1 Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa, trạng thái tự nhiên của alcaloid trong dược liệu. Sự phân loại alcaloid theo cấu trúc hóa học. Các ph.pháp chiết xuất, phân lập alc. từ dược liệu. Các ph.pháp thông dụng để định tính, định lượng alc. Các nội dung chính về 36* dược liệu chứa alcaloid. 2 Phần I : Đại cương về alcaloid (15 tiết) • Lịch sử, Định nghĩa, Danh pháp • Cấu trúc – Phân loại • Phân bố trong tự nhiên • Tính chất chung • Chiết xuất – Phân lập • Kiểm nghiệm (Định tính – Định lượng) • Công dụng 3 Phần II : Dược liệu chứa alcaloid (12 tiết) Ma hoàng Cà độc dược Thuốc phiện Tỏi độc Belladon Bình vôi Ớt, Ích mẫu Coca Hoàng liên Mức hoa trắng Vàng đắng Cà lá xẻ Mã tiền Ô đầu Hồ tiêu Ba gạc Bách bộ Lựu, Cau Dừa cạn Thuốc lá Canh ki na Trà, Cà phê 4 Thực vật → chất trung tính, chất acid (muối, đường, các chất chua . . .) Thực vật → chất có tính kiềm bình thường bất thường trái “quy luật tự nhiên” 7 … Trên đời, phàm 10 điều đã có 7, 8 điều bất như ý. Thế nên, nếu gặp điều bất như ý, ấy là chuyện bình thường; còn nếu gặp điều như ý, ấy mới là chuyện bất thường … Kim Dung, Thần điêu đại hiệp Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783 - 1841) Morphine was discovered (1805) by Adam Sertürner; an obscure, uneducated, 22-year-old pharmacist's assistant 9 1800’s, Sertürner . . . 1805 1806 “principium somniferum” 10 AUX PHARMACIENS PELLETIER & CAVENTOU POUR LEUR DÉCOUVERTE DE LA QUININE 11 1805 Morphin Serturner 1817 Narcotin Robiquet 1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou 1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou 1820 Quinin, Caffein Runge; Pelletier & Caventou 1822 Emetin Pelletier & Magendie 1827 Coniin Giesecke; Geiger & Hess 1828 Nicotin Posselt & Reimann 12 1831 Aconitin Mein; Geiger & Hess 1832 Codein Robiquet 1833 Atropin, Hyoscyamin Geiger & Hess 1833 Thebain Pelletier & Dumas 1842 Theobromin Woskresenky 1848 Papaverin Merck 1851 Cholin Babo & Hirschbrunn 1855 Cocain Gaedcke & Niemann (1860) 1870 Muscarin Schmiedeberg & Koppe 1875 Ergotinin C. Tanret . . . 13 1856, từ Thông đỏ (Taxus baccata), H. Lucas đã → Taxine. 1956, Graf đã chứng minh : Taxine gồm ≥ 3 alkaloid khác nhau 1967, từ vỏ thân Thông đỏ Taxus brevifolia (Taxaceae) → Taxol tinh khiết = Paclitaxel (có tác dụng aK) → chế phẩm Taxol® (Bristol-Myers Squibb) Taxol còn có / Taxus cuspidata, T. wallichiana họ Taxaceae Năm 1969 : 1250 kg vỏ thân → 28 kg cao toàn phần → 10 g Taxol tinh khiết 1971 : cấu trúc Taxol. 1988 : bán tổng hợp Taxol. 1994: Tổng hợp toàn phần Taxol ! 14 Taxol® (lọ IV, 30 mg / 5 ml) Bristol-Myers-Squibb 15 Taxol® 6 mg / ml; Chai 30 mg, 100 mg, 500 mg 16 Docetaxel → Taxotere® (Rhône-Poulenc-Rorer) bán tổng hợp từ 10-deacetyl baccatin III, FDA approved : 1996 17 •A member of a large group of chemicals that are made by plants and have nitrogen in them. Some alkaloids have been shown to work against cancer. www.stjude.org/glossary •heterogeneous group of alkaline, organic, compounds containing nitrogen and usually oxygen; generally colorless and bitter-tasting; especially found in seed plants. www.n101.com/HealthNotes/HNs/Herb/Herb_Terms.htm •A large, varied group of complex nitrogen-containing compounds, usually alkaline, that react with acids to form soluble salts, many of which have physiological effects on humans. Includes nicotine, cocaine, caffeine, etc. www.planetbotanic.ca/glossary.htm •Any of a class of organic compounds composed of carbon, hydrogen, nitrogen, and usually oxygen, that are often derived from plants. The name means alkalilike, but some alkaloids do not exhibit alkaline properties. Many alkaloids, though poisons, have physiological effects that render them valuable as medicines. ... www.findhealer.com/glossary/A.php3 18 •A naturally occuring organic compound containing nitrogen that acts as a base. Many alkaloids are physiologically active and can be used in small quantities as medicines, but if taken in larger doses they can be extremely poisonous. An example is caffeine. www.ch.ic.ac.uk/vchemlib/mol/glossary/ •a base, which contains nitrogen; many of the active substances in plants and alkaloids, for example, morphine, cocaine, mescaline, etc. library.thinkquest.org/C0115926/glosary.htm •A class of organic compounds that contain nitrogen, isolated from plants. xenon.che.ilstu.edu/genchemhelphomepage/glossary/a.html •organic substances occurring naturally, which are basic, forming salts with acids. The basic group is usually an amino function. www.cartage.org.lb/en/themes/Sciences/Chemistry/Organicchemistry/Common/C ommon.htm •Alkaline substances found in certain plants, such as berberine and hydrastine from golden seal. www.enzy.com/glossary/searchresults.asp 19 •Nitrogenous organic bases found in plants having specific physiological function. 