p ... ......... a BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH TÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET GLYCERYL TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c s ĩ ĐẠI HỌC 20Ố2-2007) 10Ố2-2007) Ị ' K - (0- c r : '\ (^TÌlịPnỆN;*) V-ị:-.Ị Khảo sát đồ thị giải phóng invitro của viên nang chứa pellet Nitrostad retard 2,5mg (công ty M.S.T), dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá trình nghiên cứu. > Khảo sát tỷ lệ thành phần trong công thức bào chế pellet glyceryl trinitrat và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet glyceryl trinitrat. > Khảo sát tỷ lệ thành phần màng bao ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ pellet glyceryl trinitrat TDKD. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet glyceryl trinitrat TDKD. > Đóng nang pellet. 2.2.2. Phương pháp bào chế pellet Pellet glyceryl trinitrat được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu. Quá trình tiến hành bao gồm các bước: Glyceryl trinitrat 2% trong lactose và Avicel PH101 được rây qua rây 180 |j.m rồi trộn đều thành hỗn hợp bột kép (A). Pha EC trong một lượng cồn 80° thích hợp để làm tá dược dính. Nếu công thức có thêm cetyl alcol thì đun chảy cetyl alcol rồi phối hợp vào dung dịch EC (B). Cho từ từ dung dịch (B) vào hỗn hợp bột kép (A) ở trên để làm ẩm khối bột, nhào kỹ, có thể dùng thêm cồn 80° để làm ẩm đến độ ẩm thích hợp. ủ khối bột trong thời gian khoảng 30 phút, sau đó cho vào máy đùn tạo cầu để tạo pellet. Để pellet bay hơi cồn tự nhiên và làm khô trong bình hút ẩm ở nhiệt độ dưới 30°c trong 24h. Pellet sau khi làm khô được đem đi rây lấy phân đoạn có kích thước từ 0,5 mm đến 1 mm. Thông số thiết bị: Tốc độ đùn: 50 vòng/ phút. Cỡ mắt đùn: 0,8 mm. Tốc độ vo tạo cầu: 400 vòng/ phút. Thời gian vo tạo cầu: 1 phút. Hiệu suất bào chếpellet (H): H = — x 100% M m: khối lượng pellet thu được có kích thước từ 0,5 mm - 1,0 mm M : khối lượng nguyên liệu ban đầu ( trừ tá dược dính lỏng) 2.2.3. Phương pháp bao màng pellet để kiểm soát giải phóng Pellet glyceryl trinitrat đã bào chế, được đem bao màng mỏng để kiểm soát sự giải phóng của dược chất. Quá trình bao màng được thực hiện trên máy bao phim tầng sôi kiểu Wurster (máy bao tầng sôi Diosna). a! Pha chế dịch bao: - Hòa tan EC trong cồn 96°. - Phối hợp TBP và các thành phần khác vào dung dịch EC, lọc qua lưới 0,180 mm, khuấy liên tục trong quá trình bao. bỉ Các thông sô'thiết bị bao: Nhiệt độ khí vào: 50°c. - Nhiệt độ khí ra: 30°c. - Đường kính vòi phun: lmm. - Tốc độ phun: 8 ml/phút. - Áp suất khí nén: 1,5 Bar. c/ Quy trình bao gồm các bước sau: - Chuẩn bị dịch bao. - Cho pellet vào thiết bị bao, đặt các thông số cho máy, cho chạy máy khoảng 5 phút. 18 - Phun dịch bao. - Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục thổi gió làm khô pellet đến khi nhiệt độ khí ra tăng lên trên 40°c. 2.2.4.Các phương pháp khảo sát đặc tính của pellet [3][6][7] 2.2.4.1. Độ trơn chảy Máy đo tốc độ chảy: Erweka GWF Cách tiến hành: Cho mẫu pellet chảy qua phễu có đường kính lỗ phễu 12 mm. Tốc độ chảy được tính theo công thức: v = t g VỊ/ V: Tốc độ chảy (g/s) \ự: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian). 2.2.4.2. Khôi lượng riêng biểu kiến Theo phương pháp gõ đến thể tích không đổi, sử dụng máy đo thể tích biểu kiến Erweka SVM. Tiến hành: Cân chính xác khối lượng pellet m(g) = 10 g, cho vào một ống đong 10 ml, đặt lên máy đo thể tích biểu kiến, để máy rung trong thời gian t = 10 phút, sau đó đọc thể tích V (ml). Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức: d = míV ịglml) Trong đó: d: Khôi lượng riêng biểu kiến m: Khối lượng pellet ịgam) v: Thể tích biểu kiến của pellet (mỉ) 2.2.4.3. Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao) Máy thử độ mài mòn: Erweka TA 10 Cách tiến hành: Rây pellet qua rây 315 |Lim, cân chính xác khoảng a gam pellet đã rây (a = 5 g). Cho mẫu pellet vào trống quay, quay 100 vòng trong 4 19 phút. Rây lại các mẫu qua rây 315 |0,m. Cân lại mẫu sau khi rây được b gam. Độ mài mòn (%) được tính theo công thức: X (%) = a X 100 2.2.4A. Xác định độ ẩm Sử dụng phương pháp sấy đến khối lượng không đổi trên cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA 30 (Đức). Thông số đặt như sau: - Lượng mẫu: khoảng 1 gam. - Nhiệt độ sấy: 120°c. - Thời gian sấy: 5 phút. 2.2.4.5. Phương pháp định lượng glyceryl trỉnitrat ♦♦♦ Định lượng glycerin trinitrat trong pellet Glyceryl trinitrat được định lượng theo phương pháp HPLC [14][18][22] Hệ thống sắc ký và điều kiện sắc ký: Pha động methanol-nước (50:50). Pha tĩnh Alltech C18 (250 Detector uv 220 nm Tốc độ dòng 1,2 ml/phút Thể tích tiêm 20 ịiL Nhiệt độ cột 27°c Thời gian lưu khoảng 6 phút X 4,6 mm; 5Ịam). Chuẩn bị các dung dịch: Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác một lượng chất đối chiếu tương ứng với khoảng 1,25 mg GTN, cho vào bình định mức lOOml. Thêm khoảng 70ml pha động, siêu âm 2 phút. Thêm pha động tới vạch, lọc qua màng lọc 0,45|im. 20 Dung dịch thử: Cân khoảng 5 gam pellet hoặc pellet TDKD nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương ứng khoảng 1,25 mg GTN, cho vào bình định mức lOOml. Tiến hành chuẩn bị giống như dung dịch đối chiếu. Hàm lượng glyceryl trinitrat được tính dựa vào diện tích pic theo công thức: c t = A . X Cc Trong đó: St, Sc: Diện tích pic của glyceryl trintrat trong dung dịch thử và dung dịch đối chiếu Cc: nồng độ dung dịch đối chiếu Ct: nồng độ dung dịch thử *t* Định lượng glycerin trinitrat trong dịch hòa tan Glycerin trinitrat trong dịch hòa tan được định lượng bằng HPLC theo các điều kiện ở trên. Lượng GTN trong dịch hòa tan được tính toán bằng cách dựa trên đường chuẩn trong khoảng nồng độ từ 1 - 8 |ug/ml. 2.2.4.6. Đánh giá tốc độ giải phóng glyceryl trỉnitrat từpellet [1][22] Sử dụng máy thử độ hòa tan Erweka DT để đánh giá lượng glyceryl trinitrat giải phóng sau những khoảng thời gian nhất định. Điều kiện thử: - Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°c. - Thiết bị: giỏ quay. - Tốc độ giỏ quay: 100+1 vòng / phút. - Môi trường thử: 500 ml nước cất. - Thời gian lấy mẫu: lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h. Cách tiến hành: Lấy 6 mẫu thử: Pellet glyceryl trinitrat hoặc pellet glyceryl trinitrat TDKD tương đương với 2,5 mg glyceryl trinitrat cho vào giỏ quay. Vận hành máy thử độ hòa tan. Sau mỗi khoảng thời gian xác định hút chính xác 5 ml 21 dịch môi trường hòa tan, lọc qua màng lọc 0,45 |Lim. Định lượng lượng glyceryl trinitrat hòa tan trong dung dịch bằng phương pháp sắc ký HPLC với điều kiện ghi ở mục 2.2.4.5 (dùng đường chuẩn) để tính toán lượng dược chất đã giải phóng. 