentagonal ôû vò trí töông ñöông vôùi vò trí cuûa cephalosporin. OH H C H O N H3C O H H CH2 N S CH2 CH2 NH2 COOH Carbapenem Thienamycin Chaát ñaàu tieân trong nhoùm naøy laø thienamycin ñöôïc trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces cattleya. Ngöôøi ta chuù yù ñeán hoaït tính khaùng khuaån roäng cuûa noù, nhaát laø treân Pseudomonas vaø söï khaùng laïi beta lactamase ñöôïc tieát ra nhaát laø ôû vi khuaån gram aâm. Tuy vaäy, thienamycin khoâng beàn veà maët hoùa hoïc, do vaäy khi chuyeån chöùc amin cuûa cysteamin trong caáu truùc cuûa thienamycin thaønh daãn chaát cuûa N-formimidoyl, thu ñöôïc imipenem coù tinh beàn hoùa hoïc caàn thieát vaø chaát naøy ñaõ theå hieän hoaït tính khaùng khuaån toát hôn hoaït tính khaùng khuaån cuûa thienamycin. http://www.ebook.edu.vn 19 S Imipenem Caáu truùc S NH2 R OH H s H3C 6 7 O NH CH NH H R CH2 5 4 3 N1 2 COO S CH2 CH2 NH CH NH2 Imipenem Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2) ethyl]thio]-3oxo-7-aza-1bicyclo [3.2.0]hepten-2 carboxylic-2 (5R,6S) - Nhaân penem vaø nhoùm COOH ôû C2 caàn thieát cho hoaït tính khaùng khuaån. - C*6 (S) thay vì C*6 (R) ôû penicillin vaø cephalosporin. Ñieàu naøy coù leõ chòu traùch nhieäm veà söï khaùng enzym cuûa vi khuaån. - Amino-2 thioethyl (cysteamin) ôû vò trí 3 coù leõ gaén lieàn vôùi hoaït tính treân Pseudomonas. - N-formimidoyl cho phep phaân töû beàn veà maët hoùa hoïc. Ñieàu cheá Thienamycin ñöôïc ñieàu cheá baèng phöông phaùp sinh hoïc. Thienamycin + benzyl formimidat → imipenem. Tính chaát Imipenem ôû daïng tinh theå hay boät traéng voâ ñònh hình, beàn ôû pH =2,5. Do deã bò phaân huûy bôûi dehydropeptidase ôû oáng thaän neân khi söû duïng thöôøng keát hôïp imipenem vôùi cilastin laø moät chaát öùc cheá enzym ñeå giôùi haïn söï chuyeån hoùa naøy. COOH z CH2 H s CH2 C C CH2 CH2 N C H O CH3 H 3C Cilastin Phoå khaùng khuaån Imipenem beàn vöõng vôùi men beta lactamase, phoå khaùng khuaån raát roäng, bao goàm: - Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus nhaïy meticillin (Staphylococcus khaùng meticillin ñeà khaùng vôùi imipenem), Strepococcus (keå caû nhoùm D), Pneumococcus, Enterococcus. - Caàu khuaån gram aâm: Neisseria - Tröïc khuaån gram döông: Clostridium, Listeria monocytogenes… - Tröïc khuaån gram aâm: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P. aeruginosae. Söû duïng Söû duïng baèng caùch tieâm truyeàn tónh maïch chaäm. Khaû naêng xaâm nhaäp vaøo dòch naõo tuûy trung bình, ñöôøng thaûi laø thaän. Duøng trong caùc tröôøng hôïp nhieãm truøng naëng ôû ngöôøi lôùn. Hieän ngöôøi ta ñang nghieân cöùu ñeå tìm caùc carbapenem coù taùc duïng toát hôn hoaëc baèng imipenem nhöng beàn hôn ñoái vôùi dehydropeptidase cuûa oáng thaän. H s CH2 S CH2 C HOOC NH2 http://www.ebook.edu.vn H 20 MONOBACTAM H 3C O R H N O 3 2 4 1 OH H3N N + COOH nocardicin 1 COOH H 3C C O N H N N CH3 (S) (S) N S N O SO3 Aztreonam Ñaïi cöông Naêm 1976, moät nhoùm nghieân cöùu ngöôøi Nhaät ly trích ñöôïc Nocardicin 1 (lactam ñôn voøng) coù hoaït tính khaùng khuaån in vitro nhöng yeáu, ñaùnh daáu moät giai ñoaïn môùi trong söï phaùt trieån caùc khaùng sinh hoï beta lactamin. Nhieàu söï thay ñoåi veà maët caáu truùc ñaõ ñöa ñeán vieäc saûn xuaát Aztreonam (1981) hoaït tính maïnh