Bộ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN pARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH (KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002 - 2007) Người hướng dần : TS. Nguyễn Đăng Hòa ThS. Nguyễn Thị Hồng Hà Noi thực hiện : Bộ môn Bào chế Đại học Dirợc Hà Thời gian thục hiện : 02/2007 - 05/2007 HÀ N Ộ I TH Á N G 5 - 2007 LỜI CẢM ƠN q u á t r ìn h n g h iê n eứ íí í) ít he) à ti t h à n h U h ẻ a lu à ễ i ễ ià í/f t ê i itủ n h ả n ĩt u ổ ií s u ’ ụ ỉ i i p ĩtõ / ií it ít t ìn h ũ ỉ m á t m ủ t từ íiá ii t/iầ t/ aồf g ia ĩt ĩ/ il i o a h u n b ỉ . O K iiã n d i f t ti ù ự t ồ i 0,098 mm) làm tăng đáng kể thời gian rã cùa viên, tốc độ giải phóng dược chất cũng giảm. Tuy nhiên, do bột được chất gồm một lượng lớn tiểu phân có kích thước < 0.076mm (60%) nên tuy thời gian 1'ã dài hơn (45 giây so với 30 giây) nhưng tốc độ giải phóng dược chất tương đương với bột có kích thước nhỏ. (Thời gian giải phóng 99% dược chất là 3 phút). Như vậy chỉ cần sử dụng bột nguyên liệu paracetamol thông thường là có thể đạt được hiệu quả rã và hòa tan tốt nhấl. 2.2.5. Ánh hưởng của chất lượng nguyên liệu natri bicarbonat đến khả năng hòa tan dược chất của viên nén paracetamol thực nghiệm Độ ổn định của viên nén giải phóng nhanh paracetamol chủ yếu liên quan đến độ ổn định của natri bicarbonat. Natri bicarbonat không bền với nhiệt và ẩm. Ngay từ khâu nguyên liệu nếu natri bicarbonat không được bảo quản cẩn ihận sẽ bị phân hủy thành natri carbonat và đóng bánh rắn lại. Vì thế chúng tôi tiến hành dập viên với những nguồn natri bicarbonat khác nhau được các mẫu: 4-1: sử dụng natri bicarbonat tinh khiết hàm lượng 99,2% 4-2 : sử dụng natri bicarbonat dược dụng (xí nghiệp hóa dược) hàmlượng 93,3% 4-3 : sử dụng natri bicarbonat thực phẩm hàm lượng 79,5% 4-4 : sử dụng natri bicarbonat đã đóng bánh do không được bảo quản cẩn thận hàm lượng 57,3% Kêì quả thu được trình bầy ở bảng 13 và hình 11. 38 Bảng 13 : Thời gian rã và phần trăm hòa tan dược chất của các mẫu sử dụng Natri carbonat chất lượng khác nhau Tỷ lệ % dược chất hòa tan túm h,„ (phút) 4-1 4-2 4-3 4-4 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 80,1 50,2 25,5 19,6 1 92,0 60,4 42,1 31 2 99,9 89,8 79,6 4 8 ,1 3 9 9 ,9 100,1 88 78,4 4 99,9 99,9 94,3 81,2 5 100.1 99,9 94,0 87,5 6 99,8 99,8 94,7 91,7 7 99,8 99,8 94,7 91,7 trà (giây ) 45 150 300 r 4 5 ............. 120 Thờ i g ia n (phút) Hình 11 : Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan dược chất ra khỏi viên paracetamol sử dụng tá dược natri bicarbonat khác nhau 39 Như vậy, chất lượng natri bicarbonat có ảnh hưởng rất lớn đến thời gian rã và tốc độ giải phóng dược chất của viên giải phóng nhanh paracetamol. Natri bicarbonat kém chất lượng làm tăng thời gian rã lên rất cao, tốc độ giải phóng dược chất chậm. Vì thế, cần phải chặt chẽ trong việc xác định nguyên liệu đầu vào và bảo quản nguyên liệu. Từ các kết quả trên chúng tôi lựa chọn loại natri bicarbonat dược dụng để làm nguyên liệu. Đây là nguồn nguyên liệu dễ mua, giá thành hợp lý và đảm bảo chất lượng của viên nén nghiên cứu. 2.2.6. Ánh hưởng của lượng natri bicarbonat phối họp vào viên nén paracetamol thực nghiệm Natri bicarbonat là một thành phẩn kém ổn định trong viên. Vì thế chúng tôi tiến hành dập viên nén với lượng natri bicarbonat giảm dần rồi khảo sát thời gian rã và tốc độ hòa tan dược chất. Kết quả được trình bày ở bảng 14 và hình 12. Bảng 14: Thòi gian rã và phần