2.3. Kết quả thực nghiệm 2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ glyceryl trinitrat và diện tích pic Cách tiến hành: Cân chính xác khoảng 1000,0 mg glyceryl trinitrat 2% trong lactose, cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan bằng nước cất, lắc siêu âm trong 5 phút, sau đó thêm nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 |Lim. Pha loãng dung dịch trên bằng nước cất để thu được các dung dịch có nồng độ lần lượt là 1; 2; 4; 6; và 8 |j,g/ml. Tiến hành chạy sắc ký theo hệ sắc ký đã mô tả ở mục 2.3.4.5. [ j 1 100 H PDA-220nm Nitroglycerin Area Retention Time Width Theoretical plates ị \ I1 75- z> 1,0 (%) 2.3.4. Nghiên cứu bào chê pellet glyceryl trinitrat TDKD Chúng tôi bào chế mỗi mẻ bao 500g pellet theo công thức CT9 và tiến hành bao màng để kiểm soát sự giải phóng dược chất, cơ sở bao màng dựa trên cơ chế hệ màng bao khuy ếch tán dùng ethyl cellulose. Thành phần màng bao dự kiến như sau: Polyme thực hiện quá trình kiểm soát sự giải phóng dược chất được lựa chọn là EC - đây là polyme hay được sử dụng trong bào chế các dạng thuốc kéo dài do nó có đặc tính không mùi, không vị, có độ ổn định tương đối cao, không hút ẩm, có độ nhớt vừa phải, thích hợp cho quá trình bao. Chất hóa dẻo: là thành phần không thể thiếu trong quá trình bao. Chất hóa dẻo có nhiều loại, chúng tôi lựa chọn tributhyl phthalat để tăng độ bền, độ dẻo dai của màng. Ngoài ra theo một số tài liệu thì dẫn chất este của buthyl khi kết hợp với EC làm khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn. Dung môi: do EC và TBP hai chất đều sơ nước, chúng tôi sử dụng ethanol 96° làm dung môi chính do dung môi này hòa tan được EC, TBP, dễ bay hơi, và không độc. Với thành phần màng bao như trên, chúng tôi tiến hành đánh giá ảnh hưởng của hàm lượng các thành phần đến khả năng giải phóng dược chất. 32 2.3.4.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ EC đến khả năng kéo dài giải phóng dược chất Tiến hành đánh giá khả năng kéo dài với các tỷ lệ EC khác nhau, tăng dần theo tỉ lệ 2%, 4%, 6% khối lượng pellet đem bao, tỷ lệ TBP được chọn là 10% EC. Bảng 2.12: Công thức khảo sát với tỷ lệ EC khác nhau trong thành phần màng bao Công thức Thành phần EC (%) CTB-1 2% CTB-2 4% CTB-3 6% TBP (% so với EC) V cồn (ml) 10% vừa đủ 10% vừa đủ 10% vừa đủ Pellet được bao theo phương pháp ghi ở mục 2.2.3. Sau khi bao để ổn định 24 h, sau đó tiến hành thử độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.4. Kết quả thu được trình bày ở bảng 2.13 và hình 2.5. Bảng 2.13: % giải phóng của GTN với tỷ lệ EC khác nhau của màng bao Thời gian (giờ) Lượng glyceryl trinitrat giải phóng (%) CTB-1 CTB-2 CTB-3 1 2 49,5 58,8 32,1 13,5 43,5 28,8 3 4 68,2 73,1 54,7 31,7 42,5 5 88,6 63,5 72,8 54,8 6 98,5 79,7 62,7 7 99,8 99,9 88,1 91,2 66,9 71,5 8 33 ♦---- ♦ 100 w ẹ> ẳ 80 'ẫo z 60 *—CTB-2 CTB-3 0 0 2 4 6 8 10 Thời gian (giờ) Hình 2.5: % GTN giải phóng khi màng bao có tỷ lệ EC khác nhau Nhận xét: Với ba công thức trên, sự giải phóng GTN đều được kéo dài hơn so với mẫu chưa bao. Điều này cho thấy khi tỷ lệ EC so với lượng pellet đem bao tăng thì khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tăng lên hay nói cách khác là tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với lượng EC. Khi tỷ lệ EC là 2% thì lượng GTN giải phóng nhiều ngay ở giờ đầu tiên (49,5%), chứng tỏ pellet được bao chưa kiểm soát tốt sự giải phóng GTN. Với mẫu bao có tỷ lệ EC 4% thì sự giải phóng đã duy trì được 8 giờ. Với mẫu bao có tỷ lệ EC 6%, dược chất giải phóng chậm hơn hai mẫu 2% và 4%. Sau 8 h pellet vẫn chưa giải phóng hết (mới chỉ giải phóng 71,5%). Điểu này cho thấy tỷ lệ EC càng lớn thì thời gian giải phóng của dược chất càng kéo dài. Lượng EC tăng làm tăng độ dày lớp màng bao đồng nghĩa bề dày lớp khuy ếch tán tăng làm cho quá trình khuy ếch tán chậm lại, kéo dài sự giải phóng