treân vi khuaån gram aâm tieát hay khoâng tieát beta lactamase keå caû Pseudomonoas aeruginosae. Aztreonam Toång hôïp Vieäc toång hôïp Aztreonam ñi töø L- threonin goàm 3 giai ñoaïn - Ñoùng voøng moät daãn chaát ñöôïc hoaït hoùa cuûa L- threonin taïo 3-amino 4-methylazetidin-2-on. Vieäc söû duïng L- threonin cho phep coù ñöôïc moät saûn phaåm coù tính quang hoaït. - Sulfonat hoùa Nito ôû vò trí 1 thu ñöôïc acid azetidin-1-sulfonic. - Söï acyl hoùa nhoùm amin ôû vi trí 3 bôûi daãn chaát cuaû acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic seõ thu ñöôïc Aztreonam. H HO H2N (S) O OH H H HO CH3 R N (R) (S) H N OR O H CH3 (R) H H2N H H O CH3 N SO3H H3N + H H CH3 H2N (S) (S) N O H H3C COOH H3C C O N H N N CH3 (S) (S) N S N O SO3 Aztreonam Tính chaát Aztreonam ôû daïng boät tinh theå traéng, khoâng muøi, phaân huûy ôû 227 C. Chaát naøy raát ít tan trong ethanol, tan nheï trong methanol, khoâng tan trong toluen, cloroform http://www.ebook.edu.vn 21 Phoå khaùng khuaån Aztreonam khoâng coù hoaït tính treân vi khuaån gram döông. Hoaït tính treân vi khuaån gram aâm töông ñöông vôùi cephalosporin III: Enterobacterie, H. influenzae (tieát hoaëc khoâng tieát penicillinase), Pseudomonas, Neisseria menigitidis… Söû duïng Aztreonam ñöôïc duøng baèng ñöôøng tieâm IV hoaëc IM. Xaâm nhaäp toát vaøo tuyeán tieàn lieät, vaøo dòch naõo tuûy trung bình. Ñöôøng thaûi chuû yeáu laø thaän. Ñöôïc chæ ñònh trong nhöõng tröôøng hôïp nhieãm khuaån gram aâm naëng ñaëc bieät vôùi nhöõng vi khuaån maéc phaûi taïi beänh vieän. CHAÁT ÖÙC CHEÁ BETA LACTAMASE Ñaïi cöông Nhieàu loaïi vi khuaån coù khaû naêng tieát ra caùc enzym beta lactamase phaân huûy caùc khaùng sinh hoï beta lactamine. Söï saûn sinh caùc enzym naøy coù theå laø töï nhieân hay tieáp nhaän ñöôïc. Men beta lactamase bao goàm penicilinase vaø cephalosporinase. Cô cheá taùc ñoäng cuûa caùc chaát öùc cheá beta lactamase Baûn thaân caùc chaát naøy khoâng coù hoaït tính khaùng sinh nhöng do öùc cheá betalactamase (chuû yeáu treân penicillinase) neân khi duøng phoái hôïp vôùi caùc khaùng sinh penicillin seõ môû roäng phoå khaùng khuaån cuûa nhöõng chaát naøy leân caùc vi khuaån tieát men penicillinase. Do caáu taïo töông tôï nhö caùc khaùng sinh nhoùm penicillin, caùc chaát naøy seõ gaén vôùi men penicillinase do vi khuaån taïo ra, khieán caùc khaùng sinh naáy raûnh tay keát hôïp vôùi caùc PBP. Sau khi gaén vôùi men penicillinase, caùc chaát naøy seõ bò phaân huûy. Acid clavuclanic H H O CH2OH H C acid clavuclanic N H O COOH H Tính chaát Acid clavuclanic ñöôïc saûn xuaát bôûi Streptomyces clavuligerus Ñaây laø daãn chaát cuûa nhaân clavam (oxapenam), khaùc vôùi penam cuûa penicillin baèng caùch theá S bôûi O; khoâng coù nhoùm theá ôû C6; nhoùm theá ôû C3 laø = CH-CH2-OH. Ñöôïc söû duïng ôû daïng muoái clavuclanat K, boät traéng hay vaøng nhaït, raát tan trong nöôùc, tan trong methanol, tan nheï trong ethanol vaø raát ít tan trong aceton. Caùc phoái hôïp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic - ticarcilin Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp acid clavuclanic – amoxicillin (Augmentin) Keát hôïp acid clavuclanic vôùi moät aminopenicillin cho pheùp caûi thieän ñaùng keå taùc ñoäng cuûa khaùng sinh naøy nhaát