144.16.93.203/energy/monograph1/Glossary.html •A group of plant derived substances with toxic properties, eg. pyrethrum. www.pestmanagement.co.uk/lib/glossary/glossary_a.shtml •natural bases containing nitrogen found in plants wordnet.princeton.edu/perl/webwn •An alkaloid is a nitrogenous organic molecule that has a pharmacological effect on humans and other animals. The name derives from the word alkaline; originally, the term was used to describe any nitrogen-containing base (an amine in modern terms). ... en.wikipedia.org/wiki/Alkaloid 20 W. Meiβner (1819) Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc thực vật, (W. Meissner) có chứa N, có tính kiềm. Koenig Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc tự nhiên, (1880) chứa nhân pyridin, có tính kiềm. Hợp chất hữu cơ, Ladenburg (1900’s) có chứa ≥ 1 Nitơ / dị vòng. Winterstein & Tier H.chất hữu cơ có dị vòng Nitơ, có tính kiềm, (1910) có độc tính / TKTW. Ph.bố hạn chế / tự nhiên Bentley Hợp chất kiềm, nguồn gốc thực vật, (1954) (vegetable alkali) 21 1819 : W. Meiβner (Meissner; Đức) “ ALKALOΪD ” - hợp chất hữu cơ - có phản ứng kiềm - có chứa Nitơ - từ thực vật 22 (Max Polonovski 1861 - 1939) Max Polonovski (1910): Alkaloid là các - hợp chất hữu cơ, có phản ứng kiềm. - có chứa N, đa số có nhân dị vòng. - thường từ thực vật (đôi khi từ động vật). - thường có dược tính mạnh. - cho phản ứng với các thuốc thử chung của alcaloid. 23 E. Winterstein và G. Tier (1910)* : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ • có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ, • ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW • sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin • phân bố hạn chế trong tự nhiên. (* T. Aniszewski, Alkaloids – Secrets of Life, 2007) 24 R. Hegnauer (1963) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ • có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ, • có độc tính, tác động chủ yếu lên hệ TKTW. • được thực vật tổng hợp từ acid amin hoặc Δ’ acid amin • Thường phân bố hạn chế trong giới thực vật 25 Tuy nhiên, sau đó đã tìm thấy Phyllobates aurotaenia Dendrobates pumilio Bufo bufo Salamanders ?!!? batrachotoxin pumiliotoxin serotonin bufotenin, bufotenidin samanin samandarin 26 Tetraodon miurus Puffer Fish Tetrodotoxin 27 Ascaris suum Morphin Claviceps purpurea Claviceps sorghi Agroclavin Caffein (J. Immun., 2000, 165, pp. 339–343) (1168 ± 278 ng/g giun) # 1 ppm ! Fitopatology Brasil, 28(4), 2003 28 Sâu bi (Glomeris marginata) Glomerin, homoglomerin Hải ly (Castor fiber) (P)-castoramin 29 • Waller và Nowacki (1978) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ - Có N nối với ≥ 2 Carbon. - Có ≥ 1 vòng (không nhất thiết là dị vòng). - Không là các đơn vị cấu tạo nên tế bào, vitamin, hormon • P. Sengbush (2003) : Alkaloids là các base chứa N, hầu hết có dược tính. 30 S. William Pelletier (1983) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ • có chứa N; N này không ở trạng thái oxy-hóa. • có dị vòng. • phân bố giới hạn trong sinh vật. Định nghĩa này bao gồm các alkaloid • có N trong hệ dị vòng (đại đa số alkaloid) • có N ngoài hệ dị vòng (colchicin, capsaicin...) • có nguồn gốc thực vật lẫn động vật 31 Theo T. Lewis (1986) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ : - chứa Nitơ, có nguồn gốc thực vật, thường có dị vòng, - thường có cấu trúc phức tạp, thường có MW lớn. - có nhóm ammoni bậc 1, 2, 3; đôi khi bậc 4 - rất ít tan trong nước; tan được trong cồn, Bz, Et2O, CHCl3 - tạo màu hay tạo tủa với các thuốc thử của alkaloid, - có tác dụng dược lý mạnh, - được sử dụng rộng rãi trong y học làm thuốc trị bệnh, - một số có độc tính cao, ngay khi ở liều rất nhỏ. (rất dài và rất … tham) 32 • chất tổng hợp Promethazin, Alimemazin... (trừ các Δ’ của alkaloid) • chất truyền thống acid amin, histamin, vitamin (B1, B2, B6 ...) • base động vật kiểu nucleosid (trừ serotonin...) 33 • Từ tên thực vật - Strychnos → strychnin - S. rotunda → rotundin - Berberis → berberin - R. serpentina → serpentin - Stemona → stemonin - T. baccata → baccatin • Từ tác dụng - gây nôn → emetin - Curaré → (tubo)curarin - gây nôn → vomicin - Morpheus → morphin - febrifuga → febrifugin - Atropos → atropin • Từ tên người - Pelletier → pelletierin - Nicot → nicotin 34 Morpheus Morphine Thalanos, Hypnos → Icelus, Phantasus, Morpheus (Thần Giấc mơ); 35 ATROPOS Clotho ATROPIN Lachesis spun the thread measure the thread cut the thread of life 36 - tiếp đầu ngữ : nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in. (pseudoephedrin) - tiếp vĩ ngữ : X + idin / anin / alin / amidin (quinin / quinidin) • Lưu ý : - Anh, USA : alkaloid - Việt Nam : alcaloid - tên theo EU, USA → Pháp : alcaloïde có e cuối cùng (morphine, berberine, cocaine . . .) 37 Ngoại lệ từ Taxus brevifolia Taxus baccata Ph NH CO COOR Ph OH Taxol = Paclitaxel (Δ’ phenylethylamin) 38 1. theo tác dụng dược lý 2. theo họ / chi thực vật • alc / họ Solanaceae / chi Atropa / chi Datura 3. theo nguồn acid amin : từ tyr, tryp, orn, lys, his ... 4. theo đường sinh ∑ : pseudo-, proto-, alc. thực 5. theo cấu trúc hóa học : tropan, quinolin, indol ... 6. theo sinh ∑ & cấu trúc hóa học : • nhóm lớn : theo sinh phát nguyên • nhóm nhỏ : theo cấu trúc hóa học 39 Tham khảo Trên quan điểm tác dụng sinh học, S.W. Pelletier (1983) còn chia alkaloid thành các nhóm : (1) alkaloid trung tính hay kiềm yếu (lactam như ricinin; N-oxid như indicin), (2) alk từ động vật (hữu nhũ, lưỡng cư, chân đốt), (3) alk từ hải sinh vật, (4) alk từ rêu (moss), (5) alk từ vi khuẩn & nấm (fungus), (6) alk phi tự nhiên (bán tổng hợp). 