trăm dược chất hòa tan từ các mẫu thay đổi lượng natri bicarbonat Tỷ lệ % dược chất hòa tan thòa tan (phút) 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 5 0 ,2 4 3 ,7 35,7 30,9 20,8 1 60,4 50,9 49,8 41,2 44,1 2 89,8 83,0 84,7 80,4 61,9 3 99,8 100,0 100,9 99,9 78,4 4 99,8 99,2 101,8 9 9 ,6 8 3 ,2 5 9 9 ,8 9 9 ,3 1 0 1 ,3 9 9 ,8 9 0 ,6 6 9 7 ,8 9 9 ,2 101,1 9 9 ,7 9 4 ,6 7 9 7 ,8 100,8 9 9 ,7 9 9 ,7 9 9 ,7 trà ( giây) 45 45 60 90 160 40 Hình 12 : Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan dưực chất ra khỏi viên paracetamol có lượng natrỉ bicarbonat khác nhau Trong đó: mẫu 5-1: 100%lượng natri bicarbonat (630 mg) mẫu 5-2: 75%lượng natri bicarbonat (470 mg) mẫu 5-3: 50%lượng natri bicarbonat (315 mg) mẫu 5-4: 25%lượng natri bicarbonat (158 mg) mẫu 5-5: 10% lượng natri bicarbonat (63 mg) Kết quả cho thấy, việc giảm lượng natri bicarbonat chỉ làm tăng thời gian rã chứ không làm tăng thời gian hoà tan hoàn toàn của viên, làm giảm lượng C 0 2 sinh ra. Sử dụng natri bicarbonat với lượng < 25% (lượng ban đầu) thì tốc độ hoà tan của viên chậm lại. Tuy nhiên, một vài nghiên cứu cho thấy sử dụng natri bicarbonat 630 mg cho mức độ và tốc độ hấp thu in vivo lớn nhất, giả thiết là do ảnh hưởng của lượng C 0 2 sinh ra kích thích hấp thu. VI thế cần phải theo dõi độ ổn định của các viên với lượng natri bicarbonat khác nhau để cân nhắc lượng thích hợp nhằm đảm bảo độ ổn định và khả năng hấp thu dược chất từ viên. 41 2.2.7. Bước đầu bào chê viên paracetamol giải phóng nhanh ở quy mô 1000 viên/mẻ Chọn công thức 4-1 và bào chế ở quy mô 1000 viên/mẻ, sử dụng thiết bị nhào trộn ERWEKA qua các bước sau: Hình 13 : Các bước bào chê viên nén paracetamol giải phóng nhanh ở quy mô lOOOviên/mẻ Viên nén thu được đảm bảo độ chắc (lực gây vỡ viên > 11 kg lực), viên rã trong vòng 35-45 giây và toàn bộ lượng dược chất hòa tan hoàn toàn trong vòng 5 phút. 42 KÉT LUẬN Sau một thời gian nghiên cứu thực nghiệm bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh chúng tôi thu được kết quả sau: • Đã viết được một tổng quan về một số biện pháp kỹ thuật có thể ứng dụng trong bào chế viên rã nhanh và giải phóng nhanh. • Khảo sát được ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến độ rã và tốc độ hòa tan paracetamol từ một số chế phẩm viên nén paracetamol có mặt trên thị trường. Kết quả cho thấy: - Trong môi trường acid HC1 0,1N, tốc độ và mức độ giải phóng dược chất của các chế phẩm là nhỏ nhất, thời gian rã dài nhất. Viên Panadol Actifast có thời gian rã dài (5 phút) nhưng đây cũng là thời gian để dược chất hòa tan hoàn toàn. • Đánh giá được ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã, các thông số của quá trình dập viên và thành phần công thức lên tốc độ hòa tan của viên paracetamol giải phóng nhanh, kết quả cho thấy: - Croscamenllose với hàm lượng vừa phải (5%) chỉ để rã ngoài cải ihiện được độ rã của viên nhất. - Kích thước tiếu phân dược chất, lực nén dập viên dựa trên lực gây vỡ viên, lượng natri bicarbonat ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất in vitro nhưng chất lượng của natri bicarbonat lại ảnh hưởng rất lớn. Dựa trên các kết quả thu được chúng tôi đưa ra đề xuất: • Nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh. ® Tiêu chuẩn hóa và đánh giá độ ổn định của sản phẩm nghiên cứu. 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt 1. Võ Xuân Minh, Nguyễn Văn Long (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tập 2, tr. 186-187. 