....... ...................... ......... ..................... ..........................................................................m BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI Nguyễn Xuân Bắc TỔNG QUAN VÊ HOẠT ĐỘNG CỦA RECEPTOR MÀNG TÉ BÀO ĐỔI với TÁC DỤNG CỦA THUỐC m Giáo viên hướng dẫn : GS-TS Nguyễn Xuân Thắng Thời gian thực hiện : 1/2007 - 5/2007 Nơi thưc hiên : Bô môn Hóa Sinh ĐH Dươc HN Hà Nội - Tháng 5/2007 ỉHi ........ — ....... ................... Iffi LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin cảm ơn GS - TS Nguyễn Xuân Thắng - Bộ môn Hóa Sinh trường ĐH Dược Hà Nội. Trong thời gian qua nhờ sự hướng dẫn, chỉ bảo tận tình của thầy mà em đã hoàn thành luận văn của mình. Em xin cảm ơn các thầy cô trong trường ĐH Dược Hà Nội đã trang bị cho em những kiến thức cơ bản về Y - Dược, xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hóa Sinh trường ĐH Dược Hà Nội đã trực tiếp giúp em trang bị những kiến thức về hóa sinh, những kiến thức đó là cơ sở để em hoàn thành luận văn và tiếp tục học hỏi nâng cao kiến thức của mình. Em xin cảm ơn các cô chú trong thư viện trường ĐH Dược Hà Nội, thư viện khoa học kỹ thuật, thư viện quốc gia, đã tạo điều kiện cho em tìm tài liệu để hoàn thành luận văn của mình. Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã tạo điều kiện, giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Xin chân thành cảm ơn! Sinh viên: Nguvễn Xuân Bắc DANH MỤC CÁC TỪ VIÊT TẮT • ACTH: Adrenocorticotropin hormon. Hormon kích thích vỏ thượng thận. • ADP: Adenosine diphosphate. • AMPv: 3 \5 ’-Adenosine monophosphate. • ARNm: ARN thông tin. • ATP: Adenosine trisphosphate. • EGF: Epidermal growth factor. Yếu tố tăng trưởng biểu bì. • FGF: Fibroblast growth íactor. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sơ. • DAG: Diacyl glycerol. • GDP: Guanyl diphosphate. • GH: Growth hormon. Hormon tăng trưởng. • GMPv: 3 \5 ’-Guanin monophosphate • GTP: guanyl trisphosphate. • HGF: Hepatocyte growth íactor. Yếu tố tăng trưởng tế bào gan. • INF: Interíeron. • IP3: 1,4,5 inositol trisphosphate. • LDL: Low density lipoprotein. Lipoprotein tỷ trọng thấp. • MAPK: Mitogen-activated protein kinase. Protein kinase hoạt hóa phân bào. PDE: Phosphodiesterase. PDGF: Platelet-derived growth factor. Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu. PKA: Protein kinase A, PKC: Protein kinase c. PKG: Protein kinase G. PLC: Phospholipase c. PTH: Parathyroid hormon. Hormon tuyến cận giáp. RAMP: receptor activate modulate protein. Protein điều hòa hoạt động receptor. TNF: Tumor necrosis íactor. MỤC LỤC Trang 1. Đặt vấn đề...................................................................................................1 2. Khái niệm và chức năng của receptor.................................................... 2 2.1 Khái niệm.......................................................................................... 2 2.2 Chức năng của receptor hoạt hoá.......................................................3 3. Những con đường hoạt động của receptor màng tê bào........................5 3.1 Các loại receptor màng tế bào...........................................................5 3.2 Sự hoạt động của receptor màng tế bào đối với tác dụng của thuốc.................................................................................................6 3.2.1 Khái quát..................................................................................6 3.2.2 Receptor tạo kênh chuyển ion (ICR)....................................... 11 3.2.3 Receptor kết dính với protein G (GPR)................................... 17 3.2.4 Receptor kết dính với với protein kỉnase (PKR)..................... 38 3.2.5 Receptor đáp ứng miễn dịch................................................... 45 4. Những kết luận rút ra.............................................................................46 5. Kiến nghị..................................................................................................47 Tài liệu tham khảo Phụ lục 1. Đặt vấn đề. Receptor đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì và phát triển sự sống trên trái đất. Mọi tế bào sinh vật đều có receptor: từ tế bào chưa có nhân đến các tế bào nhân thật, từ các tế bào của cơ thể đơn bào đến các tế bào của cơ thể đa bào đều có receptor. Receptor là phân tử trung gian quan trọng trong mọi quá trình sống của sinh vật: từ quá trình cảm ứng, quá trình trao đổi chất, đến quá trình sinh sản. Cở sở của sự sống là các chất hữu cơ tổng hợp chủ yếu từ thực vật nhờ quá trình quang tổng hợp phải có các receptor trong lục lạp tiếp nhận photon ánh sáng để chuyển năng lượng ánh sáng thành năng lượng hoá học. Đối với con người, receptor có mặt trong mọi tế bào để tiếp nhận các thông tin ngoại bào điều chỉnh mọi hoạt động của tế bào. Hoạt động của các hệ thống sống quan trọng của con người như hệ thần kinh, hệ nội tiết đều phải thông qua sự tác động trên các receptor. Các tế bào của hệ miễn dịch cũng có các receptor có vai trò nhận biết, hoạt hoá các thành phần của hệ miễn dịch để làm tăng khả năng loại trừ các yếu tố có hại đối với cơ thể. Ngày nay, người ta càng thấy được vai trò của các receptor bởi receptor là đích tác dụng chính của đa số thuốc đang được sử dụng. Nghiên cứu về receptor sẽ giúp giải thích các tác dụng của thuốc và là cơ sở để các bác sỹ, dược sỹ sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả đồng thời có thể mở ra các hướng điều trị mới và phương pháp nghiên cứu thuốc mới hiệu quả hơn. Những hiểu biết của con người về receptor không ngừng được phát triển, càng ngày người ta càng có thêm nhiều sự hiểu biết về hoạt động của các receptor, nhưng hiểu biết của con người về receptor vẫn còn hạn chế đặc biệt là về các receptor hoạt hoá. Đã có nhiều tài liệu viết về receptor, tuy nhiên, chưa có nhiều tác giả thấy được vai trò của receptor hoạt hoá. Gần đây, một số tác giả như H.P.Rang, M.M.Dale, J.R.Ritter, P.K.Moore, KD Tripathi, GS-TS 1 Nguyễn Xuân Thắng nêu ra vai trò quan trọng của receptor hoạt hoá trong Y học - thể hiện một bước tiến lớn trong sự hiểu biết về receptor. Trong phạm vi luận văn tốt nghiệp đại học, chúng tôi thực hiện đề tài Tổng quan vê hoạt động receptor màng tế bào đối với tác dụng của thuốc với các mục tiêu sau: 1. Làm sáng tỏ vai trò của receptor hoat hoá dối với tác dụng của thuốc. 2. Rút ra một số ứng dụng trong việc sử dụng thuốc tác dụng trên các receptor, 2. Khái niệm và chức năng của receptor. 2.1 Khái niệm. a) Khái niệm phân tử về định nghĩa. [13, 17] Receptor là những protein có phân tử lượng lớn, có khả năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số phân tử khác còn gọi là chất liên kết (ligand) ở ngoài tế bào đích có thể nội sinh hay ngoại sinh. Receptor có thể cư trú ở màng tế bào hay ở bên trong tế bào, có khả năng truyền đạt thông tin hoá học từ một tế bào khác thông qua vai trò của ligand. Đó là loại receptor hoá học (chemoreceptor). Phân tử ligand gắn với receptor thường rất nhỏ so với phân tử receptor và đặc hiệu với receptor của nó. b) Khái niệm sinh lý về định nghĩa. [17, 24, 41] Receptor là tập hợp một nhóm tế bào hay tập hợp các mô giữ vai trò chức năng sinh lý của cơ thể như sự đáp ứng nghe, nhìn, áp lực, nhiệt độ. Đó là các loại receptor cơ học (mecanoreceptor), receptor áp suất (baroreceptor), receptor nhiệt độ (thermoreceptor), receptor thể tích (voloreceptor)... Trong luận văn này, chúng tôi chỉ đề cập đến các receptor màng tế bào. Đây là một loại receptor hoá học liên kết với các ligand ưa nước - là các thông tin hoá học không có khả năng khuyếch tán qua màng sinh chất của tế bào. Các ligand chúng tôi quan tâm là các phân tử thuốc dùng trong lâm sàng. 2 c) Khái niệm receptor hoạt hoá. [18, 38, 43, 44] Receptor hoạt hoá là receptor đã được thay đổi trạng thái không gian ở dạng hoạt động sau khi kết hợp với ligand. Receptor hoạt hoá có thể còn liên . ^ ----------------- = kết với ligand hay đã đươc ligand chuyển tin cho re c e p tor ri ílancr hnat hná Receptor hoạt hoá có hiệu lực đối với nhiều quá trình hoạt động của tế bào, tạo ra tác dụng sinh học của các ligand. Các hoạt động của receptor hoạt hoá như: thay đổi tính chất lý hoá của receptor; liên kết các tiểu phân tạo thành kênh chuyển ion qua màng tế bào với tốc độ rất nhanh; receptor di chuyển trong lớp lipid màng tế bào đến enzim, hoạt hoá enzim xúc tác tạo thông tin thứ hai; enzim của receptor được kích hoạt thực hiện quá trình phosphoryl hoá. Receptor muốn trở thành dạng receptor hoạt hoá cần phải có sự tác động của các ligand. Ligand là các phân tử có trọng lượng phân tử nhỏ,.có khả năng gắn đặc hiệu với các receptor. Các ligand khi gắn với receptor làm receptor biến đổi thành receptor hoạt hoá được gọi là các chất chủ vận (agonist) của receptor. Ngược lại, các chất khi gắn với receptor không làm biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hoá được gọi là các chất đối kháng (antagonist). Những chất khi gắn với receptor hoạt hoá làm giảm hoạt động của các receptor này được gọi là các chất có hoạt tính âm (inverse agonist). Các thuốc sử dụna hiện nay thường là các agonist hoặc antagonist. 2.2 Chức năng của receptor hoạt hoá. [17] a) Tham gia vào quá trình đưa protein được tổng hợp rời màng tế bào. Ví dụ như receptor của lipoprotein và receptor của IgA. Đây là các receptor đặc biệt, bình thường hoạt động ở màng tế bào nhưng khi gắn với ligand thì nó có khả năng vận chuyển ligand vào bên trong tế bào rồi quay trở lại vị trí ban đầu ở màng tế bào. Những loại receptor này như chất mang, không có tác dụng khuyếch đại thông tin thứ nhất. Receptor lipoprotein vận chuyển lipoprotein vào trong tế bào. Phân tử kép IgA từ lòng mạch kết hợp với 3 receptor trên tế bào biểu mô ruột, hình thành phức hợp receptor-IgA di chuyển vào phía màng lòng ruột rồi tách IgA vào lòng ruột. Receptor đi trở lại vào bào tương, sau đó quay về màng lòng thành mạch để đón nhận phân tử IgA mới. Với cơ chế này, đoạn Fc của IgA thông qua các receptor để kháng thể này tiết ra nước bọt, sữa, niêm mạc đường hô hấp và các niêm mạc khác. b) Tạo kênh chuyển ion. Một số receptor hoạt hoá, ví dụ như dạng hoạt hoá của receptor nicotinic acetylcholin, receptor glutamate, receptor GABAa, receptor glycin tạo thành kênh cho phép các ion di chuyển giữa ngoại bào và bào tương qua màng sinh chất. Các receptor hoạt hoá này làm thay đổi sự phân bố điện tích giữa trong và ngoài màng tế bào (khử cực hoặc ưu cực hoá) có vai trò quan trọng trong sự dẫn truyền tín hiệu thần kinh. c) Các receptor hoạt hoá ảnh hưởng tới hầu hết các quá trình chuyển hoá trong tế bào. Các receptor sau khi được hoạt hoá bởi ligand tác động làm biến đổi hoạt tính của nhiều enzim xúc tác cho các quá trình chuyển hoá trong tế bào làm thay đổi tốc độ chuyển hoá các chất, thay đổi tính chất, chiều hướng chuyển hoá. Tiêu biểu cho sự tác động này là hoạt động của các receptor hormon như receptor insulin, receptor glucagon. d) Receptor với sự tồn tại, phát triển, và biệt hoá tế bào. Đây là sự tác động cộng hợp của nhiều receptor hoạt hoá tác động lên nhiều quá trình sống của tế bào trong dó quan trọng là quá trình điều hoà quá trình sao mã và dịch mã tổng hợp protein. Có thể thấy rõ vai trò này của các receptor hoạt hoá thông qua sự hoạt động của receptor của các yếu tố tăng trưởng như GH, FGF, EGF, HGF, PDGF, các cytokin. e) Receptor hoạt hoá với quá trình dẫn truyền thần kinh. Các tín hiệu thần kinh được truyền đi nhanh nhờ các receptor tạo kênh ion và được điều hoà bởi nhiều receptor khác đối với việc tổng hợp, dự trữ, giải 4 phóng, thu hồi các peptid và các amin dẫn truyền thần kinh, đảm bảo cho sự hoạt động hài hoà của hệ thần kinh. f) Receptor hoạt hoá với quá trình đáp ứng miễn dịch. Đối với cả hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch đặc hiệu, các receptor đều có vai trò quan trọng làm tăng cường sự hoạt động, sự phối hợp hoạt động của các thành phần của hệ miễn dịch trong việc loại trừ các kháng nguyên, các vi sinh vật để bảo vệ cơ thể. Các receptor của hệ miễn dịch gồm receptor cytokine, receptor trên màng tế bào lympho B, T. g) Receptor đối với tác dụng của thuốc. Đây là vai trò quan trọng của receptor được các nhà nghiên cứu dược lý phân tử rất quan tâm bởi đa số các thuốc đang được sử dụng hiện nay đều tác dụng trên các receptor của tế bào. Các thuốc sử dụng là các chất chủ vân, chất đội kháng trẽn- r e c e ptor hoặc các thuốc làm thay đổi nồng đố các ligand nội sinh tại receptor đích để điều chỉnh lại hoạt động của tế bào, mô, và toàn cơ thể trong các trường hợp bị rối loạn và các trường hợp bệnh lý. Các receptor của thuốc bao gồm tất cả các receptor của các thông tin hoá học nội sinh và gồm cả các receptor của tế bào mà chưa biết ligand nội sinh của nó. 3. Những con đường hoạt động của receptor màng tế bào. 3.1 Các loại receptor màng tế bào: Gồm 3 loại chính. [1,17,38,42, 43] a) Receptor tạo kênh chuyển ion (ion channel coupled receptor-ICR). Receptor loại này có đặc tính là các tiểu phân của phân tử receptor tạo thành kênh chuyển các ion Na+, K+, Ca2+, cr. Thí dụ các như receptor nicotinic acetylcholin, receptor glutamate, receptor GABAa, receptor glycin. Tốc độ tác động cỡ khoảng miligiây. b) Receptor kết dính với protein G (G protein coupled receptor-GPR). Receptor loại này khi được hoạt hoá sẽ tác động trực tiếp lên các protein G để gây ra các đáp ứng trong tế bào. Thí dụ các loại receptor của amin dẫn 5 truyền thần kinh như receptor adrenergic, receptor opioid. Thời gian tác động thường là giây. c) Receptor kết dính protein kinase (protein kinase coupled receptorPK R). Receptor nhóm này có enzim thực hiện quá trình phosphoryl hoặc liên kết với một kinase nội bào khác. Thí dụ như receptor GH, receptor EGF, receptor INF, receptor insulin. Thời gian hoạt động của loại receptor loại này thường là phút hay giờ. Ngoài 3 loại chính trên, còn một số receptor được phân vào loại khác như receptor của vitamin A và D, receptor LDL. 3.2 Sự hoạt động của receptor màng tế bào đối vói tác dụng của thuốc. 3.2.1 Khái quát. [17,18, 38, 43] Theo quan điểm cũ của Goodman và cộng sự [25, 26] thì tác dụng của thuốc thông qua việc tạo phức với phân tử receptor và phức hơp nàv sau đó tác động lên các phân tử khác trong tế bào để tao ra đáp ứng của t£ bào đích. (Hình 1). Hình 1. Mô hình tác dụng của thuốc: Phức hợp Thuốc - Receptor gây ra tác dụng. K], K2 lần lượt là tốc độ phản ứng tạo phức và phân ly phức DR. (Theo Goodman và cộng sự [25, 26]) 6 Gần đây (2003), theo quan điểm của H.P.Rang và cộng sự [38] cùng với KD Tripathi [43] thì phân tử thuốc là agonist tạo phức với receptor và receptor được hoạt hoá gây ra các đáp ứng của tế bào đích, còn các thuốc là antagonist không biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hoá. (Hình 2). Liên kết bởi ái lưc Tác động tao hiêu lưc Thuốc K-+1 A+R Agonist Thuốc B+R p [ AR] «=* a K-1 AR* K+1 ;------ - [ BR ] Không đáp ứng K-1 Antagonist Hình 2. Mô hình tác dụng của thuốc: Chất chủ vận gây biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hóa; chất đối kháng không gây biến đổi receptor. (Theo hình 2.1 [38]) Các thuốc là agonist và antagonist đều có khả năng tạo phức hợp với phân tử receptor bằng các liên kết không hoá trị như liên kết hyđro, liên kết muối, liên kết giữa các nhóm kỵ nước. Sự tạo thành phức hợp này phụ thuộc vào ái lực giữa phân tử thuốc và phân tử receptor, đặc trưng bởi hằng số phân ly Kd (K_]/K+1) của phức hợp receptor-thuốc. Kd càng lớn thì ái lực giữa receptor và 7 thuốc càng yếu và ngược lại Kd càng nhỏ thì ái lực giữa receptor và thuốc càng lớn. Tuy nhiên ái lực của thuốc với receptor không phải là yếu tố duy nhất quyết định tác dụng của thuốc đó. Các thuốc là agonist và antagonist đều có ái lực cao với receptor nhưng chỉ có các agonist mới gây ra các đáp ứng của tế bào do có khả năng làm biến đổi receptor từ dạng không hoạt hoá thành dạng hoạt hoá còn các antagonist dù gắn được với receptor nhưng không có khả năng biến đổi receptor thành dạng hoạt hoá nên không gây ra đáp ứng của tế bào mà ngăn chặn các đáp ứng này do các ligand nội sinh gây ra. Khả năng một phân tử thuốc khi gắn với receptor gây ra sự biến đổi cấu dạng của phân tử receptor phụ thuộc vào hiệu lực nội tại của các phân tử thuốc, đặc trưng bởi hệ số biến đổi Ị3/a của hai dạng AR và AR*. Các antagonist có ị3/a=0, tức là không có sự biến đổi phức hợp receptor-thuốc thành phức hợp có receptor hoạt tính. Còn các agonist có ị3/a > 0, có nghĩa là một phần phức receptor-agonist sẽ được chuyển thành dạng phức có chứa receptor hoạt hoá. Giá trị p/a của các thuốc khác nhau thì khác nhau. Thí dụ một X có giá trị p/a nhỏ thì chỉ có một phần nhỏ cắc receptor gắn với X được hoạt hoá, ngay cả khi tất cả các receptor đều được gắn với X, và thường thì thuốc X không thể gây ra đáp ứng tối đa của tế bào dù dùng với nồng độ cao. Thuốc X có đặc tính như vậy gọi là các thuốc chủ vận một phần. Ngược lại, với một thuốc Y có giá trị p/a lớn thì hầu hết các phân tử receptor đã được gắn với phân tử Y đều được chuyển thành dạng receptor hoạt hoá và do đó chỉ cần một lượng nhỏ receptor được gắn với Y cũng đủ để gây ra đáp ứng tối đa của tế bào. Thuốc Y có đặc tính như vậy gọi là chất chủ vận toàn phần. Tác dụng của thuốc phụ thuộc cả ái lực và hoạt tính nội tại của thuốc đó với receptor, được thể hiện qua phương trình sau: sN xa Đáp ứng = f ( ------------- ) XA + K d 8 Trong đó: f : Là hệ số chức năng của Receptor, biểu hiện khả năng của Receptor sau khi được hoạt hoá tác động lên các thành phần khác của con đường dẫn truyền thông tin. N: Là tổng số Receptor có ở cơ quan đáp ứng. 8: Là hiệu lực nội tại của ligand, biểu hiện khả năng của phân tử ligand biến đổi cấu dạng của phân tử Receptor sau khi gắn vào Receptor. Kd: Là hằng số phân ly của phức hợp Receptor - ligand. XA: Là nồng độ chất chủ vận tại mô đích. Khi sử dụng thuốc kéo dài thường dẫn đến giảm số lượng receptor của tế bào đích (giảm N), giảm ái lực của thuốc với receptor (tăng Kd), giảm khả năng biến đổi cấu dạng của receptor (giảm s), giảm khả năng của các receptor hoạt hoá gây ra đáp ứng , gây ra sự mất nhạy cảm và dung nạp thuốc và phải tăng liều sử dụng (xA) để có hiệu lực thuốc như ban đầu. Theo quan điểm của GS-TS Nguyễn Xuân Thắng [17, 18] thì tác dụng của thuốc được thể hiện là do các phân tử thuốc gắn với receptor và biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hóa (R’), chính receptor hoạt hoá này gây ra các đáp ứng tiếp theo trong tế bào còn phân tử thuốc được tách ra và chuyển hoá mất tác dụng. Thuốc Receptor hoat hóa Receptor Ki Đáp ứng k2 + D -> chuyển hoá Hình 3. Mô hình tác dụng của thuốc: Thuốc chuyển tin cho receptor thành receptor hoạt hóa gây ra tác dụng. (Theo GS-TS Nguyễn Xuân Thắng). 9 Để giải thích một cách trực quan cho tác dụng của các thuốc trên các receptor, người ta đưa ra mô hình hai trạng thái của receptor: receptor tồn tại cân bằng giữa trạng thái không hoạt động (receptor nghỉ - R) và trạng thái hoạt động (receptor hoạt hoá - R*). (Hình 4). Inverse agonỉst Agonist i Đáp ứng Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động Antagonist Hình 4. Mô hình 2 trạng thái receptor: Receptor tồn tại cân bằng giữa trạng thái nghỉ và trạng thái hoạt động (Theo hình 2.10 [38]) Trong điều kiện không có ligand thì đa số các phân tử receptor tồn tại ờ trạng thái nghỉ, chỉ có một số ít các phân tử tồn tại ở dạng receptor hoạt hoá. Các thuốc là agonist (chất chủ vận) có ái lực với phân tử receptor hoạt hoá cao hơn so với các phân tử receptor ở trạng thái nghỉ nên gắn ưu tiên trên các receptor hoạt hoá làm chuyển dịch cân bằng sang bên phía tạo ra các receptor hoạt hoá làm tăng số lượng các receptor hoạt hoá. Ngược lại các thuốc là inverse agonist (chất có hoạt tính âm) lại có ái lực với receptor ở trạng thái 10 nghỉ cao hơn so với receptor hoạt hoá nên làm chuyển dịch cân bằng sang bên phía tạo ra các receptor ở trạng thái nghỉ. Trong khi đó các thuốc là antagonist (chất đối kháng) có ái lực như nhau với cả các receptor ở trạng thái nghỉ và receptor hoạt hoá nên không làm chuyển dịch cân bằng. 3.2.2 Receptor tạo kênh chuyển ion (ICR). a) Cơ chê hoạt động chung. [14,17,18,24, 31, 33, 37,38, 42, 43] Các receptor tạo kênh chuyển ion cấu tạo từ một số tiểu đơn vị protein receptor khác nhau. Khi gắn với chất chủ vận, rec^ceptor thay đổi cấu hình thành dạng receptor hoạt hóa và cho các ion đi qua. Bản thân các receptor hoat hóa trở thành kênh ion. Tác dụng mở kênh của chất chủ vận diễn ra rất nhanh (miligiây) làm thay đổi phân bố điện tích giữa trong và ngoài màng tế bào. Các receptor nicatinịc acetylcholin, receptor glutamate cho các ion dương đi qua làm khử cực màng tế bào. Ngược lại, các receptor GABAa, receptor glycin cho các ion âm đi qua làm ưu phân cực màng tế bào. Vì vậy các receptor tạo kênh chuyển ion đáp ứng nhanh với các tín hiệu thần kinh. (Hình 5). Mỗi loại receptor tạo thành kênh chọn lọc với các ion khác nhau. Receptor nicotinic acetylcholin chủ yếu cho Na+ đi qua. Receptor glutamate chủ yếu cho Ca2+ đi qua. Trong khi đó receptor GABAa và receptor glycin lại chỉ cho cr đi qua. Cách các receptor được hoạt hóa cũng khác nhau. Chẳng hạn, receptor nicotin phải cần 2 phân tử acetylcholin để mở kênh; trong khi đó receptor GABAa được tăng cường hoạt hóa bởi GABA nhờ sự có mặt của phân tử benzodiazepin gắn với receptor ở vị trí điều hòa. Hoạt động của receptor được điều hòa bởi nhiều yếu tố. Chu kì của mỗi receptor thường trải qua 4 chặng (dạng) khác nhau: R (dạng tiếp nhận), A (dạng hoạt hoá), I (dạng vô cảm), D (dạng bất hoạt). (Hình 6). 11 s Vi ưc gấfl LÌ.&&ỈUỈ Vị ui gấu chất đ iều hưầ s ỵ ỵ C h ả ‘, vh y vặn I > X ' : ' ‘ í: / ?í!ị ‘ ! ìl ' ( ^ ; ICO' * C(X X 1 ; 1 ' ■ I 1 ' . ' 1; ■; '; ■: ' ■ ' ^• ị!■?■;■ : ■:■ ’ !41 11 X 1 /:5X ( Ẳ; ■"'V Nội hào Hlnh 5. Mô hình receptor tạo kênh chuyển ion. A. Receptor khi chưa có ligand gắn vào: Kênh đóng. B. Receptor khi có chất chủ vận gắn vào: Kênh mở. (Theo hình 3.5[28]) Hình 6. Mô hình biến đổi các dạng khác nhau của receptor tạo kênh chuyển ion. (Theo hình 3.12 [18]) 12 b) ứng dụng các thuốc tác dụng trên receptor tạo kênh chuyển ion. [3, 4, 6,18] 1. Thuốc tác động trên receptor nicotinic acetylcholin. • Các chất chủ vận trên receptor nicotinic acetylcholin. * Tác dụng và cơ chế tác dụng. Các chất chủ vận trên receptor nicotinic acetylcholin có tác dụng phức tạp do kích thích cả hạch giao cảm và hạch phó giao cảm. Lúc đầu do kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm phế vị ở hành não, gây chậm nhịp tim, hạ huyết áp. Sau đó kích thích hạch giao cảm, kích thích tủy thượng thận tăng sinh catecholamin nên tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp, tăng biên độ hô hấp, tăng nhu động đường ruột. Cuối cùng do kích thích các hạch liên tục gây ra giai đoạn liệt hạch với biểu hiện tụt huyết áp kéo dài, trụy tim mạch. Receptor nicotinic acetylcholin có 2 vị trí gắn với chất chủ vận trên các tiểu đơn vị a. Khi các vị trí này được gắn với chất chủ vận thì receptor được biến đổi cấu dạng và cho các ion Na+ vào trong tế bào gây khử cực màng làm tăng các dẫn truyền thần kinh. Ngoài Na+, các ion Ca2+, NH4+, K+cũng có thể qua được kênh tạo bởi receptor này. Cấu tạo của receptor phù hợp cho vai trò tạo kênh ion. Đường dẫn ion tạo ra bởi các đoạn xoắn a kỵ nước M, của mỗi tiểu đơn vị. Các vị trí chức năng quan trọng của lỗ kênh như: hai vòng các acid amin mang điện âm phía trong và ngoài tạo ra tính chọn lọc các cation của kênh; vòng kỵ nước leucin thắt lại có vai trò như là khoá của lỗ kênh. Các chất chủ vận gắn vào receptor gây ra sự xoay các đoạn xoắn M2 và bật các chốt leucin làm mở lỗ kênh (Hình 7). 