dược chất. Tuy nhiên nếu tỷ lệ EC cao quá, thì phải tăng thể tích dung môi dẫn đến quá trình bao kéo dài hơn, điều này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của nhân bao. Tỷ lệ EC 4% có thể tạo ra pellet GTN kéo dài 8 giờ. 34 2.3.4.2. Ả nh hưởng của tỷ lệ TBP đến sự giải phóng pellet glyceryl trỉnitrat Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng TBP giúp ổn định màng bao và đặc biệt có khả năng tạo phức với EC để giúp kéo dài giải phóng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thí nghiệm kiểm tra tốc độ giải phóng của pellet GTN với tỷ lệ TBP khác nhau. Với việc khảo sát tỷ lệ EC ở trên chúng tôi lựa chọn tỷ lệ EC là 4% khối lượng pellet đem bao, và tỷ lệ TBP tiến hành khảo sát là 5%, 10%, 15% khối lượng EC. Bảng 2.14: Công thức bao có tỷ lệ TBP khác nhau Công thức Thành phần CTB-4 EC (%) TBP (% so với EC) V cồn (ml) 4% CTB-2 4% CTB-5 4% 5% vừa đủ 10% vừa đủ 15% vừa đủ Pellet được bao theo phương pháp và thông số ghi ở mục 2.2.3. sau đó tiến hành đánh giá phần trăm giải phóng dược chất theo mục 2.2.4.Ó. Kết quả thu được như sau: Bảng 2.15: Sự giải phóng GTN từ pellet TDKD với tỷ lệ TBP khác nhau Thòi gian (giờ) Lượng glyceryl trinitrat giải phóng (%) 1 2 32,1 CTB-4 30,4 CTB-2 42,5 43,5 CTB-5 28,5 40,3 3 53,1 54,7 52,4 4 62,8 63,5 61,1 5 70,7 72,8 68,7 6 77,8 79,7 72,8 7 8 89,3 90,7 88,1 91,2 87,6 93,5 35 100 1 Thời gian (giờ) Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn sự giải phóng GTN với màng bao có tỷ lệ TBP khác nhau Nhận xét: Kết quả cho thấy các mẫu bao sử dụng tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau đều kéo dài thời gian giải phóng GTN. Khi tỷ lệ chất hóa dẻo tăng thì tốc độ giải phóng của GTN giảm do tính thân nước của màng bao giảm. Tuy nhiên ảnh hưởng của TBP làm giảm tốc độ giải phóng GTN không rõ như EC. Kết quả thực nghiệm cho thấy khả năng kéo dài giải phóng GTN của tỷ lệ chất hóa dẻo 5% và 10% không có sự khác biệt nhiều. Khi tỷ lệ chất hóa dẻo tăng lên 15% thì trong khi bao pellet dễ bị dính vào nhau và vào thiết bị và khả năng giải phóng dược chất giảm không đều. Như vậy khi có thêm TBP thì khả năng giải phóng dược chất giảm đi chính là nhờ vào khả năng làm bền vững màng bao, không làm cho màng bị nứt vỡ giúp kiểm soát giải phóng được tốt hơn. 23.4.3. Một sô nhận xét vê màng bao, và lựa chọn công thức bao Qua khảo sát hai thành phần màng bao như trên ta thấy tỷ lệ các thành phần là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình bao, chất lượng pellet, và khả năng kiểm soát giải phóng của màng bao. Chính vì vậy, trong mỗi công 36 thức bao nhất định, cần phải khảo sát để tìm ra tỷ lệ thích hợp nhất nhằm đạt được sự kiểm soát như mong muốn. Trong các công thức đã khảo sát chúng tôi nhận thấy tỷ lệ thành phần màng bao của công thức CTB-2 và CTB-4 có tốc độ giải phóng dược chất gần với mẫu thuốc tham khảo nhất. Được thể hiện rõ trong hình 2.7 Hình 2.7: % GTN giải phóng đối với viên tham khảo và đối với pellet được bao bởi CTG-2 và CTB-4. Nhưng để đảm bao có thể dùng sản xuất với quy mô lớn trong công nghiệp (lượng hư hao có thể lớn), chúng tôi lựa chọn công thức CTB-2. Khi đánh giá sự giải phóng của công thức CTB-5 chúng tôi nhận thấy yêu cầu về tốc độ giải phóng đã đạt, nhưng trong quá trình bao pellet lại bị dính cho nên có thể cho thêm tá dược chống dính vào công thức, ví dụ như bột Talc, Magnesi Stearat. 