40 A. Alkaloid thực (N từ acid amin → thuộc dị vòng). - hầu như luôn kiềm; chứa ≥ 1N / dị vòng - đại đa số tồn tại ở dạng muối với acid hữu cơ - có thể ở dạng tự do (alk. base), dạng N-oxid alkaloid - một số ở dạng glycosid - phân bố hẹp, có hoạt tính sinh lý (thường độc / CNS) B. Protoalkaloid (N từ acid amin không cấu thành dị vòng). (ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin, mescalin…) C. Pseudoalkaloid (N không bắt nguồn từ acid amin). (cafein, coniin, aconitin, conessin, solanidin…) 41 alkaloid thực (N/vòng) (N từ acid amin) proto-alkaloid (N/nhánh) pseudo-alkaloid (N không từ acid amin) • alc. pyrol, pyrolidin, • alc. tropan, indol, indolin… • alc. quinolin, isoquinolin... • alc. pyridin, piperidin... • alc. phenyl alkylamin • alc. tropolon • alc. terpenoid, steroid • alc. purin, peptid 42 (true alkaloids) • Là nhóm lớn & quan trọng nhất (alkaloid chính thức) • Sinh nguyên : từ các acid amin (khác pseudo-alkaloid) • Có N / nhân dị vòng • Được chia thành nhiều nhóm tùy nhân căn bản (khác proto-alkaloid) (pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…) 43 3A.1. alkaloid pyrrol và pyrrolidin O O N N N N N H H Me Me Me pyrrol pyrrolidin cuscohygrin hygrin 3A.2. alkaloid pyrrolizidin HO CH2OH N N pyrrolizidin retronecin 44 3A.3. alkaloid tropan N N OH tropanol (tropin) O tropan N OH scopanol (scopin) COOH N N OH OOC CH Ph CH2OH ecgonin hyoscyamin COOMe N OOC Ph O N OOC CH Ph CH2OH cocain (benzoyl) scopolamin 45 3A.4. alkaloid pyridin và piperidin COOMe N N pyridin N N Me nicotin arecolin O O O N N N H Me H piperidin lobelin isopelletierin 46 3A.5. alkaloid indol, indolin (1) COOH N NH2 N N H H H trytophan gramin indol N Me HO COOH NH2 N N H H H serotonin abrin indolin Me N NH Me kiểu indol alkylamin 47 3A.5. alkaloid indol và indolin (2) Me Me N N H H N O kiểu eseran N Me N N N Me Me eserin N N H H kiểu β-carbolin harmin Me 48 3A.5. alkaloid indol và indolin (3) COOH N kiểu ergolin : N N H H ergolin N O Me acid lysergic N kiểu strychnan : N H N MeO N MeO O strychnin O O brucin 49 3A.5. alkaloid indol và indolin (4) kiểu yohimban MeO N N OMe H O OOC OMe OMe OMe OMe reserpin N N MeO H N N H O O OMe OH yohimbin O OMe OMe ajmalicin 50 3A.6. alkaloid indolizidin OH OH HO N indolizidin N HO castanospermin 3A.7. alkaloid quinolizidin N N quinolizidin N spartein 51 3A.8. alkaloid quinolein N N acridin quinolein α β HO HO N R N R N N quinin (R = OMe) quinidin (R = OMe) cinchonin (R = H) cinchonidin (R = H) 52 3A.9. alkaloid iso-quinolein (1) N N iso-quinolein quinolein  kiểu benzyl isoquinolein,  kiểu aporphin,  kiểu morphinan,  kiểu protoberberin,  kiểu protopin,  kiểu emetin, . . . 53 3A.9. alkaloid iso-quinolein (2) kiểu benzyl isoquinolein MeO MeO MeO N papaverin MeO N Me OMe OMe OMe OMe laudanosin 54 3A.9. alkaloid iso-quinolein (3) kiểu aporphin MeO N R N MeO aporphin morphin O Me nuciferin / Sen HO MeO O O HO N Me HO kiểu morphinan N O Me roemerin / Bình vôi codein N Me 55 3A.9. alkaloid iso-quinolein (4) MeO N MeO N MeO MeO kiểu protoberberin MeO O O palmatin N berberin MeO N MeO MeO MeO MeO rotundin (tetrahydro palmatin) 56 3A.9. alkaloid iso-quinolein (5) kiểu emetin MeO N MeO Et CH2 H OMe N OMe Ngoài ra còn các kiểu - bisbenzyl iQ, - protopin, phtalid iQ, benzophenanthridin . . . 57 3A.10. alkaloid quinazolin O OH N O N N O N N O N α-dichroin HO β-dichroin (Thường sơn, Dichroa febrifuga Saxifragaceae) 3A.11. alkaloid imidazol Me N Et N N N H H imidazol O O pilocarpin 58 - có sinh phát nguyên từ acid amin (Δ’ decarboxyl) - cấu trúc đơn giản; gặp / cả thực vật lẫn động vật - thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh - một số tác giả xếp vào nhóm amin thơm (≠ alkaloid !) - một số tác giả lại coi các amin thẳng là 1 dạng alkaloid. • các kiểu proto-alkaloid thường gặp - kiểu phenyl alkylamin (ephedrin, mescalin, capsaicin...) - kiểu tropolon (colchicin...) - kiểu indol đơn giản (serotonin, gramin, abrin...) 59 COOH NH2 HO NH2 tyramin COOH NH2 HO phenylalanin tyrosin O MeO N capsaicin H HO OH MeO NH2 MeO OMe mescalin HO H N Me ephedrin HO Me N hordenin Me 60 Nitơ có nguồn từ acid amin COOH N NH2 H N N Me O Me MeO H tryptophan MeO N MeO H gramin OMe HO COOH N NH2 N H H serotonin abrin NH O colchicin Me 61 • alkaloid kiểu purin : theobromin, cafein, theophyllin O O Me N N N O Me N O N N N Me N Me O Me Me O N N N N Me • alkaloid kiểu steroid : conessin, solanidin, OH N N N conessin / Mức hoa trắng HO solanidin / Solanaceae 62 • kiểu alkaloid terpenoid : aconitin, mesaconin, taxol Paclitaxel = Taxol • kiểu alkaloid peptid : ergotamin, ergocryptinin… 63 • số Nitơ : - thường từ 1 – 2 (đôi khi > 2 Nitơ ở dimer) • loại vòng: - đa số : dị vòng Nitơ - một số : vòng carbon (protoalkaloid) • số vòng: - ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid) - thường 2 – 5 vòng (strychnohexamin 15 vòng) • bậc Nitơ: - thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–) • thường có tính kiềm; đa số có pKa = 7 – 9. 64 • do độ âm điện của Nitơ < Oxy → - liên kết N-H kém phân cực hơn liên kết O-H - liên kết hydro N...H lỏng lẻo hơn O...H - alkaloid kém phân cực hơn alcol tương ứng • điểm sôi của alkaloid so với alcol tương ứng : alcol > alk I > alk II > alk III > ether • tính kiềm của alkaloid so với ammoniac : NH4OH > alk IV > alk I > alk II > alk III (–NR2) pKa = 9,3 > tính kiềm yếu nhất dãy 65 Hiện nay, đã biết > 27.000 cấu trúc alcaloid / 6000 loài thực vật (~20% thực vật bậc cao).  Chủ yếu là thực vật bậc cao, ngành hạt kín.  Ít gặp alk / ngành hạt trần, nấm & quyết thực vật.  