13 Hình 7. Một sô vùng chức năng dọc theo lỗ kênh tạo bởi Receptor nicotinic acetylcholin: Vùng điện âm chọn lọc cation; vòng leucin là chốt của kênh. (Theo hình 7.14 [21]) * Sử dụng trong lâm sàng: Do có tác dụng phức tạp nên các chất chủ vận như nicotin, tetramethylamoni, và dimethyl-phenyl piperazin không được dùng trong lâm sàng mà chỉ được dùng trong các nghiên cứu dược lý trên động vật. Acetylcholin dễ bị các enzim phân huỷ mất tác dụng nên ít được sử dụng trong lâm sàng, chất này chỉ được sử dụng bằng cách tiêm vào tiền phòng nhãn cầu để hạ nhãn áp. • Các chất đối kháng trên receptor nicotinic acetylcholin: Gồm hai loại là các thuốc liệt hạch và thuốc giãn cơ. *Thuốc liệt hạch. * Tác dụng và cơ chế tác dụng: Các thuốc liệt hạch gắn trên các receptor nicotinic acetylcholin tại hạch giao cảm và phó giao cảm ngăn cản các acetylcholin nội sinh kích thích các hạch của thần kinh thực vật làm giảm hoạt động của cả hệ giao cảm và hệ phó giao cảm. Anh hưởng của thuốc trên các cơ quan khác nhau phụ thuộc vào mức độ ảnh hưởng của hệ giao cảm và hệ phó giao cảm tới cơ quan đó. Thí dụ, các động mạch nhỏ và tĩnh mạch chịu sự 14 ảnh hưởng của hệ giao cảm mạnh hơn hệ phó giao cảm nên các thuốc liệt hạch gây giãn mạch, hạ huyết áp; trong khi đó các tế bào tim ảnh hưởng bởi hệ phó giao cảm mạnh hơn nên các thuốc liệt hạch làm cho tim đập mạnh lên. * Sử dụng trong lâm sàng: ít thuốc được sử dụng trong lâm sàng, chỉ có 2 thuốc được sử dụng là methioplegium và mecamylamin trong các trường hợp như: cơn tăng huyết áp; hạ huyết áp có kiểm soát trong mổ xẻ; đôi khi dùng điều trị phù phổi cấp. *Thuốc giãn cơ. 4» Tác dụng và cơ chế tác dụng: Các thuốc giãn cơ kiểu cura gắn lên các receptor nicotinic acetylcholin tại bản vận động cơ vân làm mất tác dụng của acetylcholin nội sinh nên làm mất trương lực cơ gây giãn cơ hoặc kích thích liên tục receptor này dẫn đến không nhạy cảm với các xung động thần kinh nữa cũng gây giãn cơ. Các thuốc này gây liệt các cơ lần lượt theo thứ tự từ cơ mi, cơ mặt, cơ cổ, cơ chi dưới, cơ bụng, cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành. * Sử dụng trong lâm sàng: Ví dụ các thuốc được sử dụng là pancuroni, gallamin, d-tubocurarin. Pancuroni được chỉ định trong các trường hợp: + Được dùng chủ yếu để gây giãn cơ trong phẫu thuật sau khi gây mê. + Chẹn thần kinh-cơ trong điều trị tích cực nhiều bệnh khác nhau kể cả hen dai dẳng, uốn ván. + Làm dễ dàng cho việc theo dõi người bệnh đang được hô hấp nhân tạo. Pancuroni chống chỉ định trong các trường hợp: + Quá mẫn với thuốc. + Dùng đồng thời với các thuốc chẹn thần kinh-cơ khử cực. + Không dùng cho người bệnh có nhịp tim nhanh từ trước hoặc người bệnh hơi tăng nhịp tim đã thấy khó chịu. 2. Thuốc tác động trên receptor GABAa. * Tác dụng và cơ chế tác dụng của các chất chủ vận. 15 Receptor GABAa có ít nhất 15 tiểu đơn vị gồm 6a, 4Ị3, 3y, ls, lp tạo thành oligomer. Cấu trúc chức năng của receptor này tương tự receptor nicotin và có nhiều acid amin mang điện dương hai phía ở đoạn M2, có vai trò trong việc thấm chọn lọc Cl" qua kênh. GAGA từ tế bào thần kinh tiền synap gắn với receptor GABAa ở màng sau synap gây ra tăng dòng cr vào tế bào, màng tế bào thần kinh trở thành ưu phân cực do đó ức chế dẫn truyền thần kinh. Nhiều loại thuốc tác dụng với receptor GABAa như các thuốc thuộc nhóm benzodiazepin. Các thuốc này và GABA có chung rec/ceptor và có tác dụng bằng cách tăng hiệu lực của GABA. Khi không có benzodiazepin, các receptor GABAa bị một protein nội sinh chiếm giữ làm cho GABA không gắn vào được, làm cho c r không qua màng được. Benzodiazepin đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor để GABA gắn vào receptor của nó và làm mở kênh cr. Vì vậy các benzodiazepin có tác dụng an thần, chống co giật và điều hòa tim mạch. * Sử dụng trong lâm sàng. + Diazepam. Đặc điểm Diazepam là một thuốc hướng thần nhóm 1,4 benzodiazepin, có tác dụng rõ rệt làm giảm căng thẳng, kích động, lo âu, và tác dụng an thần, gây ngủ. Ngoài ra, diazepam còn có tác dụng giãn cơ, chống co giật. Chỉ định Diazepam được sử dụng trong những trạng thái lo âu, kích động, mất ngủ. Trong trường hợp trầm cảm có các triệu chứng giống như trên, có thể chỉ định dùng diazepam cùng với các thuốc chống trầm cảm. Sảng rượu cấp, các bệnh tiền sảng và các triệu chứng cấp cai rượu. Cơ co cứng do não hoặc thần kinh ngoại biên, co giật. Tiền mê trước khi phẫu thuật. 16 Chống chỉ định Mẫn cảm với các thành phần của thuốc. Nhược cơ, suy hô hấp nặng. Trạng thái ám ảnh sợ hãi. Không sử dụng đơn độc để điều trị trầm cảm hoặc lo âu kết hợp với trầm cảm vì có nguy cơ thúc đẩy tự sát ở nhóm người bệnh này. Loạn thần mạn. 3.2.3 Receptor kết dính vóỉ protein G (GPR). a) Cơ chế hoạt động chung. [11, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 27, 28, 35, 37, 38,39, 42, 43] Các receptor kết dính với protein G có đặc điểm chung là một protein đơn phân tử có 7 đoạn xoắn a xuyên màng. Phần xuyên màng và ngoại bào của receptor có những vị trí liên kết với ligand, còn phần nội bào của receceptor có các vị trí liên kết với một phân tử protein khác. Phân tử protein này có đặc điểm liên kết đặc hiệu với guanin phosphate (GDP hoặc GTP), nên được gọi là protein G, và receptor kết dính với nó gọi là receptor kết dính với protein G (Hình 8). Ngoài Trong V Chất truyền tin thứ 2 Hình 8. Mô hình receptor kết dính với protein G : Một phân tử protein có 7 đoạn xoắn xuyên màng kết dính phân tử protein G có 3 tiểu đơn vị. (Theo hình 10.1 [17]). 17 / ệ ? r . ^ - ứ - '■ Protein G là một họ protein với nhiều loại khác nhau, cấu tạo chung gồm 3 tiểu đơn vị a, p, Ỵ. Trong trạng thái nghỉ, tiểu đơn vị a liên kết với GDP; trong trạng thái hoạt động, tiểu đơn vị a liên kết với GTP. Khi một thuốc là agonist gắn với receptor, receptor sẽ được biến đổi thành dạng receptor hoạt hóa. Receptor hoạt hóa tác động tới protein G kết dính với nó, làm tiểu đơn vị a giảm ái lực với GDP, tăng ái lực với GTP dẫn đến việc thay thế GTP vào vị trí của GDP trên tiểu đơn vị a. Tiểu đơn vị a có gắn GTP tách khỏi tiểu đơn vị Ị3y, tạo ra các hiệu ứng trên các phân tử khác. Các hiệu ứng điều hòa bởi tiểu đơn vị a thể hiện sự thay đổi hóa sinh như kích hoạt adenylcyclase, tăng dòng Ca2+ hoặc ức chế adenylcyclase, tăng dòng K+, giảm dòng Ca2+; tăng hoạt tính PLC, tăng trao đổi Na+/H+; hoạt hóa guanylcyclase, phosphodiesterase. Trong khi đó tiểu đơn vị thường đóng vai trò điều hòa hoạt động của protein G. Ví dụ như các receptor p - adrenergic hoạt hoá kích thích ađenylcyclase làm tăng phân huỷ ATP tạo ra AMPv. Ngược lại các receptor ot2 - adrenergic và receptor opioid hoạt hoá lại ức chế adenylcyclase làm giảm nồng độ AMPv trong tế bào. Trong khi đó receptor hoạt hoá lại kích thích phospholipase c làm Ơ.J - tăng adrenergic phân huỷ phosphatidylinositol diphosphate tạo ra IP3 và DAG. Bản thân tiểu đơn vị a là một enzim GTPase, hoạt tính GTPase tăng lên khi khi tiểu đơn vị này tương tác với các phân tử khác trong quá trình tạo hiệu ứng. Do đó GTP được thủy phân tạo ra GDP, tiểu đơn vị a gắn GDP tái liên kết với tiểu đơn vị Ị3y tạo thành phân tử protein G ở trạng thái không hoạt động (Hình 9). 18 G-GDP Dạng không hoạt động a GDP GTP Xúc tác bởi receptor hoạt hóa a + GTP Ga-GTP Dạng hoạt đọng gpy Hình 9. Hoạt động điều hòa của protein G. (Theo hình 8.38 [17]) Trong trường hợp thuốc là antagonist, thì các phân tử thuốc gắn vào receptor, ngăn cản các chất chủ vận nội sinh hoặc ngoại sinh hoạt hóa receptor, làm các protein G kết dính với receptor không được hoạt hóa. Các thuốc này được sử dụng để ức chế hoạt động của một hệ chất nội sinh hoặc giải độc trong trường hợp ngộ độc thuốc. Sự tương tác giữa tiểu đơn vị a của protein G hoạt hóa vói các phân tử khác trong tế bào thường tạo ra các chất truyền tin thứ hai. Các chất truyền tin thứ hai hoạt hóa các phân tử chức năng khác trong tế bào, dẫn đến tác dụng sinh học cuối cùng. Có nhiều chất truyền tin thứ hai do các thuốc tạo ra, ví dụ như AMPv, GMPv, IP3, DAG, Ca2+. Dẫn truyền tín hiệu bằng chất truyền tin thứ 2 là một trong 3 cách chủ yếu mà các chất truyền tin ngoại bào (chất truyền tin thứ nhất) sử dụng để truyền thông tin vào bên trong tế bào (Hình 10 ). 19 Những thông tĨỊi thứ nhất ngoài tế bào Màng tế bào AMPv GMPv ^ Í P DAG ++ + ++ + + Kênh vận chuyển ion Protein (tyrosine) phosphate ị Ca2+ Hệ thống thông tin thứ hai Hệ thống protein (tyrosin) kinase Receptor màng tế bào Hình 10. Ba kiểu cơ chế chủ yếu dẫn truyền thông tin trên bề mặt receptor màng tế bào. (Theo hình 8.37 [17]) • AMP vòng (AMPv). AMP vòng có nhiều vai trò sinh học quan trọng, như kích thích cho sự mở đầu sao chép ARNm, điều hòa hoạt động enzim tế bào. Hầu hết tác động được biết của AMPv ở tế bào là thông qua hoạt hóa protein kinase phụ thuộc AMPv (PKA). Trong sự có mặt của AMPv, 2 tiểu đơn vị điều hòa tách ra khỏi PKA, làm PKA chuyển từ dạng không hoạt động thành dạng hoạt động. PKA hoạt động xúc tác phosphoryl hóa nhiều enzim khác trong tế bào như lipase, glycogen synthase, phosphorylase kinase. AMPv là thông tin nội bào của nhiều loại hormon, chất dẫn truyền thần kinh, và của nhiều thuốc. AMPv được tạo ra từ ATP nhờ xúc tác của enzim adenylcyclase (AC), và bị thoái hóa thành 5’AMP nhờ xúc tác của enzim 20 phosphodiesterase (PDE). AC được điều hòa bởi protein G kết dính với receptor màng tế bào. Nhiều chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gs có tác dụng hoạt hóa AC làm tăng nồng độ AMPv. Ngược lại, các chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gi có tác dụng ức chế AC làm giảm nồng độ AMPv trong tế bào. (Bảng 1 & 2). Bảngl. Tác dụng ảnh hưởng của một số thông tin thứ nhất thông qua AMPv. Thông tin thứ nhất Tế bào đích Tác dụng sinh lý Glucagon Gan Phân hủy glycogen Adrenalin Mô mỡ (receptor P3) Phân hủy lipid, ức chế tổng hợp acid béo Adrenalin Tim (receptor P]) Tăng tần số tim, lực đập Vasopressin Thận (receptor V2) Tái hấp thu Na+/nước Lutropin Buồng trứng Sinh tổng hợp progesteron ACTH Vỏ thượng thận Tổng hợp glucocorticoid Thyrotropin Tuyến giáp Tổng hợp hormon thyroid PTH Xương Tiêu xương Bảng 2. Một vài thông tin thứ nhất ức chế adenylcyclase. Thông tin thứ nhất Tế bào đích Adrenalin Cơ trơn Tác dụng sinh lý mạch máu Co mạch (receptor a2) Adenosin Tế bào mỡ ức chế hủy lipid Acetycholin Cơ tim (receptor M2) Giảm trương lực cơ Enkephalin Neuron (receptor ỗ) ảnh hưởng tập tính Morphin Trung ương thần kinh Giảm đau Somatostatin Thùy trước tuyến yên ức chế phóng thích ACTH 21 • GMP vòng (GMPv). GMP vòng được tạo thành từ GTP nhờ xúc tác của enzim guanylcyclase (GC). GMPv hoạt động như một thông tin thứ hai ở một số tế bào: ruột, tim, mạch máu, não, thận. Thông tin truyền từ GMPv thay đổi tùy theo mô mà nó tác dụng, ở thận và ruột, GMPv làm thay đổi sự vận chuyển ion và giữ nước. Ở tim, GMPv gây giãn cơ. ở não, GMPv có thể tham gia vào sự phát triển và hoạt động của não trưởng thành. Tác dụng của GMPv được thông qua protein kinase phụ thuộc GMPv (PKG). PKG sau khi được hoạt hóa bởi GMPv sẽ tạo ra dòng thác kinase trong tế bào nhờ các phản ứng phosphoryl hóa các protein chứa gốc serin hoặc threonin. • 1,4,5 Inositol trisphosphate (IP3) và Diacylglycerol (DAG). IP3 và DAG là sản phẩm thuỷ phân 4,5 phosphatidylinositol diphosphate do sự xúc tác của enzim phospholipase c (PLC) và thoái hoá bởi các enzim khác trong tế bào như enzim kinase và phosphatase. PLC được hoạt hoá bởi protein Gq sau khi protein này được hoạt hoá bởi Receptor gắn với nó. IP3 gắn lên các receptor trên màng lưới nội chất gây ra mở kênh Ca2+ và Ca2+ dự trữ trong lưới nội chất được giải phóng vào bào tương gây tăng nồng độ Ca2+ trong bào tương. Ca2+ và DAG gây hoạt hoá proteinkinase (proteinkinase C), proteinkinase c phosphoryl các protein khác trong tế bào tạo ra nhiều đáp ứng khác nhau trong tế bào. Nhiều chất chủ vận tác dụng lên receptor kết dính với protein Gq làm tăng IP3 và DAG như glutamate, noradrenalin, acetylcholin, serotonin, histamin, vasopressin. • lon calci (Ca2+). Ion Ca2+ tác dụng như một thông tin thứ hai thực sự. Nồng độ Ca2+ trong bào tương rất thấp, vào khoảng 0,1 ịimol. Tuy nhiên, nồng độ Ca2+ ở nội bào 22 có thể tăng lên nhanh do mở đột ngột kênh Ca2+ ở màng sinh chất hoặc ở màng lưới nội chất. Khi nồng độ Ca2+nội bào tăng, Ca2+ kết hợp thuận nghịch với một protein đặc hiệu (Calmodulin). Ion calci cũng hoạt hóa một protein kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin (PKC). PKC hoạt hóa gây ra phosphoryl hóa nhiều enzim nội bào khác. Một số chất chủ vận hoạt hóa receptor gây ra tăng ion calci nội bào như adrenalin (receptor dj), vasopressin, acetycholin (receptor Mj 3), gastrin, angiotensin II. Trong cơ chế hoạt động của các receptor kết dính với protein G người ta thường cho rằng các receptor loại này hoạt động ở dạng đơn phân tử. Tuy nhiên, gần đây các nhà nghiên cứu đã thấy các bằng chứng thực nghiệm chứng tỏ rằng các receptor hoạt động có thể ở dạng nhị trùng hóa hai phân tử hoăc ở dạng kết hợp nhiều phân tử với nhau. Các bằng chứng đó là: [21, 37, 39] 1. Các ligand liên kết chéo với nhau có hoạt tính cao hơn so với các ligand chỉ có thể tồn tại ở dạng đơn phân tử. Điều này có thể do các ligand liên kết chéo có khả năng liên kết các phân tử receptor với nhau làm tăng tác dụng của các receptor ở dạng đơn phân. 2. Các receptor liên kết chéo với nhau thể hiện hoạt tính tự động tức là vẫn gây ra các đáp ứng mà không cần ligand gắn vào. Điều này có thể do các receptor kết hợp với nhau (dạng dimer hoặc oligomer) có thể hoạt hóa lẫn nhau hoặc tạo thành một phân tử hoạt hóa. 3. Các receptor khi gây đột biến thì bị biến đổi ở các vị trí bổ xung với nhau. Điều này có thể do khi chưa gây đột biến thì các phần bổ xung đó tương tác với nhau. 4. Một số receptor bất hoạt gây ức chế sự hoạt động của receptor khác. Cách duy nhất mà các receptor bất hoạt có thể ức chế hoạt động của các 23 receptor bình thường là cô lập các receptor này ở dạng liên kết với chúng. 