2.3.5. Khảo sát một sô đặc tính của pellet glyceryl trinitrat TDKD Tiến hành khảo sát một số đặc tính của pellet glyceryl TDKD theo công thức bao CTB-2 cho kết quả như sau: - Cảm quan: Màu trắng, tròn, đều Độ ẩm: 2,5 (%) Độ trơn chảy: 15,9 (gam/giây) Khối lượng riêng biểu kiến: 0,76 (gam/ml) Hàm lượng glyceryl trinitrat trong pellet: 0,92 % Nhận xét: Kích thước pellet tương đối đồng đều và tròn hơn, tốc độ trơn chảy của pellet cũng tăng lên, thích hợp để đóng nang. 37 2.3.6. Đóng nang pellet glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài Dung tích biểu kiến của pellet glyceryl trinitrat TDKD được tính theo công thức: Trong đó: m: khối lượng thuốc để đóng vào nang d: khối lượng riêng biểu kiến của pellet đóng nang Chúng tôi dự kiến bào chế đóng nang glyceryl trinitrat TDKD 2,5 mg. Tiến hành đóng nang bằng máy đóng nang cứng thủ công. Khối lượng pellet TDKD cần để đóng vào nang là: m= — 0,0092 =271,2 (mg) = 0,2712 (gam) Dung tích của pellet glyceryl trinitrat TDKD cần đóng nang là: v bk= bk 02712 0,76 = 0,357 (ml) Dung tích này gần với nang số 2 (0,37). Dung tích tá dược trơ cần đóng nang là: 0,37 - 0,357 = 0,013 (ml) Pellet trơ có kích thước từ 0,5 - lmm được xác định khối lượng riêng biểu kiến như mục 2.2.4.1. Kết quả d0= 0,65 (gam/ml) Lượng pellet trơ cần dùng để đóng nang là: m0= d0.v0= 0,65 X 0,013 = 0,00845 (g) = 8,45 mg 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Kết luận Với kết quả đạt được sau quá trình thực nghiệm làm khóa luận với đề tài nghiên cứu bào chế pellet glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi rút ra được một số kết luận như sau: 1. Pellet glyceryl trinitrat có thể được bào chế bằng phương pháp đùn và tạo cầu với công thức: GTN 2% trong lactose 60 g Avicel PH101 40 g EC 10 g CA 1,5 g Cồn 80° vừa đủ 2. Màng bao giữ vai trò trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất GTN. Tỷ lệ EC và TBP càng cao thì tốc độ giải phóng càng chậm. Với hàm lượng EC 4% so với pellet và TBP 10% so với EC có thể kéo dài thời gian giải phóng đến 8 giờ. Công thức bào chế pellet GTN TDKD 8 giờ: Pellet GTN EC TDP Cồn 96° 500 g 20 g 2g 650 ml 3. Sử dụng nang số 2 (0,37) để đóng pellet GTN 2,5 mg với khối lượng pellet GTN TDKD là 271,2 mg và khối lượng pellet trơ là 8,45 mg. Đề xuất: Từ những kết luận trên chúng tôi đưa ra một số đề xuất cần để hoàn chỉnh quá trình bào chế viên nang GTN TDKD và đưa vào sản xuất như sau: 1. Tiến hành nghiên cứu về độ ổn định của pellet glyceryl trinitrat TDKD. 2. Tiếp tục khảo sát thêm các thành phần khác ảnh hưởng đến quá trình tạo pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu. Và các thành phần ảnh hưởng đến quá trình bao và giải phóng dược chất. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt 1.Công ty SPM, Tiêu chuẩn cơ sở của viên tác dụng kéo dài ALDONINE, Số tiêu chuẩn: 08B - 058 - 04. 2. Bộ môn Bào Chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tập 2. 3. Bộ môn Bào Chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Một số chuyên đề vê bào chế hiện đại. 4. Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất bản Y học, tr PL-84, PL-85. 5. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr 525 527. 6. Nguyễn Quốc Thạch (2005), Nghiên cứu bào chế pellet ibuproỷen tác dụng kéo dài, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học khóa 8, Trường đại học Dược Hà Nội. 7. Trần Thị Thanh Tú (2006), Nghiên cứu bào chếSalbutamol tác dụng kéo dài, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 56, Trường đại học Dược Hà Nội. 8. Trịnh thị Linh (2006), Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược Carbopol, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 56, Trường đại học Dược Hà Nội. Tài liệu tiếng Anh. 9. Arthur H. Kibbe (2002), Handbook o f pharmaceutical excỉpients, pp.117- 120, 192- 199. 