Hầu như không gặp alk / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)  Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa alkaloid. 66 (NAPRALERT, 2005) 1975-2005 : 22.000 chất (02 alk / ngày) (G.A. Cordell, 2001) (NAPRALERT, 1993) (Southon & Buckingham, 1989) 1805-1975 : 5.000 chất (02 alk / tháng) 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1975 1990 1993 2001 2005 67 5.1. Các họ thực vật giàu alcaloid Apocynaceae Papaveraceae Fabaceae Rutaceae Liliaceae Solanaceae Amaryllidaceae Menispermaceae Rubiaceae Loganiaceae Asteraceae Euphorbiaceae Ranunculaceae Berberidaceae Cataceae Chưa tìm thấy alkaloid trong 4 bộ Salicales, Fagales, Cucurbitales, Oleales 68 Một số (~ 800) alkaloid từ động vật  Samandarin, samandaron từ Kỳ nhông lửa.  Batrachotoxin từ Ếch độc (Phyllobates aurotaenia)  Bufotenin từ tuyến da Cóc (Bufo bufo)  (P)-castoramin từ Hải ly (Castor fiber)  Tetrodotoxin từ loài Cá cóc (Tetraodon spp.)  Morphin từ Giun heo (Ascaris suum, 2000) !!!  Glomerin từ Sâu bi (Glomeris marginata)  Muscopyridin từ Hươu xạ (Moschus moschiferus) 69 Một số alkaloid từ Nấm (mushroom) • Alkaloid trong Nấm được sinh tổng hợp từ L-tryptophan. • Từ các chi Psilocybe, Conocybe, Phanaeolus và Stoparia → serotonin, psilocin và psilocybin. • Đây là các alkaloid có tác động lên hệ TKTW • Hai loài nấm chứa psilosybin đáng chú ý : - Psilocybe semilanceata - Phanaeolus subbalteatus 70 Một số alkaloid từ ngành Rêu (moss) • Từ chi Lycopodium L. (Dương xỉ) → annotinin, lycopodin và cernuin. • Từ loài Huperzia serrata và vài loài khác → huperzin A, J, K và L (có tác dụng / Alzheimer). → phlegmariurin và các Δ’ của phlegmariurin B. 71 Một số alkaloid từ vi khuẩn và vi nấm (fungus) - Từ Claviceps purpurea → ergolin, ergotamin, agrolavin - Từ Claviceps sorghi → caffein (2003) - Từ Aspergillus terreus → asterrelenin, terretonin, - Từ Aspergillus fumigatus → agrolavin - Từ Penicillium janczewskii → 2 alkaloid quinolinon. - Từ Penicillium rivulum → communesin G, H - Từ Penicillium citrinum → perinadin A và citrinadin A, - Từ Pseudomonas spp. → tabtoxin và pyocyanin 72 5.2. Các bộ phận chứa alcaloid Trong cây, alc. thường tập trung ở 1 số bộ phận nhất định Hạt : Mã tiền, Cà dược Quả : Anh túc, Tiêu, Ớt Lá : Trà, Thuốc lá Hoa : Cà dược Thân : Ma hoàng Rễ : Ba gạc, Lựu Vỏ thân : Canhkina Củ : Bình vôi, Bách bộ Hành : Nữ hoàng cung Hạt thuốc phiện : không có alcaloid. 73 5.3. Sự đa dạng và chuyên biệt • Thường là 1 hỗn hợp gồm các alcaloid cùng nhóm. • Thường có 1-2 alcaloid chính (hàm lượng cao nhất). • Các cây cùng họ thường chứa các alc. cùng nhóm. (Solanaceae → alcaloid có nhân tropan) • Một số họ (Rubiaceae…) chứa nhiều nhóm alcaloid - cây Cà phê : alc. nhân purin - cây Canhkina : alc. nhân quinolin - cây Ipeca : alc. nhân isoquinolin 74 Tóm lại • trong 1 họ : có thể gặp nhiều nhóm alcaloid. • cùng 1 họ : hy vọng có các alcaloid cùng nhóm. • cùng 1 chi : rất hy vọng có các alcaloid cùng nhóm. • cùng 1 alk. : có thể gặp ở nhiều họ khác hẳn nhau. Hiếm khi alcaloid và tinh dầu đồng thời hiện diện. 75 Berberin có trong 27 chi thuộc >10 họ khác nhau : 1. Berberidaceae 6. Nandinaceae 2. Fumariaceae 7. Papaveraceae 3. Hydrastidaceae 8. Ranunculaceae 4. Juglandaceae 9. Rubiaceae, Fabaceae 5. Menispermaceae 0. Rutaceae 76 Trong họ Amaryllidaceae → 30 chi có Lycorin Amaryllis Crinum Haemanthus Pancratium Ammocharis Curcoligo Hippeastrum Sprekelia Brunsdonna Cyrtanthus Hymenocallis Sternbergia Buphane Elisena Leucojum Ungernia Calortemma Eucharis Lycoris Urceolina Chlidanthus Eurycles Narciscus Valotta Clivia Estephia Nerine Zephyranthes Cooperia Galanthus 77 Caffein có trong nhiều cây 1. Trà (Camellia sinensis L., Theaceae) 2. Cà phê (Coffea spp., Rubiaceae) 3. “Mate” (Ilex paraguariensis, Ilex vomitoria, Aquifoliaceae) 4. “Guaraná” (Paullinia cupana, Sapindaceae) 5. “Cola” (Cola acuminata, Sterculiaceae) 6. Citrus (Citrus spp., Rutaceae; bao phấn) 78 5.4. Hàm lượng alcaloid : Thay đổi theo điều kiện dinh dưỡng, sinh lý của cây. • nói chung, [alkaloid] thường thấp (# ‰) • “ ít ” alcaloid : dưới 1% (Wagner, 1996) • “ nhiều ” alcaloid : ≥ 1% (berberin: 2-3% / Vàng đắng) • Vài trường hợp đặc biệt - vỏ thân Canhkina chứa 6 – 10% alcaloid - nhựa Thuốc phiện chứa 20 – 30% alcaloid 79 5.5. Dạng alcaloid trong cây dạng base dạng muối dạng glycosid (# 0) (đa số) (ít) • với acid vô cơ (ít) • với acid hữu cơ thông thường • với acid hữu cơ đặc biệt - acid meconic, tropic, aconitic - acid gallic, tannic; tannin 80 (tham khảo) tiền chất tạo alcaloid có khung . . . Lysin Piperidin, Indolizin, Quinolizidin Tryptophan Ergot, Quinolin, Indol, Terpenoid-Indol Tyrosin Phenethylamin, Acridin, (Iso)quinolin, Quinazolin Ornithin Tropan, Pyrolidin, Pyrrolizidin Histidin Imidazol Phenyl-alanin Amaryllidaceae alkaloid. Adenin-Guanin Terpenoid & Steroid alkaloid. Adenin Purin alkaloid. acid pyruvic Ephedra alkaloid. acid nicotinic Pyridin alkaloid 81 (tham khảo) tiền chất Ψ-alkaloid nhóm ví dụ acetat piperidin coniin, conicein, pinidin acetat sesqui-terpenoid cassinin, evonin, evorin acid pyruvic phenyl-ethylamin cathin(ol), (nor)-ephedrin, acid ferulic benzenoid capsaicin geraniol terpenoid aconitin, actinidin saponin steroid conessin, solanidin, tomatidin A/G purin caffein, theobromin, theophyllin 82 7.1. Lý tính • Đa số [C,H,O,N] → rắn / t thường O (trừ arecolin; pilocarpidin) • Đa