5. Khi ức chế sự nhị trùng hóa dẫn đến giảm hoạt tính của các receptor. 6. Các receptor thể hiện hoạt tính nội tại khi tạo ra môi trường có mật độ receptor cao. Mật độ receptor cao làm tăng khả năng va chạm giữa các phân tử receptor và gây ra sự nhị trùng hóa. 7. Một số receptor kết dính với protein G bắt buộc phải nhị trùng hóa để có tác dụng. Thí dụ như receptor GABAg phải có sự kết hợp 2 tiểu phân nhóm 1 và 2 để tạo thành một phân tử chức năng có tác dụng. 8. Kết quả nghiên cứu động học receptor cho thấy: số lượng 1 số agonist gấp đôi số lượng receptor khi so sánh với một số agonist khác. Điều này xảy ra nếu một số receptor ở dạng 2 phân tử liên kết với 1 phân tử ligand (tỷ lệ ligand:receptor=l:2), trong khi với agonist khác không có khả năng gây nhị trùng hóa các phân tử receptor thì mỗi phân tử receptor liên kết với một phân tử ligand (tỷ lệ ligand:receptor= l : 1). 9. Một số nghiên cứu động học chỉ ra rằng: sự liên kết giữa các phân tử protein trong mẫu nghiên cứu không phụ thuộc vào tương tác với protein G. 10.Các nghiên cứu năng lượng cộng hưởng huỳnh quang và lân quang chỉ ra rằng các phân tử receptor khi hoạt động có khoảng cách rất gần nhau. 11. Một số receptor được chiết tách ra ở dạng hai phân tử. Ví dụ receptor ATj với B2. Sự nhị trùng hóa giữa các phân tử receptor kết dính với protein G có ít nhất 4 chức năng: • Một trong các tiểu đơn vị của dạng kết hợp có thể đóng vai trò trong các quá trình hoàn thiện và quá trình gắn vào màng của phân tử receptor. Thí dụ vai trò của tiểu phân receptor GABAb2 và protein 24 RAMP tương ứng trong receptor GABAg và receptor giống receptor calcitonin. • Các tiểu phân ảnh hưởng đến quá trình nhập bào của receptor hoạt động. Thí dụ, khi receptor P2-adrenergic liên kết với receptor dopamin thì agonist của receptor ị32-adrenergic gây ra hiện tượng nhập bào tăng, ngược lại khi receptor này liên kết với receptor opioid thì hiện tượng nhập bào gây ra do các agonist lại giảm. • Sự nhị trùng hóa có thể ảnh hưởng đến ái lực và tính đặc hiệu gắn ligand. Ví dụ, receptor Ca2+ ở dạng 2 phân tử có ái lực với Ca2+ cao hơn so với dạng receptor ở dạng đơn phân tử. Receptor Ti nhóm 3 nhận biết vị ngọt khi kết hợp với receptor T) nhóm 2, nhưng lại nhận biết các acid amin khi kết hợp với nhóm 1. • Sự nhị trùng hóa cũng có thể ảnh hưởng đến các tác động của receptor. Thí dụ, receptor ị32-adrenergic hoạt hóa mạnh MAPK khi ở dạng đơn phân tử nhưng chỉ có tác dụng hoạt hóa MAPK yếu khi kết hợp với receptor K opioid. Receptor vasopressin khi liên kết vếi RAMP thì tăng khả năng thủy phân phosphatidylinositide nhưng lại không ảnh hưởng đến việc tạo ra AMPv. b) ứng dụng sử dụng thuốc. 1.Thuốc tác dụng trên receptor adrenergic. . [3, 4, 6, 12, 18] Các thuốc tác dụng trên receptor adrenergic gồm các chất chủ vận và chất đối kháng được sử dụng rộng rãi điều trị nhiều bệnh như các bệnh tim mạch, bệnh phế quản.., có ý nghĩa rất lớn trong chăm sóc sức khỏe cho người bệnh. • Các chất chủ vận trên receptor o^-adrenergic. • Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc là chất chủ vận trên receptor oq-adrenergic gây hoạt hóa receptor này. Receptor 0ÍJ hoạt hóa truyền tín hiệu đến protein G gây các tác dụng như: Hoạt hóa phospholipase c làm 25 tăng phân hủy PIP2 tạo ra các chất truyền tin thứ hai IP3 và DAG; hoạt hóa kênh K+phụ thuộc Ca2+. Các receptor a r adrenergic có nhiều trên tế bào cơ trơn thành mạch, cơ trơn sinh dục tiết niệu, cơ trơn ruột, tế bào gan, tế bào tim. Tác dụng nổi bật của các chất chủ vận trên receptor này là làm co thắt cơ trơn mạch máu, tăng huyết áp. Các tác dụng khác như co thắt cơ trơn sinh dục tiết niệu, tăng phân hủy glycogen ở gan, tăng co bóp cơ tim, giãn cơ trơn và giảm nhu động ruột. * Sử dụng trong lâm sàng: Các thuốc được sử dụng như Noradrenalin, adrenalin, phenylephedrin, methoxamin, heptaminol, mephentermin, thường được chỉ định trong các trường hợp tụt huyết áp. Sau đây là ví dụ sử dụng của Noradrenalin. Đặc điểm Noradrenalin (NA) hoàn toàn giống catecholamin nội sinh do tủy thượng thận và mô thần kinh giao cảm tổng hợp. cả hai đều là chất đồng phân tả tuyền, có tác dụng mạnh hơn dạng đồng phân hữu tuyền nhiều lần. NA chủ yếu tác động trực tiếp lên các receptor a 1-adrenergic. Thuốc cũng kích thích trực tiếp lên các receptor Ị31-adrenergic, không tác dụng trên các receptor P2adrenergic. Tác dụng của NA ở liều điều trị gây co mạch và kích thích tim. NA làm giảm dung tích và tăng sức cản của mạch máu. Tổng sức cản ngoại vi tăng dẫn đến tăng cả huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu. Lưu lượng máu tới các tạng quan trọng, da và cơ vân bị giảm. Co mạch địa phương do NA có thể làm giảm máu lưu thông và/hoặc hoại tử. NA có thể làm giảm thể tích huyết tương tuần hoàn (khi dùng kéo dài) do dịch thoát mạch đi vào các khoảng gian bào vì co mạch sau mao mạch. NA gây co mạch phổi, dẫn đến tăng huyết áp phổi. Co mạch máu thận, do NA, làm giảm lưu lượng máu thận. Trên người bệnh hạ huyết áp, lúc đầu NA có thể làm giảm lượng nước tiểu, giảm bài tiết natri và kali. Ở người bệnh mà thể tích máu không bị giảm thì 26 dòng máu đến thận và tốc độ lọc cầu thận tăng lên vì huyết áp toàn thân tăng về mức độ bình thường; tuy nhiên khi huyết áp tiếp tục tăng lên tới mức tăng huyết áp thì các thông số này lại giảm xuống. Trên tim, NA làm tăng co sợi cơ tim. Tác dụng tăng tần số tim bị triệt tiêu do khi huyết áp tăng gây phản xạ làm tăng hoạt động của dây X, kết quả là thường thấy nhịp tim chậm lại và lun lượng tim không thay đổi hoặc giảm. NA làm co động mạch vành nhưng tác dụng này lại được bù trừ nhờ giãn mạch vành gián tiếp do tác dụng tăng chuyển hóa cơ tim của chính NA. Trên người bệnh hạ huyết áp, lưu lượng máu mạch vành tăng do huyết áp toàn thân tăng cũng như do giãn động mạch vành thứ phát. Trên người bệnh bị nhồi máu cơ tim cấp và bị hạ huyết áp thì cung cấp oxy cho cơ tim có thể tăng ở những vùng tim không bị tổn thương. Tuy vậy, do tác dụng tăng co cơ tim, NA làm cơ tim tăng tiêu thụ oxy, làm tăng công năng cơ tim và làm giảm hiệu suất của tim. Ở một số người bệnh có thể tăng tình trạng cơ tim thiếu oxy và làm tổn thương rộng hơn. Điều trị hạ huyết áp và làm tăng tuần hoàn tĩnh mạch giúp cho nhịp và tần số tim trở về bình thường. Tuy nhiên, NA làm tăng tính dễ bị kích thích của tim và có thể ảnh hưởng lên nhịp tim thất, nhất là sau khi dùng liều cao hoặc khi tim đã nhạy cảm với NA, hay do trước đấy đã dùng các thuốc khác như digitalis hay một số thuốc mê hoặc do bị nhồi máu cơ tim cấp, thiếu oxy hay tăng c o , trong máu. Loạn nhịp tim có thể xảy ra. Người ta thấy NA làm giảm lưu lượng máu và tiêu thụ oxy não. Tuy vậy, dùng NA cho người bệnh bị giảm lưu lượng não do huyết áp thấp hay do suy mạch máu não lại làm tăng lưu lượng máu não do tăng huyết áp toàn thân và tăng lưu lượng tim. NA ít tác dụng lên hệ thần kinh trung ương và lên chuyển hóa hơn adrenalin nhưng vẫn có thể làm tăng phân giải glycogen và ức chế giải phóng insulin, dẫn đến tăng đường huyết. NA có thể làm tăng nhẹ thể tích hô hấp nhưng nó không phải là thuốc kích thích hô hấp. NA có thể gây co cơ tử cung đang mang thai. 27 Chỉ định Tụt huyết áp hay bị sốc với cung lượng tim bình thường hoặc cao: NA được chỉ định như một thuốc phụ để điều trị huyết áp thấp vẫn kéo dài trong sốc sau khi được bồi phụ dịch đầy đủ. Kéo dài tác dụng gây tê: Có thể dùng NA, nhưng trong mục đích này, adrenalin được ưa dùng hơn. Chống chỉ định Người bệnh giảm thể tích dịch tuần hoàn khi chưa được bù dịch đầy đủ. Người bệnh thiếu oxy nặng hoặc tăng C 02 trong máu (dễ gây loạn nhịp tim). Người bệnh gây mê bằng cyclopropan hay các thuốc mê nhóm halogen (dễ gây loạn nhịp tim). Người bệnh bị huyết khối mạch ngoại biên hoặc mạch mạc treo (tăng thiếu máu cục bộ và làm tổn thương nhồi máu lan rộng hơn). Chống chỉ định dùng NA phối hợp với thuốc tê tại chỗ để gây tê ngón tay chân, tai, mũi và bộ phận sinh dục. * Các thuốc chủ vận trên receptor a 2-adrenergic. * Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc chủ vận trên receptor a 2adrenergic như methyldopa, clonidin gắn trên các receptor a 2-adrenergic có trên các tế bào thần kinh trung ương làm giảm trương lực giao cảm do các receptor này tác động qua protein Gi gây ức chế adenylcyclase dẫn đến giảm tạo thành chất truyền tin thứ hai AMPv. Kết quả tác động của các thuốc này là giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh giao cảm gây ra hạ huyết áp. * Sử dụng trong lâm sàng: Các thuốc được sử dụng như clonidin, methyldopa, guaníacine, guanabenz, thường được chỉ định cho các trường hợp tăng huyết áp. Sau đây là ví dụ sử dụng clonidin trong lâm sàng. 28 Đặc điểm Tác dụng dược lý chủ yếu của clonidin bao gồm những thay đổi về huyết áp và nhịp tim. Khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc đã thấy tác dụng chống tăng huyết áp tối đa, và thời gian tác dụng kéo dài phụ thuộc vào liều. Khoảng 10 giờ sau một liều duy nhất 75 microgam, tác dụng chống tăng huyết áp tối đa vẫn còn 70-75%. Khoảng 24 đến 48 giờ sau đó, thường huyết áp không bị ảnh hưởng. Có thể phối hợp clonidin với phần lớn những thuốc chống tăng huyết áp khác và với thuốc lợi tiểu. Chỉ định Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, dùng một mình hoặc phối hợp với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Không nên dùng clonidin làm thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp. Là thuốc hàng thứ hai để làm giảm những triệu chứng cường giao cảm na nặng khi cai nghiện heroin hoặc nicotin. Tiêm ngoài màng cứng, phối hợp với những chế phẩm có thuốc phiện, để điều trị đau nặng ở người bị ung thư khó làm giảm đau (có hiệu lực nhất ở người bệnh có đau do bệnh thần kinh). Dùng để chẩn đoán tăng huyết áp do bệnh u tế bào ưa crôm. Nếu sau khi uống 0j3 mg clonidin mà nồng độ noradrenalin trong huyết tương không giảm, thì có thể chẩn đoán là có u tế bào ưa crôm. Những công dụng khác của clonidin gồm: Dự phòng bệnh đau nửa đầu, tăng nhãn áp và ỉa chảy do đái tháo đường. Chống chỉ định Quá mẫn với clonidin hydroclorid hoặc một thành phẩn nào của chế phẩm thuốc. Hội chứng suy nút xoang. 