2. Huỳnh Kim Thoa, Phan Quốc Kinh (1998), hóa Dược (tài liệu lưu hành nội bộ), TTTT- Thư viện ĐHDHN, tập 1, tr. 90-91. 3. Vũ Đình Hòa (2003), “Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, tr. 27-41. Tài liệu tiếng Anh 4. L.v. Ailen (2003), “Rapid-Disolve Technology" Int. J. Phann. Compoudỉng, 7(6), p .4 4 9 -4 5 0 . 5. Adel M. Aly (2005), “Super disintegrants for solid dispersion - to produce Rapidly disintegranting Tenoxicam tablets via Camphor Sublimation”, Phơrm. Tech. Rev., p. 68 -7 8 . 6. L .L. Augsburrger (2002) “Super disintegrants: Characterization and Function” Encyì. Pharm. Tech., p. 2623-2638. 7. M. E. Autol (1998), Pharmaceutics: the Science o f dosoge form design, Churchill Livingstone, p. 169-170. 8. G. s. Banker (1996), Modern Pharmaceutic, Marcel Dekker. Int., p. 341-359. 9. G. K. Bolhuis (1997) “Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation” Eur. J . Pharm. Sience, 5, p. 63-69. 10. c. Chebli (1998), “Cross-linked cellulose as a tablet excipient: A bindingdisintegranting agent”, Int. J. Phơrm., 171, p. 101-110. 11. K. A. Connor (1986). chemical síability of Phơrmaceutỉcals, Braun-Brumfield. Int, p. 163-168. ậ iị 12. J. Fukami (2006), “Evalution of rapidly disintegrating tablets containing glycine and cardonxymethyl cellulose”, Int. Pharm, 310, p. 101-109. 13. H. A. Garekani (1999), “Formation and compression characteristics of primatic polyhedral and thin plate-like crystals of paracetamol”, Int. J. Pharm., 187, p.77-89. 14. H. A. Garekani (2000) , “Highly compressible paracetamol: II: crystallization and characterization ", Int. J .Pharm., 208 , p.87-99. 15. H. A. Garekani (2000), “Highly compressible paracetamol: II: Compression properties ”, Int. ./. Pharm, 208, p. 101-110. 16. T. J. Grattan (2000), “A five way crossover human voluteer study to compare the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two commercially available paracetamol tablets and three development tablets containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium carbonate”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 49, p. 225-229. 17. Jaihui Hu (2004), “Rapid dissolving high potency danazol powders produce by spray freezing into liquid process”, Int. J. Pharm., 256, p. 145-154. 18. A. H. Kibbe (2000), Hancỉbook o f pharmaceuticaì Excipients, American Pharm. Assocication. 19. Yoshio Kuno (2005), “ Evalution of rapidly disintegrating tablets munufactured by phase trasition of sugar alcohol”, ./. Controlìed Release, 105, p. 16-22. 20. Shouíeng Li (2005), “ IV-IVC cosiderations in the Development of immediaterelease oral dosage form ”, ./. Pharm. Sciences, Vol 94, No.7, p. 1396-1413. 21. T. Mizumoto (2005), “ Formulation design of a novel fast disintegrating tablets”, Int. ./. Pharm, 306, p. 83-90. 22. R. Navazaki (2004), “A new method for disintegration studies of rapid disintegrating tablet”, Chem. Pharm. 52(6), p. 204-207. 23. M. J. 0 ’neil (2001), Merck Index, Merck & Cor. Int. p. 10. 4r 24. A. Nokhodchi (2005), “The effect of type and concentration of vehicles on the disolution rate of the poorly soluble (indomethacin) from liquisolid compacts”, J. Pharm. Sá, 8(1), p. 18-25. 25. Perissutti (2003), “Formuỉation design of carbamazepine fast release tablets prepared by melt granulation technique”, Int. J. Pharm, 256, p. 53-63. 26. w . R. Pfister (2006), “Orally disintegrating tablets: Products technologies and development issues”, Pharm. Tech. Asia p. 28-33. 