số [C,H, mp rõ ràng (nếu bền tO) N] → lỏng / t thường (trừ sempervirin, conessin) kết tinh được O bay hơi được, bền nhiệt, cất kéo được 83 Trong tự nhiên, các alkaloid thường có. . . - mùi : thường không mùi - vị : thường đắng (piperin, capsaicin cay; aconitin không đắng !!!) - màu : thường không màu (berberin, palmatin, chelidonin: màu vàng jatrorrhizin màu đỏ cam, pyocyanin màu xanh) - [α]D : thường tả triền - pKa : thường từ 7 – 9 (nên kiềm hóa về pH = pKa + 2) 84 Nói chung, các alkaloid base : 1. có độ phân cực trung bình → - alk. base tan / dmhcơ có độ ph.cực trung bình đến yếu; - nhưng khó tan / các dmhcơ quá kém ph.cực như EP, n6. - Áp dụng chiết & tinh chế (kiềm hóa, biến alk. muối → alk. base, chiết alk. base bằng Bz, DCM, Cf, Et 2O...) 2. có tính kiềm → dễ bị kéo vệt trên bản si-gel pha thuận (Si-OH). khắc phục : thêm kiềm vào pha động, vết sẽ gọn. 3. kém bền (nhất là khi + tO) → nên chiết dưới dạng alkaloid muối (bền hơn) 85 • alcaloid base : thường kém tan / nước dễ tan / dmhcơ kém phcực (trừ cafein, nicotin, coniin, colchicin, spartein tan / nước) • alcaloid muối : dễ tan / nước kém tan / dmhcơ kém ph.cực (≠ EP) (trừ berberin clorid, berberin nitrat kém tan / nước reserpin.HCl lại tan / CHCl3) • alcaloid phenol : dạng base vẫn tan được / d.dịch kiềm (morphin, cephaelin) 86 Strychnin - khó tan trong ether - dễ tan trong CHCl3. - rất dễ tan / hỗn hợp Et2O - CHCl3 (1 : 1) Một số alcaloid (ephedrin, cafein) có thể thăng hoa được ở áp suất thường → dùng pp thăng hoa để tinh chế (trộn bột trà với vôi, đun / cát), 87 7.2. Hóa tính COOH N 7.2.1. Tính kiềm kiềm mạnh nicotin kiềm yếu ĐA SÔ alcaloid + acid Me COOH N (*) kiềm rất yếu không kiềm H (**) acid yếu cafein colchicin arecaidin* codein ricinin guvacin** piperin theobromin isoguvacin → muối tương ứng alcaloid + muối kim loại nặng → muối phức ↓ alcaloid + “thuốc thử chung” → tủa hay màu 88 • Alkaloid base có tính kiềm yếu hơn các kiềm vô cơ. [alk muối] sẽ giải phóng ra [alk base] bởi Na2CO3, amoniac, M(OH)n [alk.H]+.X– + OH– [alk] + (X–/H2O) • Nếu alcaloid có 2 Nitơ (2 chức base) : - cả 2 N đều có tính kiềm : có thể tạo 2 loại muối. Ví dụ : Quinin → Q.HCl và Q.2HCl - 1 N có tính base quá yếu : chỉ có thể tạo 1 loại muối. Ví dụ : Strychnin → (Str)2SO4 89 alcaloid (pKa) alcaloid (pKa) alcaloid (pKa) berberin 2.5 pilocarpin 7.0 caffein 3.6 vinblastin 7.4 ammoniac 9.3 acid acetic 4.8 heroin 7.6 Ψ-ephedrin 9.4 reserpin 6.6 scopolamin 7.7 ephedrin 9.6 quinin, brucin 7.8 amphetamin 9.9 quinidin, codein 7.9 strychnin 8.3 morphin 9.2 & 7.9 atropin 10.2 nicotin 11.0 & 6.2 cocain 8.6 90 alcaloid % pKa alcaloid base alcaloid muối 100% • ~90% • ~75% pH 50% ~25% • ~10% • (pKa – 2) pKa (pKa + 2) ~99% là alc. muối 50% là alc. muối ~99% là alc. base 50% là alc. base 91 Henderson – Hasselbalch: [alk. muối] + H2O + pH = pKa + log [base l.hợp] [acid] Ka [alk. base] + H3O+ pH = pKa + log [alk. base] [alk. muối] [alk. base] = 100 [alk. muối] ở pH = pKa + 2 (> 99% ở dạng alk. base; nếu pH = pKa + 2) [alk. muối] = 100 [alk. base] ở pH = pKa – 2 (> 99% ở dạng alk. muối; nếu pH = pKa – 2) 92 ở pH = pKa + 3 → > 99.9% ở dạng alk. base ở pH = pKa – 3 → > 99.9% ở dạng alk. muối nếu SKLM 1 alkaloid ở pH # pKa thì : # 50% mẫu ở dạng alk. base (kém phân cực; Rf cao) # 50% mẫu ở dạng alk. muối (phân cực hơn; Rf thấp) vết bị kéo dài, có thể tách thành 2 nhóm vết cần thêm kiềm đến pH = pKa + (2 – 3) 93 SKLM alkaloid / Si-gel NP với pha động có pH ph.pháp cân tím tinh thể : vàng lục (acid) → xanh lục (tr.tính) → tím (kiềm) 157 11.3. Phương pháp đo màu - màu tự nhiên (berberin, palmatin) - màu do + th’ thử tạo màu (Dragendorff, oxy-hóa) - màu huỳnh quang (quinin sulfat) • Thực hiện - đo trực tiếp từ dung dịch màu hay quy về 1 alkaloid đại diện - đo do quét vết màu (scanner / SKLM) thường làm // alkaloid chuẩn 158 11.4. Phương pháp SKLM SKLM tạo màu đo vết diện tích vết cường độ màu [alkaloid %] cạo vết scanner 11.5. Phương pháp HPLC Thường kết hợp với nhiều cách ch.bị mẫu (SPE, SPME) với nhiều detector khác nhau (UV, IR, RI, MS, ELSD...) 159 • Là những chất chuyển hóa thứ cấp, chất bài tiết hoặc là sản phẩm cuối trong quá trình chuyển hóa của thực vật. • Là những chất dự trữ Nitơ, tham gia vào chu trình Nitơ trong thực vật. • Đôi khi là những chất tích lũy dần từ thức ăn (Kiến lấy alk. từ lá cây; Ếch, Cóc ăn kiến → Ếch, Cóc có alk.) • Là những chất bảo vệ, chống các sinh vật ăn thực vật. • Là vũ khí hóa học trong tự vệ, cần trong quá trình sinh tồn nhất là ở động vật (Cá, Cóc, Kỳ nhông ...) 160 Alkaloid thường có hoạt tính sinh học mạnh đến rất mạnh • khá nhiều chất được sử dụng trong y học. • một số chất dùng làm chất độc dùng trong săn bắn (tubocurarin / Curaré) • một số chất quá độc, không dùng trong y học (Gelsemin trong Lá ngón). • nhiều chất có thêm tác động nguy hại đến xã hội (gây nghiện, ma túy, ảo giác) If Nature had any sense, She wouldn’t make alkaloids ! (John Comforth) 161 Khi thực vật có nhóm alkaloid, thì tác dụng của dược liệu thường do nhóm alk. (trong đó thường do 1 alk. chủ yếu). • Trên hệ thần kinh - kích thích TKTW : cafein, strychnin - ức chế TKTW : morphin, codein - kích thích trực giao cảm : ephedrin - liệt trực giao cảm : yohimbin - kích thích phó giao cảm : pilocarpin - liệt phó giao cảm : atropin 162 • Trên các cơ quan khác - Gây tê : cocain - Giảm đau - Giảm ho : Codein - Giảm co thắt : Papaverin - Trị sốt rét : Quinin : morphin - Diệt giun sán : Arecolin - Diệt khuẩn : Berberin, Emetin - Hạ huyết áp : Reserpin - Trị ung thư : Taxol, Vincristin, Vinblastin, Vincamin 163 164 165 Aconite was reported by the Sunday Mirror to have been used as poison in the murder of Pakistan cricket coach, Bob Woolmer during the 2007 Cricket World Cup. However there is now evidence that Bob Woolmer was not actually murdered. Curare (Chondrodendron tomentosum) Menispermaceae 166 167 Hypnos (God of sleep; father of Morpheus, God of dreams) and his brother, Thanatos (God of death). Thanatos Hypnos 168 1. Bộ Y tế – Bộ Giáo dục Đào tạo, Bài giảng dược liệu, II, Hà Nội, 1998, tr. 5 – 150. 2. Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam III, Hà Nội, 2002, tr. 305 – 535. 3. Tadeusz Anizewski, Alkaloids – Secrets of Life, Elsevier, 2007. 169 Peyote = Lophophora williamsii, họ Cactaceae Lophophora williamsii, Trichocereus spp. → Mescalin 170 2.21. Alkaloid từ động vật Alkaloid cũng có trong động vật, nhất là ở Bộ nhiều chân, Cóc, Ếch, Cá, Kỳ nhông và động vật có vú (Saxidomus, Salamandra, Phyllobates, Dendrobates, Castor, Moschus, Solenopsis, Glomeris, Odontomachus và Polyzonium). Trong hải sinh vật, đặc biệt từ các loài Hải miên (Ptilocaulis spiculifer, Hemimycale spp., Crambe crambe, Monanchora arbuscula, M. ungiculata) đã tách được các alkaloid guanidin (batzelladin J, ptilomycaulin A, ptilocaulin và isoptilocaulin) Sao biển (Fromia monilis và Celerina heffernani) cũng có alkaloid. 171 Many of guanidine alkaloids display ichthyotoxicity, and antibacterial, antifungal and antiviral activity. Antiviral activity has been exhibited against HSV-1 and also in inhibiting the HIV virus and cytotoxicity against murine leukemia cell lines (L1210) and human colon carcinoma cells (HCT-16). Segraves and Crews 198 reported on the isolation of 6 new brominated tryptophan derived alkaloids from two Thorectidae sponges: Hải miên Thorectandra and Smenospongia. These alkaloids have also the wide ranging of biological activities and they are attractive compounds for potential applications. 172 Alkaloid cũng có ở da 1 số loài lưỡng cư. Có 3 bộ lưỡng cư : Bộ Anura với > 4500 loài Cóc, Ếch, Bộ Urodela với > 450 loài kỳ nhông, thằn lằn, Bộ Apoda với > 160 loài sâu không chân. Từ da Anura species, Osteocephalus taurinus, O. oophagus và O. langsdorfii → bufetenin có tính gây ảo giác kiểu LSD. Từ da cóc Melanophryniscus montevidensis → nhóm pumiliotoxin (PTX) và alkaloid nhóm indolizidin. 173 The lady bird (Coccinellidae) và Ong cũng chứa alkaloid. Một số loài bướm đêm Utethesia ornatix thu alkaloid pyrrolizidin khi còn là ấu trùng sống ở gốc các loài Crotalaria (Fabaceae). Longitarsus lateripunctatus, 1 loài ong do ăn lá cây Pulmonaria abscura, cũng chứa alkaloid pyrrolizidin. Các loài kiến Anochetum grandidieri và Tetramorium electrum, chứa alkaloid pyrrolizidin, được tìm thấy trong dạ dày ếch Mantella. Ếch Dendrobates pumilio chứa alkaloid dendrobatid là do ăn các động vật chân đốt tích lũy các alkaloid này. Vài alkaloid pyrroloindol (pseudo-phrynaminol) được tìm thấy ở loài Ếch Pseudophryne coriacea. 174 Hiện có hơn 800 alkaloid có TDSH được tìm thấy từ da các loài lưỡng cư Trừ trường hợp 2 nhóm samandarin và pseudophrynamin, dường như tất cả các alkaloid còn lại đều có nguồn từ thực phẩm. ong → batrachotoxin và coccinelline-like tricyclics kiến, mối → pumiliotoxin. kiến → decahydroquinolin, izidin, pyrrolidin và piperidin. kiến → histrionicotoxin, lehmizidin and tricyclic gephyrotoxin 175 Từ Bryozoan (Flustra foliacea) → nhiều brom-alkaloid nhóm indol như flustramin, deformylflustramin, deformylfrustrabromin A, B. Từ sữa Dê ăn lá cây Erythrinia poeppigiana → erythrinan alkaloid (β-erythroidin và dihydro-β-erythroidin) có tác dụng kiểu curare. Các nhóm alkaloid động vật bao gồm từ nhóm isoquinolin, β-carbolin, đến thiazolidin, arising from vitamin B6, chloral and glyoxylic acid. Từ lâu, người ta vẫn cho rằng các alkaloid tetrahydro-isoquinolin vốn có nguồn gốc từ thực vật. Tuy nhiên, cũng có tác giả coi chúng là các alkaloid nội sinh tự nhiên từ cơ thể người và động vật. 176 The spontaneous formation of mammalian alkaloids, their further metabolic fate and their biological and medicinal roles are a key not only to a better understanding of metabolic diseases, but also to novel therapeutic concepts. In the case of animal species, it is necessary to check whether alkaloid molecules detected are endogenous or derived from exochemicals of dietary origin. One example of this problem which could be mentioned occurs in the important alkaloid as morphine. The biosynthesis of this alkaloid by plants from the Papaveraceae is practically resolved, and there are not many research problems. However, the opposite situation occurs in the case of morphin / animals It was reported, and biochemical data was presented to prove, that morphine can occur in animals and humans, in considerable quantities. The only question remaining concerns the origin of morphine in the animal and human body: Is it endogenous ? 