29 • Các thuốc chủ vận trên receptor P-adrenergic. «í» Tác dụng và cơ chế tác dụng chung. Receptor P-adrenergic gồm 3 nhóm Pj, Ị32, P3 phân bố khác nhau. Các receptor p, phân bố chính trên các tế bào cơ tim, receptor Ị32 có nhiều trên các tế bào cơ trơn thành mạch, cơ trơn khí phế quản, tế bào gan, receptor Ị33 có chủ yếu trên các tế bào của mô mỡ. cả 3 nhóm receptor này đều kết dính với protein Gs, hoạt hóa adenylcyclase làm tăng tổng hợp chất truyền tin thứ hai AMPv. Tuy nhiên các receptor này gây ra các tác động khác nhau trên các mô mà chúng ảnh hưởng. Các thuốc là chất chủ vận trên receptor ị3j làm tăng tần số tim, tăng lực co bóp cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền trong tim, tăng tưới máu cho tim, tăng huyết áp. Ví dụ các thuốc chủ vận ưu tiên trên receptor Ị3j như dobutamin. Các thuốc là chất chủ vận trên receptor p2 gây giãn các cơ trơn mà quan trọng nhất là giãn các cơ trơn khí phế quản và giãn mạch máu. Các thuốc tác dụng trên receptor này cũng làm tăng phân hủy glycogen ở gan gây tăng đường huyết. Nhiều thuốc tác dụng chọn lọc trên receptor Ị32 được sử dụng như terbutalin, salbutamol, procaterol. Các thuốc tác dụng trên receptor P3 làm tăng phân hủy lipid trong các tế bào mô mỡ. 4« Sử dụng trong lâm sàng. Các thuốc chủ vận trên receptor f3j như dobutamin thường chỉ định cho các trường hợp shock tim, suy tim nặng; thuốc chủ vận trên receptor ị32 thường được chỉ định cho bệnh hen. + Isoproterenol Đặc điểm Ở liều điều trị, thuốc ít hoặc không tác dụng trên các receptor a-adrenergic mà chỉ tác dụng trênc các receptor Ị3-adrenergic. Tác dụng chủ yếu là giãn cơ 30 trơn gồm cơ trơn phế quản, cơ trơn dạ dày ruột và tử cung. Thuốc cũng làm giãn mạch tất cả các mạch máu. Ngoài ra thuốc còn làm tăng nhịp tim và run. Giãn phế quản xảy ra nhanh ngay sau khi hít thuốc vào và kéo dài khoản 1 giờ. Tác dụng của thuốc tồn tại vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và 2 giờ sau khi tiêm dưới da hoặc đặt dưới lưỡi, và 2-4 giờ sau khi đặt trực tràng một viên ngậm dưới lưỡi. Chỉ định Dạng hít được chỉ định để giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp và giảm co thắt phế quản còn hồi phục trong đợt cấp hoặc viêm phế quản mạn nặng lên. Dạng viên nén dùng cho bệnh phân ly nhĩ thất mạn tính như là thuốc điều trị hàng thứ 2, tạm thời khi không có máy tạo nhịp. Dạng ống tiêm dùng trong trạng thái sốc do tim hoặc nội độc tố, trong các cơn Stocks-Adams cấp tính và các trường hợp cấp cứu khác, trong nhịp tim chậm nặng do các thuốc đối kháng adrenergic và disopyramid, và trong đánh giá khuyết tật tim bẩm sinh. Chống chỉ định Dị ứng với sulíid hoặc isopreterenol hoặc các amin tác dụng giống thần kinh giao cảm khác. Bệnh tim nặng. Tiền sử bị loạn nhịp thất. Cường giáp không kiểm soát; hội chứng cường giáp. Bệnh mạch vành cấp; tăng huyết áp nặng. Người bệnh dễ bị rung thất hoặc nhịp nhanh thất. + Salbutamol Đặc điểm Salbutamol tác dụng chọn lọc trên receptor P2nên gây giãn các cơ trơn và ít ảnh hưởng đến tim. Dược động học của thuốc phụ thuộc vào cách dùng. Nếu 31 dùng thuốc dưới dạng khí dung, tác dụng giãn phế quản xuất hiện sau 2-3 phút, tối đa từ 5-15 phút và kéo dài 3-4 giờ, thời gian bán thải của thuốc là 3.8 giờ. Nếu dùng thuốc theo đường uống, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt tối đa sau khi uống 2-3 giờ, thời gian bán thải là 5-6 giờ. Nếu tiêm thuốc vào tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong máu đạt ngay mức tối đa, rồi sau đó giảm dần theo dạng hàm số mũ. Nếu tiêm dưới da, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương xuất hiện sớm hơn so với khi uống, nửa đời thuốc là 5-6 giờ. Chỉ định Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp. Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức. Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được. Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính. Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang. Làm chậm thời gian sinh trong chuyển dạ sớm khi không có biến chứng và xảy ra từ tuần thứ 24 đến 33 để có thời gian cho liệu pháp corticosteroid. Chống chỉ định Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc. Điều trị dọa xảy thai trong 3-6 tháng đầu mang thai. Bệnh tim nặng. Mang thai nhiều lần. * Các thuốc đối kháng trên receptor oc-adrenergic. * Tác dụng và cơ chế tác dụng. Các thuốc sử dụng gắn trên các receptor a ngăn cản tác dụng của adrenalin và adrenalin nội sinh dẫn đến gây hạ huyết áp, không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim của các thuốc cường giao cảm. * Sử dụng trong lâm sàng. Các thuốc như phenoxybenzamin, tolazolin, prazosin chỉ khác nhau về cường độ và thời gian tác dụng được chỉ định chung trong các cơn tăng huyết áp, chẩn đoán u tủy thượng thận, điều trị bệnh Raynaud. 32 + Prazosin. Đặc điểm Prazosin là thuốc hạ huyết áp chẹn receptor a r adrenergic, hiếm khi gây ra tăng nhịp tim. Thuốc ảnh hưởng tốt đến lipid huyết tương, chủ yếu là giảm cholesterol toàn phần và LDL. Ở người bệnh có suy tim sung huyết, các nghiên cứu về huyết động học cho thấy prazosin có tác dụng cả lúc nghỉ và lúc làm việc, làm giảm áp suất đổ vào thất trái, giảm lực cản của động mạch và tăng cung lượng tim. Dùng prazosin trong suy tim không gây tăng nhịp tim do phản xạ. Prazosin làm giãn cơ trơn trong tuyến tiền liệt do đó làm tăng lưu lượng nước tiểu ở người bệnh phì đại tuyến tiền liệt lành tính. Prazosin không tác động đến dòng máu qua thận và chức năng thận. Chỉ định Tăng huyết áp: Prazosin là thuốc bổ trợ khi các thuốc chẹn bêta và lợi tiểu không đạt hiệu quả. Trong điều trị suy tim cũng có thể dùng thêm prazosin khi hiệu quả không đạt được tối ưu với digitalis và lợi tiểu. Phì đại tuyến tiền liệt lành tính: Dùng trong thời kỳ chờ phẫu thuật. Chống chỉ định Không dùng cho suy tim do tắc nghẽn như hẹp động mạch chủ, hẹp van 2 lá. Ở người bệnh mẫn cảm với thuốc thuộc nhóm quinazolin. • Các thuốc đối kháng trên receptor P-adrenergic. * Tác dụng và cơ chế tác dụng chung. Thuốc gắn trên các receptor [3 làm mất tác dụng của các chất cường giao cảm nội sinh trên các receptor. Trên tim, thuốc làm giảm nhịp tim, giảm lực co bóp cơ tim, giảm lưu lượng tim, giảm công năng tim, giảm sử dụng oxy của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút. Trên khí quản, thuốc làm co 33 cơ trơn dễ gây cơn hen. Trên thận, làm giảm tiết renin, hạ huyết áp. Trên chuyển hóa, ức chế hủy glycogen và lipid. Một số thuốc có hoạt tính nội tại kích thích receptor |3 làm cho hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co thắt khí quản của chúng. Thuốc có tác dụng làm ổn định màng, giảm tính thẩm thấu của màng tế bào với sự trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim. Các thuốc như acebutonol, atenonol, metoprolol, esmolol... có tác dụng ức chế chọn lọc trên các receptor Ị3j, ít ức chế trên receptor ị32 nên ít làm co thắt khí quản. * Sử dụng trong lâm sàng. Các thuốc đối kháng trên receptor p, đặc biệt là các thuốc đối kháng chọn lọc trên receptor p, thường chỉ định cho các trường hợp có tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đau thắt ngực. + Propranolol. Đặc điểm Propranolol là thuốc ức chế không chọn lọc trên receptor Ị3. Các tác dụng hạ huyết áp của propranolol do làm giảm cung lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ trung tâm vận mạch ở não đi ra. Tác dụng điều trị cơn đau thắt nẹực là làm giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim do ngăn cản tác dụng tăng tần số tim của catecholamin, giảm huyết áp tâm thu, giảm tốc độ và mức độ co cơ tim. Propranolol cũng có tác dụng chống loạn nhịp tim. Các tác dụng khác của propranolol là giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu; chống run; co thắt khí phế quản. Chỉ định Tăng huyết áp; đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành; loạn nhịp tim (loạn nhip nhanh trên thất...); nhồi máu cơ tim; đau nửa đầu; run vô căn; hẹp động mạch chủ phì đại dưới van; u tế bào ưa crôm. 34 Ngăn chặn chết đột ngột do tim, sau nhồi máu cơ tim cấp; điều trị hỗ trợ loạn nhịp và nhịp nhanh ở người bệnh cường giáp ngắn ngày (2-4 tuần); ngăn chặn chảy máu tái phát ở người bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa và giãn tĩnh mạch thực quản. Chống chỉ định Sốc tim; hội chứng Raynaud; nhịp xoang chậm và block nhĩ thất độ 2-3; hen phế quản. Suy tim sung huyết, trừ khi suy tim thứ phát do loạn nhịp nhanh có thể điều trị được bằng propranolol. Bệnh nhược cơ. + Atenolol. Đặc điểm Atenolol là thuốc đối kháng chọn lọc trên receptor Pj. Thuốc có tác dụng làm giảm lực co cơ tim và giảm tần số tim. Atenolol không có tác dụng ổn định màng. Điều trị atenolol không làm tăng hoặc làm tăng rất ít sức cản ngoại biên và ít gây co thắt khí phế quản, ở người tăng huyết áp, atenolol làm giảm một cách có ý nghĩa huyết áp cả ở tư thế đứng lẫn tư thế nằm. Chỉ định Tăng huyết áp, đau thắt ngực mạn tính ổn định, nhồi máu cơ tim sớm (trong vòng 12 giờ đầu) và dự phòng sau nhồi máu cơ tim, loạn nhịp nhanh trên thất. Chống chỉ định Sốc tim, suy tim không bù trừ, block nhĩ-thất độ II và độ III, chậm nhịp tim có biểu hiện lâm sàng. Không được dùng kết hợp với verapamil. 2. Thuốc tác dụng trên các receptor opioid. [6, 9, 38, 39, 41] Các thuốc giảm đau trung ương có vai trò quan trọng trong điều trị các trường hợp đau nặng như đau do ung thư, đau do chấn thương. Việc sử dụng 35 các thuốc giảm đau trung ương hợp lý là rất quan trọng bởi các thuốc này có nhiều tác dụng không mong muốn, đặc biệt là tác dụng gây nghiện và lệ thuộc thuốc. • Thuốc chủ vận trên receptor opỉoid. * Tác dụng và cơ chế tác dụng chung. Các thuốc chủ vận gắn trên receptor opioid có ở các tế bào thần kinh trung ương làm hoạt hóa các receptor. Các receptor hoạt hóa tác động lên protein Gi gây ra ức chế adenylcyclase dẫn đến giảm tạo thành chất truyền tin thứ hai AMPv. Ngoài ra các receptor opioid hoạt hóa còn gây tăng mở kênh K+và khử cổng thế năng dòng Ca2+. Các opioid có tác dụng giảm đau do làm tăng ngưỡng đau, giảm đáp ứng với kích thích đau. Các opioid gồm các opioid nội sinh (các peptid opipid) và các opioid tổng hợp. Hiện nay chỉ các opioid tổng hợp được sử dụng làm thuốc như morphin, methadon, dextrothophan, levorphanol, phonoperidin, pentazocin, pethidin, íentanyl. Chất chủ vận chọn lọc trên receptor K 5-Guanidinylnaltrindole gắn với receptor K tại vị trí Asp III: 08, His VI: 17 và Glu VI: 23. Chất chủ vận chọn lọc trên receptor 5 Naltrindole liên kết với receptor 5 tại các vị trí Asp 111:08, His VI: 17, Trp VL23, Leu VIL04, và Ala VII:01. Chất chủ vận chọn lọc trên receptor |H ị3-funaltrexamine liên kết với receptor ịi tại các vị trí Asp 111:08, His VI: 17, Lys V:05 và Tyr VI: 19. * Sử dụng thuốc trong lâm sàng. Các thuốc chủ vận trên receptor opioid được dùng làm thuốc giảm đau. + Morphin. Đặc điểm Morphin là thuốc chủ vận chọn lọc trên receptor |L I , ở liều cao thuốc có thể tác dụng trên các receptor khác của receptor opioid. Tác dụng của thuốc gây ra rất đa dạng, bao gồm giảm đau, buồn ngủ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô 36 hấp, giảm nhu động dạ dày ruột, buồn nôn, nôn, thay đổi về nội tiết và hệ thần kinh tự động. Morphin là thuốc gây nghiện nặng và chỉ được dùng hạn chế có chỉ định của bác sỹ trong một số trường hợp. Chỉ định Đau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: đau sau chấn thương; đau sau phẫu thuật; đau ở thời kỳ cuối của bệnh; đau do ung thư; cơn đau gan; đau thận; đau trong sản khoa. Phối hợp khi gây mê và tiền mê. Chống chỉ định Suy hô hấp. Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân. Suy gan nặng. Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ. Trạng thái co giật. Nhiễm độc rượu cấp hoặc mê sảng rượu cấp. Trẻ em dưới 30 tháng tuổi. Đang dùng các chất ức chế monoaminoxidase. • Thuốc đối kháng trên receptor opioid. Gồm các chất đối kháng opiate hoàn toàn (ví dụ như naloxon, naltrexone) và chất đối kháng opiate nửa chừng (ví dụ như nalorphin). Nalorphin có khả năng ức chế hô hấp, làm chậm nhịp tim, co đồng tử, gây sảng khoái nên ít được sử dụng. Người ta thường dùng naloxon, naltrexone để giải độc các opiate. Các chất đối kháng opiate liên kết với receptor opioid tại các vị trí tạo bởi các đoạn xoắn xuyên màng và tranh chấp liên kết với các opiate. Ví dụ, naltrexone gắn với receptor opioid (cả 3 nhóm K, ỗ, (i) ở các vị trí: phần tyramine của naltrexone tạo liên kết muối với vị trí aspartic (vị trí a.a số 8 ở đoạn xoắn xuyên màng thứ 3 - Asp 111:08) và liên kết hydro với histidin (vị trí 37 a.a số 17 ở đoạn xoắn xuyên màng thứ 6 - His VI: 17); nhân thơm của naltrexone liên kết kỵ nước với 2 phân tử tryptophan ( vị trí a.a số 10 trong đoạn xoắn xuyên màng thứ 5 - Trp V: 10 và vị trí a.a số 13 trong đoạn xuyên màng thứ 6 - Trp VI: 13) và phenylalanin (vị trí a.a số 13 trong đoạn xuyên màng thứ V -P h e V: 13). + Naloxon. Đặc điểm Là thuốc đối kháng opiate không chọn lọc. Ở người bệnh đã dùng liều lớn morphin hoặc thuốc giảm đau khác có tác dụng giống morphin, naloxon đối kháng phần lớn những tác dụng không mong muốn của opiate. Chỉ định Khi bị ức chế hô hấp do dùng opiate. Có thể dùng cho trẻ sơ sinh để điều trị chứng ngạt do dùng opiate cho người mẹ trong thời gian chuyển dạ và đẻ. Chẩn đoán người nghiện opiate và điều trị nghiện opiate. Chống chỉ định Mẫn cảm với thuốc. 3.2.4 Receptor kết dính với với protein kinase (PKR). a) Cơ chê hoạt động chung. [11,14, 24, 29,34,37, 38,39,42] Receptor kết dính với protein kinase cấu tạo từ một hoặc một vài tiểu đơn vị protein. Phần ngoài màng tế bào liên kết với ligand thường có những đoạn giàu cystein. Phần phía trong bào tương, receptor PKR có chứa những đoạn có chức năng tyrosin kinase (Hình 11). Dưới sự tác động của ligand gắn vào, các receptor PKR phosphoryl lẫn nhau trở thành các receptor hoạt hóa. Sau đó receptor hoạt hóa phosphoryl hóa nhiều loại protein khác trong tế bào để tạo ra đáp ứng sinh học (Hình 12). Các receptor chứa tyrosin kinase có tác động tăng sinh tế bào. Còn loại receptor chứa serin kinase hoặc threonin kinase có tác động lên các quá trình chuyển 38 hóa của tế bào. Thời gian tác động của các receptor này là trong khoảng hàng phút hoặc hàng giờ. I NH, nh2 nh2 Ngoại bào -S-S- NH, I Vùng giàu cystein I NH, Vùng chứa tyrosin kinase NH2 NH2 NH2 I II -s-s Màng I p Nội bào p } R insulin REGF RcNeu R PDGF RCSF-1 R cKit R cMet Hình 11. Cấu trúc một vài receptor PKR. EGF: Yếu tố tăng trưởng biểu bì; PDGF: Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu; CSF: Yếu tố kích thích dòng đại thực bào;cNeu, cKit, cMet : Protoncogen (Theo hình 11.1 [17]) 39 Enzim không hoạt động Ligand Ỹ OH \ ATP ADP ATP > V ADP OH Receptor không hoạt Receptor động hoat hóa Tác dụng Hình 12. Mô hình hoạt động của receptor PKR. Các PKR thường gây ra tác động trực tiếp lên tế bào bằng việc xúc tác phản ứng phosphoryl hóa. Trong trường hợp này, thông tin thứ hai thiếu vắng hoặc tác động như thế nào hiện nay vẫn chưa được rõ. Ví dụ các thuốc sử dụng tác dụng thông qua các PKR như insulin, interíeron, interleukin. 40 b) ứng dụng sử dụng thuốc. [1, 2, 5, 6, 7, 8,10,15,16,18,19, 20, 32] • Thuốc tác dụng trên receptor insulỉn. Tác dụng và cơ chế tác dụng. Insulin có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa glucid, lipid và protein. Tác dụng quan trọng nhất của insulin là làm ổn định đường huyết do ức chế tổng hợp glucose ở gan, ức chế phân hủy glycogen ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi. Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và do đó ngăn sự tạo thành các thể ceton. Ngoài ra còn có tác dụng tăng đồng hóa lipid và protein. Tác dụng của insulin thông qua việc insulin tác dụng trên receptor insulin. Receptor insulin có cấu tạo như hình 14 với 2 tiểu đơn vị a giống nhau vươn ra mặt ngoài tế bào chứa hai vị trí đặc hiệu để liên kết với insulin, và 2 tiểu đơn vị ị3 giống nhau nằm xuyên qua màng vào bào tương. Chuỗi Ị3 có hoạt tính tyrosin kinase. Insulin gắn vào tiểu đơn vị a làm thay đổi cấu hình truyền đến chuỗi p, chuỗi |3 trở thành hoạt động làm phosphoryl hóa nhiều loại protein trong bào tương, với mức độ khác nhau tùy theo tế bào đích và biến đổi hoạt tính của những protein này. (Hình 13). Một trong các tác dụng hóa sinh quan trọng của receptor insulin hoạt hóa là tăng cường tốc độ vận chuyển glucose từ ngoài vào trong tế bào cơ và mô mỡ bằng cách làm giàu chất vân chuyển glucose ờ màng tế bào. Các chất vận chuyển glucose bình thường được giữ trong các túi trong bào tương. Khi có sự tác động của insulin vào receptor insulin thì các túi chứa chất vận chuyển glucose được kích thích để di chuyển và nhập vào màng sinh chất làm tăng số lượng các chất vận chuyển glucose trên màng sinh chất. 41 Insulin i Receptor i a a Ngoại bào insulin hoạt hóa Màng tê bào T.vr-P, Tyr-Pi Nội bào Tyrosin kinasé T>'-P' T>'r‘P' I = / Tyr ATP ADP > Tyr-Pi Enzim Enzim không hoạt động hoạt động Hình 13. Hoạt động của receptor insulin. (Theo hình 11.5 [13]). * Sử dụng insulin trong lâm sàng. Đặc điểm Các insulin sử dụng làm thuốc có các nguồn gốc khác nhau như insulin chiết từ tụy bò, lợn, insulin sinh tổng hợp bằng kỹ thuật gen, với nhiều dạng thuốc như dạng thuốc tác dụng ngắn, dạng thuốc tác dụng trung gian, dạng thuốc tác dụng kéo dài. 42 Chỉ định Đái tháo đường phụ thuộc insulin, typ I (điều trị thay thế): Đái tháo đường khởi đầu tuổi thiếu niên, đái tháo đường nhiễm ceton. Đái tháo đường không phụ thuộc insulin, typ II (điều trị bổ xung): Khi nhiễm toan máu, hôn mê đái tháo đường, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn. Cấp cứu tăng đường huyết trong: Đái tháo đường nhiễm acid cetonic; hôn mê tăng đường huyết, tăng thẩm thấu mà không nhiễm ceton trong máu. Khi truyền tĩnh mạch dung dịch tăng dinh dưỡng ở người bệnh dung nạp kém glucose. Bệnh võng mạc tiến triển do đái tháo đường. Chống chỉ định Dị ứng với insulin bò hoặc lợn hoặc với các thành phần khác của chế phẩm. Dùng đơn thuần insulin tác dụng trung gian và tác dụng kéo dài trong trường hợp toan máu hoặc hôn mê đái tháo đường. • Thuốc tác dụng trên receptor cytokine. * Tác dụng và cơ chế tác dụng. Cytokin là những chất được sản sinh từ các tế bào lympho và từ một vài loại tế bào khác như tế bào thần kinh, biểu bì, nguyên bào xơ....Chúng gồm nhiều loại khác nhau và có vai trò quan trọng trong duy trì sự sống tế bào, tăng sinh sản tế bào, làm trưởng thành tế bào và biệt hóa tế bào. Tác dụng của cytokin thông qua tác động lên các receptor cvtokin. Phần lớn các receptor cytokin có hoạt tính tyrosin kinase, một số có hoạt tính serin kinase và threonin kinase. Quá trình tác dụng của cytokin lên receptor gồm các bước như sau: - Cytokin kết hợp vào receptor. - Làm hoạt hóa protein kinase. - Tạo ra ARN thông tin (ARNm). 43 - Dịch mã ARNm tạo ra protein ở bào tương. - Làm thay đổi tình trạng hoạt động tế bào như phân chia tế bào, biệt hóa tế bào, chết theo chương trình.... * Sử dụng các thuốc trong lâm sàng. + Interíeron alfa. Đặc điểm Là loại thuốc điều biến đáp ứng sinh học, thuốc chống ung thư. Interíeron alfa tự nhiên được tạo thành và tiết ra để đáp ứng với nhiễm virus và nhiều chất cảm ứng sinh học và tổng hợp khác. Tác dụng chống virus và tế bào ung thư do interíeron có khả năng ức chế sự sao chép virus trong các tế bào nhiễm virus, ngăn chặn tăng sinh tế bào, tăng hoạt tính của đại thực bào, tăng tính độc hại tế bào của tế bào NK đối với các tế bào đích. Các chế phẩm interíeron sử dụng làm thuốc chủ yếu được sinh tổng hợp nhờ kỹ thuật tái tổ hợp AND. Chỉ định Interíeron alfa-2a: Điều trị bệnh bạch cầu tế bào tóc, bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở giai đoạn mạn tính có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính, u lympho tế bào T ở da. Thuốc cũng được chỉ định cho cả carcinom tế bào thận tái phát hoặc di căn và sarcom Kaposi có liên quan với AIDS ở các người bệnh không có tiền sử viêm nhiễm cơ hội. Ngoài ra còn được chỉ định để điều trị viêm gan B mạn tính hoạt động hoặc viêm gan c mạn tính. Interíeron alfa-2b: Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, đa u tủy xương (điều trị duy trì), u lympho không Hodgkin độ ác tính thấp (kết hợp với hóa trị liệu), bệnh bạch cầu tế bào tóc, sarcom Kaposi có liên quan AIDS (ở người bệnh không có tiền sử viêm nhiễm cơ hội), hột cơm sinh dục, viêm gan B mạn tính và viêm gan c mạn tính. Interíeron alfa-nl: Điều trị bệnh bạch cầu tế bào tóc, viêm gan B mạn tính hoạt động ở người lớn có dấu ấn đối với sự sao chép gen. 44 Interíeron alfa-n3: Chủ yếu được chỉ định để điều trị hột cơm sinh dục; tuy nhiên, còn được điều trị bệnh bạch cầu tế bào tóc, viêm gan không A, không B hoặc c mạn tính hoạt động; sarcom Kaposi có liên quan AIDS, carcinom bàng quang, bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính... Chống chỉ định Interíeron alfa-2a, interíeron alfa-2b, interíeron alfa-n3 chống chỉ định dùng cho người bệnh quá mẫn với interíeron alfa hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Interíeron alfa-2a có chống chỉ định dùng cho người bệnh quá mẫn với rượu benzynic. Interíeron alfa-2a và interíeron alfa-n3 cũng có chống chỉ định dùng cho người bệnh quá mẫn với protein của chuột; interíeron alfa-n3 còn chống chỉ định dùng cho người bệnh có quá mẫn với protein trứng hoặc neomycin. 3.2.5 Receptor đáp ứng miễn dịch. [17] Nhiều thuốc tác dụng trên quá trình miễn dịch gắn với receptor trên các tế bào của hệ miễn dịch. Các receptor sau khi được hoạt hóa tác động tạo ra các yếu tố đáp ứng của ligand ảnh hưởng đến nhiều hoạt động của hệ miễn dịch. (NF-kB)(IkB) IkB-P04 + NFkB->LRE L-»R—»PLC-> -> IP3->Ca2+—>CaM—> NFAT-P04 -^NFAT->LRE 45 Với: L: Ligand; R: Receptor; CaM: Calmodulin; IP3: Inositol trisphosphate; NFAT: Yếu tố nhân hoạt hóa tế bào lympho T; NF-kB: yếu tố nhân cho gen K của tế bào. IkB: Yếu tố ức chế tế bào B. LRE: Yếu tố đáp ứng của ligand. 4. Những kết luận rút ra. ♦♦♦ Thuốc tác dụng bằng cách tạo phức hợp với receptor tế bào. Khả năng tạo phức hợp với receptor phụ thuộc vào ái lực của phân tử thuốc với phân tử receptor. Nếu ái lực của thuốc với receptor càng lớn thì lượng phân tử receptor gắn với phân tử thuốc càng cao. Ngược lại, nếu ái lực của thuốc với receptor càng nhỏ thì lượng phân tử receptor gắn với thuốc càng thấp. Thông thường, những thuốc có ái lực lớn với receptor thì sẽ có hiệu lực tác dụng cao do gắn với nhiều receptor tại tế bào đích. ❖ Receptor gây ra tác động là các receptor hoạt hóa. Bình thường receptor khi không có ligand thì receptor không gây ra các tác động lên tế bào - receptor ở trạng thái nghỉ. Sau khi gắn với chất chủ vận, receptor biến đổi thành receptor hoạt hóa. Receptor hoạt hóa tác động trực tiếp hoặc tạo ra các chất truyền tin thứ hai làm ảnh hưởng đến các hoạt động của tế bào. Các chất đối kháng cũng có khả năng tạo phức với receptor nhưng không gây biến đổi cấu dạng receptor thành receptor hoạt hóa. Receptor được giữ ở trạng thái không hoạt động nên không gây ra các ảnh hưởng lên hoạt động của tế bào. ♦♦♦ Tùy vào là chất chủ vận hay chất đối kháng mà thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau. Các thuốc thuộc loại chất chủ vận làm tăng cường hoạt động của hệ thống Receptor - Chất chủ vận nội sinh, gây tăng các đáp ứng của tế bào. Ngược lại, 46 các chất đối kháng ngăn cản các chất chủ vận nội sinh sắn vào receptor, gây ra ức chế hoạt động của hệ Receptor - Chất chủ vận nội sinh, làm giảm các đáp ứng của tế bào. Vì vậy các chất chủ vận và chất đối kháng được sử dụng làm thuốc trong các trường hợp khác nhau tùy thuộc vào tình trạng bệnh lý khác nhau. Các trường hợp bệnh lý cần kích thích hoạt động của một hệ receptor (để làm tăng hoạt động của tế bào) thì ta dùng các chất chủ vận. Các trường hợp cần ức chế hoạt động của một hệ receptor (để làm giảm hoạt động của tế bào) thì ta dùng các chất đối kháng trên receptor. ♦> Những con đường hoạt động của receptor tế bào rất phong phú và phức tạp. Các receptor khác nhau có sự hoạt động khác nhau, gây ra các đáp ứng tế bào khác nhau. Một thuốc có thể tác dụng trên nhiều receptor khác nhau, vì vậy tác dụng của thuốc gây ra rất đa dạng. 5. Kiến nghị. •S Cần tiếp tục nghiên cứu cấu tạo và hoạt động của receptor hoạt hoá để hiểu sâu hơn nữa những con đường hoạt động của receptor. s Vận dụng những hiểu biết về sự hoạt động của receptor trong sử dụng thuốc, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả. •S Nghiên cứu các thuốc mới có tính chọn lọc cao và hiệu lực lớn trên các receptor. 