27. L. Que (2006), “ Evalution of disintegrating time of rapidly disintegrating tablets by-a paddle method”, Pharm. Dev. Tech, 11, p.295-301. 28. Rostami-Hodjegan (2002), “A new rapidly absorbed paracetamol tablets containing sodium bicarbonate. I. A four way crossover study ĩo compare the concentration- time profile of paracetamol from the new paracetamol/sodium bicarbonate tablets and conventional paracetamol tablet in íasted volunteers”, Drug Dev. Ind. Pharm, 28, 5, p. 523-531. 29. Rostami-Hodjegan (2002), “A containing new rapidly absorbed sodium bicarbonate. II. Disolution studies paracetamol tablets and invitro/ invivo correlation”, Druq Dev. Inci P ìia r m 28, 5, p. 533-543. 30 u. Shah (2001), “Evalution of the Function Equivalence of Crospovidone NF from Different Sources. II. Physical Characterization”, Pharm. Dev. Tech, 6, 1, p. 419430. 31. u. Shah (2001), “Evalution of the Function Equivalence of Crospovidone NF from Different Sources. I . Physical Characterization”, Pharm. Dev. Tech, 6, 1, p. 39- 51. 32. L. Shargel (2002), “Biopharmacetics”, Encyỉ. Pharm. Tech., p.82-102. 33. s. Pireas (1998), “Enhancement of prednisolone dissolution properties using liquisolid compacts”, Int. J. Pharni, 166, p. 177-188. 34. D. F. Steele (2002), “Powder compaction properties of sodium starch glycolat disintegrants”, Drug Dev. ỉnd. Pharm, 28, p. 989-999. 35. M. Sugimoto (2005), “Factors affecting the characteristics of rapidly disintegranting tablet”, Chem. Pharm., 52(6), p. 64-72. 36. R. K. Verma and s. Garg (2001), “Cuưent Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions”, Phơrm. Tech. On-line. 37. s. Yang (2004), “Aplication of poly (acrylic acid) superporous hydrogel microparticles as a super disintegrant in fast-disintegranting tablets”, ./. Pharm. Pharmactìl, 56, p. 429-436 . 38. Y. K. Wei (1998), “Effect of ralative humidity and temperature on moisture sorption and stability of sodium bicarbonate powder”, Int. J. Pharm, 166, p. 167-175. 39. Peter York (2001), Bristish Pharmaceutical conference Pharmaceutical press, [...]... hưởng của lực nén khi dập viên: Lực nén ảnh hưởng đến độ xốp do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên nén Lực nén thấp, viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh Lực nén cao giảm kích thước vi mao quản thì áp lực mao quản tăng, áp lực rã tăng Như vậy, lực nén cần ở mức độ vừa phải Có nghiên cứu cho thấy, viên nén chứa SSG 1'ã chậm ở lực nén thấp và cao, rã nhanh ở lực nén trung bình... trơn, dập viên với cối chày định hình caplet 22 Hình 2 : Sơ đồ các giai đoạn bào chê viên nén paracetamol **** Đánh giá khả năng chịu nén của viên Khả năng chịu nén của viên được chúng tôi đánh giá theo 3 mức sau: > K: viên không chịu được nén (không dập được viên đạt độ cứng) > Kém: viên kém chịu nén (khó đạt độ cúng hoặc khó dập) > Tốt: viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng) Viên đạt độ cứng là viên. .. độ giải phóng của viên Actifatst là vượt trội (trên 90% so với 20% sau 10 phút) [29], [28] 10 Trong một báo cáo khác so sách sự hấp thu từ viên nén paracetamol “hấp thu nhanh và các viên thông thường ở 2 nhóm người ăn và nhịn ăn cho thấy paracetamol được hấp thu khi đói từ viên paracetamol “hấp thu nhanh nhanh hơn khi no và đều nhanh hơn viên thông thường Paracetamol được hấp thu nhanh giúp thuốc... tác dụng giảm đau, hạ sốt nhanh đạt kết quả điều trị