177 If yes, moreover, the evidence of existing enzymes needed for the biosynthesis of the alkaloid in animals should be presented and biosynthetical activity should be documented. Only after that can the occurrence of alkaloids in the animal species be accepted finally as an endogenous characteristic can without any conditions. On the other hand, there is evidence that animal and human bodies can produce endogenous alkaloids 210. Mammalian alkaloids derive from l-tryptophan via biogenic amines such as dopamine, tryptamine and serotonine. Small amounts of alkaloids are normal in mammals. When disease strikes, alkaloid levels rise steeply. The common mammalian alkaloids are harman, norharman, tetrahydroharman, harmalan, salsolinol, 6-metoxyharman, norlaudanosoline (THP), dideoxynorlaudanosoline 1carboxylic acid and spinaceamines. Newly detected alkaloids are l-histamine derivatives. 178 Although it is generally accepted or strongly suggested that alkaloids occur in animal species, even as a common matter, the genetic origin of these compounds as purely animal is still under discussion. Many research groups are working on this problem. Certainly, alkaloid chemical and biological research is both very challenging and prospectively fascinating. Alkaloids in nature are a part of production and consumer (feeding) chains. Moreover, they contribute to species growth, pleasure and pathology. They are key to the processes of agressivity and defence by the species. Alkaloids are used in nature for many purposes, and by many species. Homo sapiens is just one of them. The End // 179 An important contribution towards the systematic analysis of alkaloids with the help of paper chromatography was given by Waldi [Archiv der Pharmazie, 292, 206 (1959)] . This author developed a simple process for the identification of alkaloids by soaking 4 chromatographic papers with a solution of formamideacetone, drying them, and, after applying the standard alkaloids and the solutions to be tested on the starting line, developing them with 4 solvents differing in polarity, using the system formamide-c6-Cf-DEA. The polarity is varied by altering the ratio chloroform : cyclohexane. The Rf-values found are converted into Rfs Values (values corrected according to the standard) and hRfs values. Of the opium alkaloids he dealt with narceine, morphine, papaverine, codeine and narcotine. The advantage of this method is that for every alkaloid, 4 values are obtained and it therefore offers means for sure identification. 180 Genest & Farmilo [ 39] described the paper chromatographic isolation, identification and determination of opium alkaloids (morphine, codeine, thebaine and papaverine) in pharmaceutical preparations. The mixtures contained, besides the alkaloid, acetylsalicylic acid, caffein, nicotinic acid, and nicotinic amide or phenacetine. The accuracy of the densitometric determination was good. As the preceding review shows, the problem of separating the most important opium alkaloids (morphine, codeine, thebaine, narceine, narcotine, papaverine and cryptopine) in one process and on the same chromatogram has remained unsolved. 181 2. Alkaloids as drugs Medical applications of alkaloids have led to the production of drugs and drug components. They can be based on pure natural alkaloids, as in the case of extracts. Purified alkaloids, partially and even totally synthesized compounds based on the natural alkaloid structure, are also used. Chemically modified alkaloids are yet another example. Chemically modifying the structure affects biological activity. The general trend in modern medicine is to develop compounds that are biologically more active than those found in nature. This is achieved in many cases by alkaloid modifications and synthesis. However, natural compounds themselves are very important because they are the basis for artificial drugs. Moreover, alkaloids used as natural products are important in phytomedicine, alternative medicine and homeopathy. Still today, folk- and ethnomedicine rely heavily on their use. 182 Aconitine-, ajmaline- and sanguinarine-based drugs have medicinal importance and are dosed clinically. The drugs are medical products developed by the pharmaceutical industry. Physicians have the right to determine the prescription, that is the use of these products and determination of dosage. Pharmecuticals based on these alkaloids are relatively strong. Several researched and patented drugs such as Aconitysat (aconitine) and Rauwopur (ajmaline) can be found on the pharmaceutical market today. Sanguinarine is generally used in toothpastes. Toothpaste generally has no side effects along with its anti-cavity properties. Atropine-, hyoscine- and hyoscyamine-based drugs are developed on a large scale and they also have a variety of clinical purposes. Atropinol, for example, is based on atropine. This drug contains atropine sulphate. Another example is Buscopan, based on hyoscine. Hyoscyamine is used in transdermal plasters. Bella sanol also contains hyoscyamine. The therapeutic use is similar to that of atropine. At least 50 different products from these alkaloids have been developed and introduced on the pharmaceutical market. 