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt. 1. Bacher Issel; Braunwald; Wilson; Martin; Fauci; Kasper, Các nguyên lý y học nội khoa Harỉson (bản dịch của nhiều tác giả), NXB Y học, tập 4, tr. 393, 399-401, 538. 2. Bacher Issel; Braunwald; Wilson; Martin; Fauci; Kasper, Các nguyên lý y học nội khoa Harison (bản dịch của nhiều tác giả), NXB Y học, tập 5, tr. 468-472. 3. Bộ môn dược lý-trường ĐH Y Hà Nội (2005), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học, tr. 81, 86-94, 148-150, 360-361, 387-388, 594, 651, 655664. 4. Bộ môn dược lý-trường ĐH Y dược TP Hồ Chí Minh (2000), Bài giảng dược lý học, Thư viện trường ĐH Y dược TP HCM, tập 1, tr. 15-21. 5. Bộ môn hoá sinh-vi sinh, trường ĐH Dược Hà Nội (2001), Hoá sinh ỉ, Thư viện ĐH DHN, tr.57-58, 172-174. 6. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 297-299, 364-365, 399-401, 457-459, 494-495, 570-577, 593-594, 690-693, 707-709, 737740, 777-779, 806-808, 831-834, 862-866. 7. Bộ Ytế-Bệnh viện K (2001), Hướng dẫn thực hành chẩn đoán, điều trị ung thư, NXB Y học, tr. 52-53. 8. Các bộ môn nội-Trường ĐH Y Hà Nội (2005), Điều trị học nội khoa, NXB Y học, tập 2, tr. 208-211. 9. Nguyên Hữu Chấn (1999), Những vấn đề hóa sinh học hiện đại, NXB KHKT, tập 1, tr. 109-110. 10.Đào Văn Chinh, Nguyễn Quốc Tuấn, Phạm Văn Thức (2002), Miễn dịch học lâm sàng, NXB Y học, tr. 124, 130. 1l.Đào Đại Cường (2005), Một số chuyên đề dược lý học, NXB Y học, tr. 216-217, 233-246. 12.Trần Thị Thu Hằng (2006), Dược lực học, NXB Phương Đông, tr. 183, 185-186, 332. 13.Ngô Gia Huy (2005), Từ điển bách khoa Y học Anh-Việt, NXB Y học, tr. 806-807. 14.Maquart F-X ; Borel J.p. ; Gillery Ph., Posito M.EX, Hoá sinh cho thầy thuốc lâm sàng-cơ chế phân tử và hoá học về căn nguyên của bệnh (bản dịch của Lê Đức Trình, Vũ Triệu An, Trịnh Văn Minh, Phan Thị Phi Phi, Hoàng Văn Sơn, Lương Tấn Thành, Đặng Vũ Viêm) (2006), NXB Y học, tr. 539-541, 544-547. 15.Đỗ Trung Quân (2005), Bệnh nội tiết chuyên hoá thường gặp, NXB Y học, tr. 47-48,113-114. 16.Đào Duy Tần, Hoàng Trọng Quang (2005), Điều trị học nội khoa, NXB Y học, tập 2, tr. 208-211. 17.Nguyễn Xuân Thắng (2003), Hoá sinh dược lý phân tử, NXB KHKT, tr. 133-134, 154-157,193-199, 212-214, 219, 249-253, 261-274, 321323. 18.Nguyễn Xuân Thắng (2002), Receptor màng tế bào và tác dụng của thuốc, NXB Y học, tr. 202-223, 235-239, 268-274. 19.Lê Đức Trình (1998), Hormon, NXB Y học, tr. 72-73, 158-163. Tài liệu Tiếng Anh. 20.Achla Gupta.Fabien; M.Decaillot; and Lakshmi A.Devi, “Targeting opioid receptor heterodimers: Strategies for sreening and drug development”, The AAPS journal 2006, 8 (1), E153-E155. 21.Anne Peters Harmel; Ruchi Mathur (2004), Davidson’s diabetes meỉlitus-Dỉagnosis and treatment, Elsevier Science, 5th Edition, p. 1014. 22.Brian E. Kane, Bengt Svensson, and M. Ferguson, “Molecular recognition of opioid receptor ligands”, The AAPS journal 2006, 8 (1), E126-E135. 23.Franklyn F.Bolander, Jr. (2004), Molecular Endocrinology, Elsevier academic press, third edition, p. 112, 114-120, 153-155, 159-160, 181185, 190-192,216. 24.Gerhard Meisanberg, Ph.D; William H. Simmous, Ph.D (1998), Principles of medical bỉochemistry, Mosby, p. 577-584, 592, 596-598, 611,637-639. 25.Goodman L.S; Gildman A. (1965), The pharmacological basis of therapeutics, 3th edition, p. 17-18. 26.Goodman L.S; Gildman A. (2001), The pharmacological basis of therapeutics, 10th edition, p. 17. 27.Hiram F. Gilbert (2000), Basic concepts in bỉochemistry, McGraw-Hill, p. 123-125, 128-132. 28.John w Baynes; Mare KH Domini Crak (2005), Medical Biochemistry, Elsevier Mosby, second edition, p. 543-547, 549-550. 29.Kasper; Hauser; Braunwald; Longo; Fauci; Jamenson, Harríson’s principles of internaỉ medicine, McGraw-Hill, 16th edition, p.1907, 2152. 30.Kirsten M.Raehal and Lauren M.Bohn, “Mu opioid receptor regulation and opiate responsiveness”, The AAPS joumaỉ 2005, 7 (3), E587E591.Irina D.Pogozheva; Magdalena J.Przyolzi-aỉ; and Henry I Mosberg, “Homology modeling of opioid receptor-ligand complexes using experimental constraints”, The AAPS journal 2005, 7 (3), E434E439. Sl.Lorise C.Gahring and Scott W.Rogers, “Neuronal nicotinic acetylcholin receptor expression and íunction on nonneuronal cells”, The AAPS jourm l2006, 7 (4), E885-E891. 32.Malcolm S.Mitchell, M.D (1993), Biological approaches to cancer treatment, McGraw-Hill, Inc, p. 140-156. 33.Michael Cascio, “Modulating inhibitory ligand-gated ion channels”, The AAPSịournaỉ 2006, 8 (2), E353, E355-E357. 34.Michael T.Lotze and Angus W.Thomson (2005), Measuring immunity: Basic biology and clinical assessment, Elsevier, p. 4-5. 35.Patricia H. Reggio, “Computational methods in drag design: Modeling G protein-couple receptor monomers, dimers, and oligomer”, The AAPSịournaỉ 2006, 8 (2), E325-E330. 36.Paul L.Munson; Robert A.Mueller; George R.Breese (1996), Principỉes of pharmacology /, Chapman&Hall, p.22-23. 37.Philip Felig; Lawrence; Frohman (2001), Endocrinology&Metabolism, Mc GrawHill, íourth edition, p. 64-76, 78. 38.Rang et al (2003), Pharmacology, Churchill Livingstone, fifth edition, p. 8-11, 13-14, 17, 22, 26-27, 29-30, 32-38, 42-44. 39.Robert M.Beme; Mathew N.Levy (1993), Physiology, Mosby Year book, third edition, p. 77-78, 81-82, 85-86, 819-820. 40.Robert, A. Mayer (1997), Encylopedỉa of molecular biology and molecular medicine, Vol 5, p. 229-243. 41.Ruth porter; Maeve 0 ’Connor (1970), Molecular properties of drug receptors, J. & A. Churchill, p. 33-42. 42.Theodare M.Brody, Ph.D Jose Ph Lamer, M.D, Ph.D; Keneth P.Minneman, Ph.D; Harold C.Neu, M.D (1994), Human phannacologỵ, Mosby Year book, Inc, second edition, p. 14-15, 19-22, 460, 528-529. 43.Tripathi KD MD (2003), Essentials of medical pharmacology, Jaypee Brothers Medical publishers, LTD, New Delhi, fifth edition, p. 35-43. 44.Wolfgang Sadee; Elen Hoeg; Julie Lucas; and Danxin Wang, “Genetic variations in human G protein-couple receptor: implications for drug therapy”, The AAPS journal 2001, 3 (3), E2-E7. PHỤ LỤC Liều lượng và cách dùng một số thuốc tác dụng trên receptor. 1. Thuốc tác dụng trên ICR. • Pancuronium. Pancuronium chỉ dùng tiêm tĩnh mạch, không được dùng theo đường tiêm truyền. Liều dùng tùy theo từng cá thể, phụ thuộc vào đáp ứng của mỗi người bệnh, vào kỹ thuật gây mê, vào thời gian phẫu thuật dự tính, vào tương tác các thuốc trước và trong gây mê và vào tình trạng người bệnh. Nên sử dụng máy kích thích thần kinh ngoại vi để theo dõi sự chẹn thần kinh-cơ và sự hồi phục. Người lớn : Khởi đầu khoảng 40-100 microgam/kg, tùy thuộc quá trình phẫu thuật. Có thể cho thêm 10 microgam/kg sau mỗi 20-60 phút để duy trì giãn cơ trong suốt thòi gian mổ kéo dài hoặc hô hấp nhân tạo. Để đặt nội khí quản dùng 60-100 microgam/kg thể trọng. Trẻ em : 60-80 microgam/kg, sau đó tăng thêm 10-20 microgam/kg nếu cần. Trẻ sơ sinh : Trẻ em dưới 1 tháng tuổi phải rất thận trọng vì rất nhạy cảm với thuốc này. Đầu tiên nên dùng liều thử nghiệm 20 microgam/kg để xác định sự đáp ứng. Người cao tuổi : Tác dụng chẹn thần kinh-cơ kéo dài ở người cao tuổi và chỉ cần dùng liều thấp hơn. Người béo phì : Nếu tính liều theo kg thể trọng có thể bị quá liều. Phải điều chỉnh liều tùy theo đáp ứng của người bệnh. Để kiểm soát uốn ván, thời gian giãn cơ của pancuronium tùy thuộc vào mức độ nặng của các cơn co nên thời gian tác dụng rất khác nhau. Nhìn chung thời gian tác dụng của thuốc tùy thuộc vào tình trạng người bệnh và liều, nhưng ở người bình thường dùng liều giãn cơ cho phẫu thuật, tác dụng giãn cơ kéo dài từ 45-60 phút. • Gallamin. Liều lượng nêu ở đây có tính chất hướng dẫn chung. Liều thực tế phải tùy theo từng người. Để giảm thiểu nguy cơ quá liều, nên sử dụng một máy kích thích thần kinh ngoại vi nhằm theo dõi đáp ứng đối với các thuốc phong bế thần kinh cơ. Người lớn : Lúc đầu tiêm tĩnh mạch lmg /kg, tối đa là 100 mg, sau đó tiêm những liều 0,5-1 mg/kg cách nhau 30-40 phút nếu cần, đối với kỹ thuật gây mê kéo dài. Có thể cho liều đầu tiên là 20 mg để thử trước khi gây mê để xác định độ nhạy cảm. Nếu không tiêm được tĩnh mạch có thể tiêm bắp galamin có hoặc không kết hợp với hyaluronidase. Người cao tuổi : Không có liều đặc biệt, ở người cao tuổi thường suy chức năng thận, hệ số thanh thải của galamin có thể giảm và do đó kéo dài tác dụng của thuốc. Trẻ em : Nên tiêm tĩnh mạch liều 1,5 mg/kg. Trẻ sơ sinh: Nhạy cảm với galamin, vì vậy nên dùng liều 0,6 mg/kg. • Diazepam. Khi điều trị liên tục và đạt được tác dụng mong muốn thì nên dùng liều thấp nhất. Để tránh nghiện thuốc không nên dùng quá 15-20 ngày. Viên nén Người lớn: Điều trị lo âu, bắt đầu từ liều thấp 2-5 mg/lần, 2-3 lần/ngày. Tuy nhiên trong trường hợp lo âu nặng, kích động có thể phải dùng liều cao hơn nhiều (cơn hoảng loạn lo âu nên ưu tiên điều trị bằng thuốc chống trầm cảm tác dụng lên hệ serotonin). Trường hợp có kèm theo mất ngủ: 2-10 mg/ngày, uống trước khi ngủ. Người cao tuổi và người bệnh yếu ít khi dùng quá 2 mg. Đạn trực tràng Người lớn: 5-10 mg/lần, 2-3 lần/ngày. Người cao tuổi và người bệnh yếu: 5 mg/ngày. Trẻ em 3-14 tuổi: 1/2-1 đạn 5 mg, dùng 1-2 lần/ngày. Dạng dung dịch Trẻ em: 1-3 tuổi: 0,4-lmg/lần, 3 lần/ngày; trên 3 tuổi: 1-2 mg/lần, 3 lần/ngày. Người lớn: 2-6 mg/lần, 3 lần/ngày. Người cao tuổi và người yếu: 2 mg/lần, 1-2 lần/ngày. Thuốc tiêm Người lớn: Điều trị lo âu nặng và co thắt cơ cấp tính 1 mg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, nhắc lại sau 4 giờ nếu cần thiết. Bệnh uốn ván: 100-300 microgam/kg thể trọng, có thể tiêm tĩnh mạch và dùng nhắc lại sau 1-4 giờ; hoặc bằng cách tiêm truyền liên tục với liều 3-10 mg/kg thể trọng trong 24 giờ, có thể dùng liều tương tự bằng dùng ống thông mũi-tá tràng. Động kinh liên tục: 150-250 microgam/kg thể trọng, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch và nhắc lại sau 30-60 phút nếu cần. Trẻ em: Liều tối đa là 200 microgam/kg thể trọng, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Người cao tuổi: Khổng nên vượt quá 1/2 liều người lớn. Ống thụt hậu môn Trẻ em dưới 10 kg: Không dùng; từ 10-15 kg: 1 ống 5 mg; trên 15 kg: 1 ống 10 mg. Người lớn: 0,5 mg/kg (2 ống 10 mg). Người cao tuổi và người yếu: Không nên dùng quá 1/2 liều người lớn. Thuốc tiền mê: Liều thường dùng cho ngưòi lớn và trẻ em trên 12 kg: 10 mg. Người cao tuổi và trẻ em dưới 12 kg: 5 mg. 2. Thuốc tác dụng trên receptor kết dính vối protein G. • Adrenalin. Liều lượng phải được tính toán theo mức độ nặng nhẹ và theo đáp ứng của từng người bệnh. Gợi ý một số liều: Choáng phản vệ: Adrenalin là thuốc ưu tiên lựa chọn để điều trị choáng phản vệ. Liều ban đầu nên dùng ở người lớn là tiêm dưới da hoặc tiêm bắp từ 0,3 đến 0,5 ml dung dịch 1: 1000, cứ 20 hoặc 30 phút tiêm nhắc lại một lần. Nếu tiêm bắp hoặc tiêm dưới da không có tác dụng, thì phải dùng đường tĩnh mạch; liều tiêm tĩnh mạch là từ 3 đến 5 ml dung dịch nồng độ 1: 10000; các lần cách nhau từ 5 đến 10 phút. Nếu trụy tim mạch nặng thì phải tiêm trực tiếp adrenalin vào tim. Trong trường hợp sốc, khó thở nặng hay khi có cản trở ở đường hô hấp nên dùng đường tĩnh mạch. Ngừng tim: Adrenalin là thuốc ưu tiên để điều trị ngừng tim. Liều thường được khuyên dùng là tiêm tĩnh mạch từ 0,5 đến 1 mg, cách nhau từ 3 đến 5 phút. Với người đã bị ngừng tim trước khi vào viện thì có khi phải dùng liều cao hơn nhiều (tới 5 mg tiêm tĩnh mạch). Có thể truyền adrenalin liên tục (0,2 đến 0,6 mg/phút), nếu cần thiết. Cũng có thể tiêm thẳng vào tim 0,1 - 1,0 mg adrenalin pha trong vài ml dung dịch muối hay dung dịch glucose đẳng trương. Tiêm adrenalin vào tĩnh