10. British Pharmacopoeia (2005), pp. 935 - 937, 2516 - 2519 11. David F. Erkoboni (1997), “Extrusion Spheronization as a Granulation, Technique”, Handbook o f pharmaceutical Granulation Technology, pp.333 - 365. 40 12. G. F. Palmieri and p. Wehrlé (1997), “Evaluation of EthylcelluloseCoated Pellets Optimized ưsing the Approach of Taguchi”, Drug Dev. andlnd. Pharm., pp. 1069 - 1077. 13. G. Ozturk et al. (1990), “Mechanism of release from pellet coated with an Ethylcellulose based film”, J. Contr. Rel. 14, pp. 203 - 213. 14. Hobar H. Wllind (1998), Higỉi perỷormance lỉquid chromatography, Instrumental methods of analysis, Seven edition. 15. Jittima Chatchawalsaisin, Fridrun Podezeck, J, Michael Newton (2004), “The preparation by extrusion/ spheronization and the properties of pellets containing drugs, microcrystaline cellulose and glyceryl monostearate”, Eur. J. Pharm. Sci., pp. 35 - 48. 16. Keith, Alec D (1984) “Sustained release glycerol trinitrate” United States Patent 4428925. 17. Martindale vol. I (1999), pp 923 - 926 18. Oslencs, Scroggins HS (1983), “High - períormance liquid chromatographic determination of glyceryl trinitrat in sublingual, sustained - release, and ointment dosage forms”, J. Pharm Sci., pp 963 968. 19. Paradissis, GeorgeN. Garegnani,JamesA. Whaley, Roy s.(1992) “Oral once - per - day organic nitrate íormulation which does not induce tolerance” United States Patent 5122384. 20. Pierre Strumza; Michel Rigaud (1980) “Prolonged hemodynamic Effects (12 hours) of orally administered sustained release nitroglycerin” The American J. Cardiology, pp 272 - 277. 21. Schor, Joseph M.; Nigalaye, Ashok; Gaylord, Norman G.(1983) “Sustained release therapeutic composition based on high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose”, United States Patent 4389393. 22. The United State Pharmacopoia 29 (2006), pp. 1543 - 1545. 41 [...]... giây, đạt mức tối đa sau 2 phút, thời gian bán hủy huyết tương là 3 - 4 phút Như vậy, tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 - 2 phút, kéo dài 30 phút Chất chuyển hóa glyceryl dinitrat có tác dụng giãn mạch kém hơn 10 lần chất mẹ 1.3.4 Tác dụng dược lý - Glyceryl trinitrat là một nitrat hữu cơ, có tác dụng điều chỉnh mất cân bằng giữa lượng máu và oxy đến tim bằng cách giãn động mạch và... invitro của viên nang chứa pellet Nitrostad retard 2,5mg (công ty M.S.T), dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá trình nghiên cứu > Khảo sát tỷ lệ thành phần trong công thức bào chế pellet glyceryl trinitrat và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet glyceryl trinitrat > Khảo sát tỷ lệ thành phần màng bao ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ pellet glyceryl trinitrat TDKD Đánh giá... đến sự giải phóng dược chất từ pellet glyceryl trinitrat TDKD Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet glyceryl trinitrat TDKD > Đóng nang pellet 2.2.2 Phương pháp bào chế pellet Pellet glyceryl trinitrat được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu Quá trình tiến hành bao gồm các bước: Glyceryl trinitrat 2% trong lactose và Avicel PH101 được rây qua rây 180 |j.m rồi trộn đều thành hỗn hợp bột kép... viên nén GTN tác dụng kéo dài, giúp duy trì sự giải phóng của GTN được 8 giờ Tá dược