183 Drugs based on eserine, galanthamine, nicotine, lobeline and tubocurarine are also prominent. Two examples of drugs containing eserine are Anticholium and Pilo-Eserin. There are at least 20 different products based on this alkaloid. Nivalina is one drug that contains galanthamine. There are others as well, but less so than with the eserine drugs. Galanthamine-containing medicines have potential uses in the treatment of Alzheimer’s disease. Because of this, a greater number of products containing galanthamine is expected to reach the market. Nicotine is used in many products on the pharmaceutical market, for example Nicorette or Nicoderm. At least 20 different products are known to contain nicotine. These drugs are delivered in different forms. One of these is a transdermal plaster. Nicotine chewing gum and tablets are also available. These drugs are used especially to reduce nicotine cravings. 184 The drugs that contain lobeline are, for example, Stopsmoke or Lobatox. These products are used for similar purposes as drugs that contain nicotine. Tubocurarine-containing drugs such as Tubarine or Jexin are used in surgical procedures as muscle relaxants. Alkaloids such as boldine, codeine, narceine and morphine are also important in clinical practice. Boldosal and Oxyboldine are good examples of boldinebased drugs with morphine-like properties. Codeine is a component of at least 250 pharmaceutical products on the market. Codicaps or Codipront can be mentioned as examples. All of these products are opium derivatives. Narceine-containing drugs are similar to those of codeine. They are used to treat coughs. Paneraj is an example of a typical trademark. Xem tiếp trang 190 of Aniszewski. 185 One solution is docetaxel (Taxotere®) that was the result of a collaborative research project between Rhône-Poulenc Rorer and the CNRS (French) in the late 1980's 186 Taxotere is a synthetic form of taxol that has - a OH group in place of Ac group at C-10 on the taxol B ring - an N-tert-butoxycarbonyl group instead of the N-benzoyl group on the taxol side chain. Preliminary trials (1990) : high activity against metastatic cancer. Phase II (1992) to investigate its safety and efficacy in a variety of solid tumours, including locally advanced or metastatic breast and non-small cell lung (NSCL) cancers. 1994, more than 2600 patients had been enrolled in Phase I, II, and III clinical studies worldwide In 2002, worldwide Taxotere sales exceeded 1 billion euros and continue to grow … 187 On November 2002, the FDA approved docetaxel (Taxotere®, a trademark of Aventis Pharmaceuticals, Inc.) for use in combination with cisplatin for the treatment of patients with unresectable, locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not previously received chemotherapy for this condition. In 2002, worldwide Taxotere sales exceeded 1 billion euros and continue to grow as the drug gains additional approvals and acceptance. 188 [...]... chất hữu cơ - có phản ứng kiềm - có chứa Nitơ - từ thực vật 22 (Max Polonovski 1861 - 1939) Max Polonovski (1910): Alkaloid là các - hợp chất hữu cơ, có phản ứng kiềm - có chứa N, đa số có nhân dị vòng - thường từ thực vật (đôi khi từ động vật) - thường có dược tính mạnh - cho phản ứng với các thuốc thử chung của alcaloid 23 E Winterstein và G Tier (1910)*... modern terms) en.wikipedia.org/wiki/Alkaloid 20 W Meiβner (1819) Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc thực vật, (W Meissner) có chứa N, có tính kiềm Koenig Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc tự nhiên, (1880) chứa nhân pyridin, có tính kiềm Hợp chất hữu cơ, Ladenburg (1900’s) có chứa ≥ 1 Nitơ / dị vòng Winterstein & Tier H.chất hữu cơ có dị vòng Nitơ, có tính kiềm, (1910) có độc tính /... (không nhất thiết là dị vòng) - Không là các đơn vị cấu tạo nên tế bào, vitamin, hormon • P Sengbush (2003) : Alkaloids là các base chứa N, hầu hết có dược tính 30 S William Pelletier (1983) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ • có chứa N; N này không ở trạng thái oxy-hóa • có dị vòng • phân bố giới hạn trong sinh vật Định nghĩa này bao gồm các alkaloid • có... là những hợp chất hữu cơ • có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ, • ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW • sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin • phân bố hạn chế trong tự nhiên (* T Aniszewski, Alkaloids – Secrets of Life, 2007) 24 R Hegnauer (1963) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ • có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ, • có độc tính, tác động... : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ : - chứa Nitơ, có nguồn gốc thực vật, thường có dị vòng, - thường có cấu trúc phức tạp, thường có MW lớn - có nhóm ammoni bậc 1, 2, 3; đôi khi bậc 4 - rất ít tan trong nước; tan được trong cồn, Bz, Et2O, CHCl3 - tạo màu hay tạo tủa với các thuốc thử của alkaloid, - có tác dụng dược lý mạnh, - được sử dụng rộng rãi ... CAVENTOU POUR LEUR DÉCOUVERTE DE LA QUININE 11 1805 Morphin Serturner 1817 Narcotin Robiquet 1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou 1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou 1820 Quinin,... 10-deacetyl baccatin III, FDA approved : 1996 17 •A member of a large group of chemicals that are made by plants and have nitrogen in them Some alkaloids have been shown to work against cancer... usually oxygen, that are often derived from plants The name means alkalilike, but some alkaloids not exhibit alkaline properties Many alkaloids, though poisons, have physiological effects that render