laø treân nhöõng maàm nhaïy caûm saûn xuaát beta lactamase nhö Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides… Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp acid clavuclanic – ticarcillin (Claventin) Phoái hôïp naøy gia taêng taùc ñoäng treân Staphylococcus (MIC giaûm) http://www.ebook.edu.vn 22 95% Streptococcus nhaïy caûm vôùi phoái hôïp acid clavuclanic – ticarcillin so vôùi 49% neáu chæ söû duïng moät mình ticarcillin. Claventin cuõng caûi thieän ñaùng keå taùc ñoäng khaùng khuaån cuûa ticarcillin treân Enterobacteries, Acinetobacter… Sulbactam H H SO2 CH3 H N CH3 O COOH H Tính chaát Ñaây laø daãn chaát cuûa penam coù ñöôïc baèng caùch baùn toång hôïp töø 6 APA; caáu truùc töông tôï nhö penicillin nhöng khoâng coù nhoùm theá ôû C6 (maát ñi tính chaát cuûa carbon baát ñoái C*), S ôû vò trí 4 ñöôïc oxy hoùa thaønh SO2, caáu hình C* ôû C2 vaø C5 gioáng penicillin. Sulbactam laø chaát raén maøu traéng, ñieåm chaûy 170 C (keøm phaân huûy). Daïng muoái Na raát tan trong nöôùc. Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp sulbactam-ampicillin Phoái hôïp naøy nhaïy caûm toát hôn raát nhieàu treân Staphylococcus ñeà khaùng, Haemophilus vaø Bacteroides. Ngöôc laïi, söï nhaïy caûm ñöôïc caûi thieän ít hôn treân Enterobacter cloacae, Proteus vaø nhaát laø P.aeruginosae. Sultamicillin H C CO NH H H CH3 S NH2 O N CH3 N C H O CH2 O O C H SO2 H H O O - Ñaây laø daãn chaát cuûa sulbactam vaø ampicillin - Hoaït tính treân caàu khuaån gram döông, gram aâm; tröïc khuaån gram döông, gram aâm - Ñöôïc duøng trong tai-muûi-hoïng, hoâ haáp, sinh duïc, da… treân nhöõng maàm nhaïy caûm 6.6 Tazobactam H H O H SO 2 N N N CH2 N CH3 H COOH - Daãn chaát cuûa sulbactam maø moät nhoùm methyl mang nhoùm theá triazolyl - Ñaây laø chaát öùc cheá betalactamase khoâng thuaän nghòch phoå roäng - Söû duïng döôùi daïng phoái hôïp tazobactam - piperacillin http://www.ebook.edu.vn 23 http://www.ebook.edu.vn 24 [...]... phân hủy các kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh các enzym này có thể là tự nhiên hay tiếp nhận được Men beta lactamase bao gồm penicilinase và cephalosporinase Cơ chế tác động của các chất ức chế beta lactamase Bản thân các chất này không có hoạt tính kháng sinh nhưng do ức chế betalactamase (chủ yếu trên penicillinase) nên khi dùng phối hợp với các kháng sinh penicillin sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn... hay este Phân tử có 2 C bất đối C6 (R) C7 (R) mới có hoạt tính sinh học Nhóm thế R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử Sự đề kháng với beta lactamase có thể có được bằng cách lựa chọn hợp lý R, R 7 và X Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử (điều này có thể làm gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với Staphylococcus và Pseudomonas)... hoạt tính kháng khuẩn rộng của nó, nhất là trên Pseudomonas và sự kháng lại beta lactamase được tiết ra nhất là ở vi khuẩn gram âm Tuy vậy, thienamycin không bền về mặt hóa học, do vậy khi chuyển chức amin của cysteamin trong cấu trúc của thienamycin thành dẫn chất của N-formimidoyl, thu được imipenem có tinh bền hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn hoạt tính kháng khuẩn... nhóm COOH ở C2 cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn - C*6 (S) thay vì C*6 (R) ở penicillin và cephalosporin Điều này có lẽ chòu trách nhiệm về sự kháng enzym của vi khuẩn - Amino-2 thioethyl (cysteamin) ở vò trí 3 có lẽ gắn liền với hoạt tính trên Pseudomonas - N-formimidoyl cho phep phân tử bền về mặt hóa học Điều chế Thienamycin được điều chế bằng phương pháp sinh học Thienamycin + benzyl formimidat... tại đó Nhóm này gồm những kháng sinh uống được R H H N R (R) +NH 3 O O Cefalexin H S Cefadroxil HO N CH3 Cefradin COOH H H H S N O + NH 3 HO O + NH 3 O N COO H H H S N O - Cefaclor Cl N S COO - N Cefatrizine N N H Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram dương, gram âm và vài trực khuẩn gram âm http://www.ebook.edu.vn 14 - Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin ): cefalotin... O N H N N CH3 (S) (S) N S N O SO3 Aztreonam Đại cương Năm 1976, một nhóm nghiên cứu người Nhật ly trích được Nocardicin 1 (lactam đơn vòng) có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, đánh dấu một giai đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ beta lactamin Nhiều sự thay đổi về mặt cấu trúc đã đưa đến việc sản xuất Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết beta... một chất ức chế enzym để giới hạn sự chuyển hóa này COOH z CH2 H s CH2 C C CH2 CH2 N C H O CH3 H 3C Cilastin Phổ kháng khuẩn Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin đề kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria - Trực... hợp với các kháng sinh penicillin sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩn tiết men penicillinase Do cấu tạo tương tợ như các kháng sinh nhóm penicillin, các chất này sẽ gắn với men penicillinase do vi khuẩn tạo ra, khiến các kháng sinh nấy rảnh tay kết hợp với các PBP Sau khi gắn với men penicillinase, các chất này sẽ bò phân hủy Acid clavuclanic H H O CH2OH H C acid clavuclanic... ticarcilin Phổ kháng khuẩn của phối hợp acid clavuclanic – amoxicillin (Augmentin) Kết hợp acid clavuclanic với một aminopenicillin cho phép cải thiện đáng kể tác động của kháng sinh này nhất là trên những mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase như Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides… Phổ kháng khuẩn của... cyclopentenopyridin Cấu trúc này ảnh hưởng đến hoạt tính kháng cầu khuẩn gram dương và trên enterobacterie nhất là trên những loài tiết cephalosporinase Cefepim (1994) chứa ở C3 của nhân cephem một nhân 3-(N-methyl pyrrolidin) N H2N C CO S S HN N OR1 O R1 Cefpirom N R2 COOH R2 CH3 N Cefepim http://www.ebook.edu.vn CH3 H3C N 18 Phổ kháng khuẩn Cefpirom có một phổ kháng khuẩn rất cân bằng với một hoạt tính tốt ... antabuse, tránh dùng chung với rượu Ít thấy rối loạn tiêu hóa CARBAPENEM Đại cương Những kháng sinh betalactamin thuộc nhóm carbapenem so với cấu trúc penicillin có thay đổi sau: - Sự thay S CH2 -... cephalosporinase Cơ chế tác động chất ức chế beta lactamase Bản thân chất hoạt tính kháng sinh ức chế betalactamase (chủ yếu penicillinase) nên dùng phối hợp với kháng sinh penicillin mở rộng phổ kháng... N N CH2 N CH3 H COOH - Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl - Đây chất ức chế betalactamase không thuận nghòch phổ rộng - Sử dụng dạng phối hợp tazobactam - piperacillin http://www.ebook.edu.vn