carbopol có khả năng trương phồng trong nước tạo gel, được dùng để kiểm soát giải phóng cho nhiều dược chất Trong nghiên cứu của Trịnh Thị Linh [8] đã cho kết quả: sử dụng carbopol làm kéo dài khả năng giải phóng của GTN tuy nhiên chỉ kéo dài được khoảng 60 phút Nhưng khi kết hợp với PVP - K30 làm kéo dài thời gian... trinitrat TDKD đường uống Các dạng kéo dài của GTN kéo dài gồm có: Dạng thuốc uống kéo dài, dạng viên ngậm kéo dài, dạng thuốc mỡ, dạng thuốc dán ngoài da Đối với dạng thuốc uống, GTN hấp thu tốt qua dịch tiêu hóa, nhưng do trước đây người ta cho rằng GTN bị chuyển hóa qua gan làm mất tác dụng của thuốc nên ít được sử dụng ở dạng này mà chủ yếu là dạng ngậm dưới lưỡi, miếng dán qua da Nhưng những nghiên. .. lưỡi, miếng dán qua da Nhưng những nghiên cứu sau này đã chứng minh được rằng vẫn có một lượng thuốc sau khi qua gan vào được huyết tương và gây ra tác dụng mong muốn nếu uống với liều nhất định Các nghiên cứu về GTN tác dụng kéo dài khi dùng cho đường uống cho thấy nó có các tác dụng dược lý như [20]: - Giảm tỷ lệ xuất hiện các cơn đau thắt ngực, làm kéo dài khoảng thời gian xuất hiện giữa các cơn... Nitroglerine 0,5 mg 1.3.13 Một số nghiên cứu về bào chế glyceryl trinitrat TDKD dạng uống Trong các nghiên cứu về khả năng kéo dài giải phóng của HPMC, Schor, Joseph M.; Nigalaye, Ashok; Gaylord, Norman G [21] đã tiến hành với nhiều dược chất trong đó có dược chất GTN Với công thức viên gồm có GTN trong lactose, tá dược trơn stearic acid, Cab - o - Sil, Syloid và tá dược kéo dài giải phóng HPMC (dạng Methocel... để kéo dài sự giải phóng dược chất Kết luận: Chúng tôi lựa chọn công thức CT9 để tiếp tục nghiên cứu kéo dài giải phóng dược chất vì các lý do sau: - Về cảm quan cho thấy pellet tròn, đều - Hiệu suất cao nhất trong các công thức: 85,8% - Tốc độ giải phóng dược chất chậm nhất so với các công thức khảo sát 2.3.3.4 Khảo sát một sô đặc tính của pellet glyceryl trinitrat chưa bao Chúng tôi tiến hành bào chế. .. hợp Tuy nhiên pellet tạo thành vẫn chưa có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất Theo một số nghiên cứu cho biết, cetyl alcol được sử dụng trong các công thức thuốc viên để tạo cốt ăn mòn không tan, có khả năng kéo dài thời gian giải phóng dược chất Vì vậy, chúng tôi sử dụng tá dược này với tỷ lệ khác nhau trong công thức tạo pellet GTN, để tăng cường khả năng kiểm soát giải phóng cho pellet nhân... tỷ lệ này được xác định qua các nghiên cứu thăm dò Bảng 2.4 : Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ EC khác nhau Thành phần Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 Bột GTN 2% trong lactose (g) 70 70 70 70 Avicel PH 101(g) 30 30 30 30 EC (g ) 2,5 5 10 15 25 Pellet được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2, hiệu suất tạo pellet được trình bày ở bảng 2.5 Bảng 2.5 : Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ ... tiờu cht lng ca pellet glyceryl trinitrat > Kho sỏt t l thnh phn mng bao nh hng n s gii phúng dc cht t pellet glyceryl trinitrat TDKD ỏnh giỏ mt s ch tiờu cht lng ca pellet glyceryl trinitrat TDKD... lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h Cỏch tin hnh: Ly mu th: Pellet glyceryl trinitrat hoc pellet glyceryl trinitrat TDKD tng ng vi 2,5 mg glyceryl trinitrat cho vo gi quay Vn hnh mỏy th hũa tan Sau... kin: 0,71 (g/ml) - Hm lng glyceryl trinitrat pellet: 1,06 0,04 (%) Nhn xột: Cỏc kt qu cho thy pellet glyceryl trinitrat cú trn chy tt, bn c hc cao, v hm lng glyceryl trinitrat pelllet cao 31