mong muốn [28] [39] Grattan nghiên cứu so sánh khả năng giải phóng dược chất in vivo và in vitro của các sản phẩm bao gồm: Viên A (Paracelamol 500mg, natri bicarbonat 630 mg), viên B (paracetamol 500 mg, natri bicarbonat 400 mg ), viên c (paracetamol 500 mg, calci carbonat 375 mg), viên D (viên panadol 500 mg), viên E (viên Panadol sủi 500 mg) Kết... với khả năng hòa tan của paracetamol vào trong nước Khả nãng hòa tan ở 25°c của paracetamol tàng từ 14,3mg/ml lên 26,7mg/ml Nghiên cứu cũng giải thích được nguyên nhân là do liên kết hydro giữa paracetamol và PVP tạo 1 phức tan trong nước [15] Paracetamol có vị đắng, nhiều nghiên cứu được tiến hành để hạn chế nhược điểm này Đã có tài liệu công bố về tối ưu hóa công thức siro paracetamol dựa trên đầu... năng chịu nén trơn chảy tốt Thêm tá dược siêu rã rồi dập thành viên [33] s Spireas cùng cộng sự bào chế viên nén rắn lỏng prednisolon 5 mg chứa propylene glycol, so sánh khả năng giải phóng dược chất với viên nén dập thẳng trong môi trường nước cất và acid HC1 0,1N ở các thể tích 900, 450, 300 ml Kết quả cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ viên nén rắn lỏng cao hơn không nhiều viên đối chứng... protein của gan và gây hoại tử gan Paracetamol cũng có thể gây hoại tử ống thận Để giải độc thường dùng N-acetylcystein Paracetamol và các sản phẩm chuyển hóa được thải trừ qua thận Thời gian bán thải của paracetamol là 1 đến 3 giờ [32] 1.3.4 Một sô nghiên cứu mới đây liên quan đến bào chê paracetamol Paracetamol có tính chất chịu nén rất kém, do đó đã có nhiéu nghiên cứu nhằm cải thiện khả năng này và... sự đã thấy viên đông khô hydroclorothiazid có thời gian rã tại miệng khoảng 60 giây, tốc độ giải phóng dược chất đông khô in vitro cao hưn nhiều viên nén thông (hường Phần trăm hydroclorothiazid hòa tan trong môi trường acid HCL 0 ,IN sau 10 phút của viên đông khô khoảng 80% so với 65% của viên nén đối chứng [10] 1.2.5 Sủ dụng tá dược thăng hoa Để bào chế viên nén có độ xốp cao, hòa tan nhanh nhưng... năng chịu nén, thời gian rã và hòa tan paracetamol ra khỏi viên nén sử dụng tá dược sủi nội natri bicarbonat Kết quả cho thấy, dung dịch PVP 15%, crosscamelose, Aerosil là những lá dược phù hợp với mục đích giải phóng nhanh cua viên [3] Ở nước ta hiện nay có rất nhiều loại chế phẩm paracetamol với nhiều hàm lượng (125, 325, 500, 630), dạng bào chế khác nhau (thuốc tiêm, dịch liêm truyền, viên nén, hệ... mannitol và saccarose (loại thông thường và loại 100% vô định hình) bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng kỹ thuật dập tháng Kết quả cho thấy, saccarose vô định hình làm tăng rõ rệt khả năng chịu nén của viên nén so với saccarose thông thường và làm viên rã trong vòng 20 giây Tuy nhiên, trong quá trình bảo quản độ cứng của viên nén tăng đáng kể kéo dài thời gian rã Nguyên nhân là do saccarose hút ẩm ... nén, chất lượng lượng natri bicarbonat công thức) đến khả giải phóng paracetamol từ viên nén làm sở cho việc bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh PHẦN -TỔNG QUAN 1 - KHÁI NIỆM VIÊN GIẢI... Anh định nghĩa “Là dạng viên nén đật vào miệng phân tán nhanh trước nuốt” Dạng viên nén sủi bọt gọi viên nén giải phóng nhanh Tóm lại, định nghĩa Viên nén giải phóng nhanh dạng thuốc rắn phân... thu từ viên nén paracetamol “hấp thu nhanh viên thông thường nhóm người ăn nhịn ăn cho thấy paracetamol hấp thu đói từ viên paracetamol “hấp thu nhanh nhanh no nhanh viên thông thường Paracetamol