mạch, vào khí quản hay vào tim có tác dụng tốt trong điều trị ngừng tim do rung thất. Adrenalin chủ yếu được sử dụng trong trường hợp điều trị rung thất bằng sốc điện thất bại. Liều khuyên dùng ở trẻ em là 7-27 microgam/kg (trung bình là 10 microgam/kg). Sốc nhiễm khuẩn: Trong trường hợp điều trị sốc nhiễm khuẩn nặng bằng truyền dịch, truyền dopamin một mình hoặc kết hợp với dobutamin bị thất bại, thì truyền adrenalin vào tĩnh mạch (0,5 đến 1 microgam/kg/phút) có thể có kết quả tốt. Cơn hen phế quản nặng: Adrenalin là thuốc hay được dùng nhất để điều trị cơn hen cấp, do thuốc có tác dụng nhanh và làm giảm phù nề phế quản nên eóp phần cải thiện dung tích sống. Adrenalin tiêm dưới da thường có tác dụng ngay tức khắc, nhưng vì tác dụng ngắn nên cứ 20 phút lại phải tiêm lại. Tiêm nhiều liều adrenaỉin dưới da có thể duy trì tác dụng tác dụng của liều tiêm đầu tiên mà không gây tích lũy thuốc. Liều 0,5 mg adrenalin tiêm dưới da được coi là liều tối ưu để điều trị cơn hen cấp tính tốt, mà lại tác động ít nhất lên hệ tim-mạch. Không nên coi tăng huyết áp và tim nhanh là chống chỉ định đối với dùng adrenalin liều này, nếu người bệnh không bị bệnh tăng huyết áp hay bệnh tim từ trước. Thở khò khè ở trẻ nhỏ: Adrenalin tiêm dưới da có tác dụng tốt để điều hòa cơn khó thở rít ở trẻ dưới 2 tuổi. Adrenalin (1 mg/1 ml) được tiêm với liều 0,01 ml/kg. Đục nhân mắt: Nhỏ vào trong nhãn cầu dung dịch adrenalin 1: 1000000 có tác dụng duy trì giãn đồng tử tốt và an toàn trong lúc mổ. Ngộ độc cloroquin: Kết hợp diazepam và adrenalin cùng với hô hấp hỗ trợ có thể có tác dụng tốt để điều trị ngộ độc cloroquin. Adrenalin liều 0,25 microgam/kg tiêm tĩnh mạch bằng bơm tiêm tự động, sau đó truyền với liều 0,25 microgam/kg/phút cho đến khi huyết áp tâm thu cao hơn 100 mm Hg. Viêm thanh-khí quản: Adrenalin dạng khí dung racemic hoặc levo adrenalin cùng với các thuốc khác, bao gồm cả các steroid (như dexamethason) và dạng thuốc phun sương có tác dụng trong điều trị viêm thanh - khí quản gây khó thở ở trẻ từ 6 tháng đến 6 tuổi. Glôcôm: Nhỏ adrenalin vào mắt bị glôcôm góc mở nguyên phát có tác dụng làm giảm kéo dài nhãn áp và gây co mạch màng tiếp hợp. Trong điều trị glôcôm góc mở nguyên phát và các glôcôm mạn tính khác, adrenalin thường được chỉ định bổ sung để chống co đồng tử. Dùng phối hợp với timolol (sau 2 tuần dùng timolol thì dùng thêm adrenalin) có tác dụng tốt hơn. Chảy máu đường tiêu hóa trên: Tiêm adrenalin qua nội soi có tác dụng tốt để điều tri các vết loét chảy máu ở người bệnh bị chảy máu đường tiêu hóa trên. Tiêm 0,5 ml dung dich adrenalin 1: 10000 chia làm nhiều mũi vào giữa và xung quanh ổ chảy máu cho đến khi máu ngừng chảy. Herpes simplex: Bôi dung dịch adrenalin (1: 1000) vào chỗ tổn thương có tác dụng làm giảm rất nhanh các triệu chứng và thúc đẩy quá trình liền sẹo. Bôi 30 phút một lần hoặc tùy yêu cầu nhằm duy trì vùng được bôi có màu nhợt trong 3-4 giờ đầu tiên. Giảm đau trong sản khoa: Adrenalin thường được cho thêm vào các thuốc tê tại chỗ để tăng giảm đau hoặc để tăng cường và kéo dài gây tê ngoài màng cứng. Thêm 0,2 mg adrenalin vào hỗn hợp thuốc gây tê có 10 microgam suíentanil và bupivacain có tác dụng kéo dài giảm đau khi đẻ mà không gây tác dụng phụ có ý nghĩa lâm sàng cho cả thai nhi và người mẹ. Thêm adrenalin vào hỗn hợp sufentanil và bupivacain kéo dài đáng kể thời gian tê và làm giảm cảm giác mà không ảnh hưởng đến vận động. Gây tê tại chỗ: Phối hợp adrenalin với các dung dịch thuốc tê tại chỗ có tác dụng giảm đau tốt trong một số tiểu phẫu thuật ở trẻ em. Dương vật cương đau: Tiêm riêng adrenalin vào dương vật hay kết hợp với tiêm bắp leuprolid có tác dụng điều trị cơn đau dương vật. Thêm vào dương vật 20 ml adrenalin 1: 1000000 trong dung dịch natri clorid 0,9%, vừa tiêm, vừa hút ra. • Noradrenalin (NA). Liều NA bitartrat được tính theo NA (2 mg NA bitartrat tương đương với 1 mg NA). NA bitartrat phải pha loãng với dung dịch glucose 5% hoặc glucose và natri clorid. Để tiêm truyền: Lấy 4 mg NA bitartrat (2 ml dung dịch) hoà với 48 ml dung môi khi dùng bơm tiêm tự động. Lấy 40 mg NA bitartrat (20 ml dung dịch) hoà với 480 ml dung môi khi dùng máy đếm giọt. Dùng ống thông luồn qua tĩnh mạch trung tâm để truyền. Huyết áp hạ: Phải dùng NA với liều thấp nhất có tác dụng và trong một thời gian ngắn nhất. Liều thường dùng ở người lớn là 8-12 microgam/phút. Người bệnh bị choáng kháng trị có thể cần 8-30 microgam/phút. Với trẻ em, NA thường được truyền với tốc độ 2 microgam/phút hoặc 2 microgam/m2/phút. Trong hỗ trợ suy tim nặng, khi hồi sức tim mạch ở trẻ, nên truyền lúc đầu với tốc độ 0,1 microgam/kg mỗi phút. Cần theo dõi chặt chẽ tác dụng liều ban đầu lên huyết áp và điều chỉnh tốc độ truyền để đạt tới và duy trì huyết áp ở mức độ mong muốn. Không được để người bệnh một mình và phải theo dõi sát tốc độ truyền. Phải đo huyết áp 2 phút một lần tính từ bắt đầu truyền cho đến khi huyết áp đạt mức mong muốn; sau đó cứ 5 phút đo một lần trong khi vẫn còn truyền thuốc. Cần nâng huyết áp lên mức hơi thấp hơn trị số lẽ ra bình thường phải có. Ở người bệnh trước đấy có huyết áp bình thường thì huyết áp cần được duy trì ở mức 80-100 mm Hg; ở người vốn bị tăng huyết áp, thì huyết áp tâm thu cần được duy trì ở mức thấp hơn so với trước từ 30-40 mmHg. Với người bệnh bị hạ huyết áp rất nặng, thì nên duy trì huyết áp ở mức thấp hơn nữa nếu như vẫn chưa bồi phụ xong máu hoặc dịch. Liều NA trung bình để duy trì ở người lớn là 2-4 microgam/phút. Một vài người bệnh bị huyết áp thấp có thể cần liều cao hơn (có khi tới 60 mg NA một ngày). Ở người bệnh phải dùng rất nhiều NA, cần phải theo dõi để phát hiện và điều trị hiện tượng mất thể tích máu kín đáo bằng cách đo huyết áp tĩnh mạch trung tâm. Cần tiếp tục điều trị bằng NA cho đến khi đạt và duy trì được huyết áp thích hợp và sự tưới máu cần thiết cho mô. Trong trường hợp truỵ mạch do nhồi máu cơ tim cấp, có khi trị liệu phải kéo dài tới 6 ngày. Khi ngừng trị liệu, phải giảm tốc độ truyền một cách từ từ. Cần theo dõi người bệnh thật chặt chẽ và nếu huyết áp lại tụt nhanh thì có thể phải điều trị lặp lại lần nữa. Chỉ khi nào huyết áp tâm thu giảm tới mức 70-80 mmHg mới tiến hành điều trị lại. Huyết áp hạ khi gây mê: Có thể dùng NA để điều trị tụt huyết áp xảy ra trong khi gây tê tuỷ sống, nhưng người ta thường ưa dùng các thuốc khác có tác dụng kéo dài và tiêm bắp thịt được (như metaraminol, methoxamin hoặc phenylephrin). • Methyldopa. Người lớn: Điều trị bắt đầu: Liều dùng bắt đầu thông thường của methyldopa là 250 mg, 2 đến 3 lần trong ngày, trong 48 giờ đầu. Sau đó liều này được điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng của mỗi người bệnh. Để giảm thiểu tác dụng an thần, nên bắt đầu tăng liều vào buổi tối. Điều trị duy trì: Liều dùng thông thường của methydopa là 0,5-2 mg/ngày, chia 2-4 lần. Liều hàng ngày tối đa được khuyên cáo là 3 g. Nên dùng phối hợp thuốc lợi niệu thiazid nếu tác dụng làm giảm huyết áp không đạt tới liều methyldopa 2 g/ ngày. Methyldopa được bài tiết với số lượng qua thận và những người bệnh suy thận có thể đáp ứng vái liều nhỏ hơn. Ngất ở người cao tuổi có thể liên quan tới sự tăng nhạy cảm với thuốc hoặc tới xơ vữa động mạch tiến triển. Điều này có thể tránh được bằng dùng liều thấp hơn. Người cao tuổi: Liều ban đầu 125 mg 2 lần mỗi ngày, liều có thể tăng dần. Liều tối đa 2 g/ngày. Trẻ em: Liều bắt đầu là 10 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm 2-4 lần. Liều tối đa là 65 mg/kg hoặc 3 g/ngày. • Clonidin. Tăng huyết áp nhẹ hoặc vừa: Người lớn: Uống: Khởi đầu 0,1 mg/lần mỗi ngày 2 lần. Liều duy trì thường dùng 0,21,2 mg/ngày, chia thành 2-4 liều nhỏ. Liều tối đa: 2,4 mg/ngày. Miếng dán thuốc ngấm qua da: Cứ cách 7 ngày dán 1 lần. Khởi đầu dùng miếng dán cung cấp 0,1 mg/ngày. Có thể điều chỉnh liều sau 1 hoặc 2 tuần (thay miếng dán cung cấp 0,2 mg/ngày...) Người cao tuổi: Khởi đầu 0,1 mg mỗi ngày 1 lần vào lúc đi ngủ, tăng dần liều theo cần thiết. Trường hợp suy thận: Khởi đầu dùng 50% đến 75% của liều bình thường cho người có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút. Trẻ em dưới 12 tuổi: Độ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chưa được xác định. Điều trị triệu chứng cai nghiện thuốc phiện hoặc nicotin: 0,1 mg/lần, mỗi ngày 2 lần, tới liều tối đa 0,4 mg/ngày trong 3-4 tuần. Giảm đau: Tiêm truyền ngoài màng cứng. Người lớn: Liều khởi đầu 30 microgam/giờ, dò liều theo sự cần thiết để giảm đau hoặc xuất hiện ADR, nên coi là 1 liệu pháp phụ thêm vào liệu pháp tiêm chế phẩm có thuốc phiện trong tuỷ sống. Trẻ em: Liều khởi đầu 0,5 microgam/kg/giờ, điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng. Độ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chỉ được xác định ở trẻ em lớn thực hiện được kỹ thuật tiêm truyền ngoài màng cứng. Khi cần ngừng điều trị với clonidin, phải giảm liều dần dần trong vài ngày (3-5 ngay). Trong trường hợp ngừng thuốc quá nhanh như khi quên uống thuốc, có thể xảy ra những triệu chứng cai nghiện gồm đánh trống ngực, bồn chồn, tình trạng kích động, bồn chồn vận động, và trong một số trường hợp có tăng huyết áp hồi ứng cao hơn mức huyết áp ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Kiểu tác dụng không mong muốn này thường thấy chủ yếu ở người có tăng huyết áp rất nặng, đang được điều trị đồng thời với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Vì thế thuốc chẹn beta và clonidin có thể gây những tác dụng cai nghiện bổ xung, khi ngừng thuốc. Nếu xuất hiện những triệu chứng như vậy khi ngừng thuốc, cần bắt đầu điều trị lại với clonidin, và lần ngừng clonidin này phải từ từ. Nếu tiêm nhanh tĩnh mạch, có nguy cơ xảy ra tăng huyết áp nghịch thường. Khi có u tế bào ưa crôm, clonidin không có tác dụng. • Dobutamin. Tiêm truyền tĩnh mạch: Trẻ em: 2,5-15 microgam/kg/phút, chỉnh liều cho tới khi đạt tác dụng mong muốn. Người lớn: 2,5-15 microgam/kg/phút; tối đa: 40 microgam/kg/phút, chỉnh liều cho tới khi đạt tác dụng mong muốn. Tác dụng của dobutamin xuất hiện nhanh. Do đó, không cần có liều nạp ban đầu, và thường đạt những nồng độ ở trạng thái ổn định trong vòng 10 phút kể từ khi bắt đầu tiêm truyền. Tốc độ và thời gian tiêm truyền được xác định bởi đáp ứng lâm sàng và huyết động của người bệnh. Chỉnh liều lượng theo tần số tim, nhịp, huyết áp và lưu lượng nước tiểu. Dùng một dụng cụ tiêm truyền để kiểm soát tốc độ chảy; tiêm truyền vào một tĩnh mạch lớn. Phải pha loãng dung dịch đậm đặc dobutamin trước khi truyền với ít nhất 50 ml dung dịch glucose 5%, dung dịch glucose 5% và natri clorid 0,9%, dung dịch glucose 10%, dung dịch Ringer lactat, dung dịch glucose 5% trong dung dịch Ringer lactat, dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch natri lactat. Nồng độ dobutamin tiêm truyền phụ thuộc vào liều lượng và nhu cầu dịch truyền cho từng người bệnh, nhưng không được vượt quá 5000 microgam/ml. • Salbutamol. Dùng trong nôi khoa hô hấp. Liều dùng chỉ định theo từng cá thể, vì hen là một bệnh tiến triển theo thời gian với các mức độ nặng nhẹ khác nhau. Việc chỉ định liều hàng ngày (với glucocorticosteroid và các thuốc làm giãn phế quản), cũng như các lần dùng thuốc phải dựa vào kết quả thăm dò chức năng hô hấp và cung lượng đỉnh thở ra. Nếu người bệnh không có máy đo cung lượng đỉnh thì có thể hướng dẫn dùng cách thổi vào một quả bóng để đánh giá. Các dạng hít khí dung, hít bột khô và phun sương đều có tác dụng làm giãn phế quản nhanh nhất và ít tác dụng phụ nhất nếu biết cách dùng đúng. Dạng hít khí dung và hít bột khô: Liều hít một lần khí dung là 100 microgam và hít một lần bột khô là 200 microgam salbutamol. Điều trị cơn hen cấp: Ngay khi có những triệu chứng đầu tiên, dùng bình xịt khí dung 100 microgam/liều cho người bệnh, hít 1-2 lần qua miệng, cách 15 phút sau, nếu không đỡ, có thể hít thêm 1-2 lần. Nếu đỡ, điều trị duy trì; không đỡ phải nằm viện. Đề phòng cơn hen do gắng sức: Người lớn: dùng bình xịt khí dung để hít 2 lần trước khi gắng sức từ 15 đến 30 phút; trẻ em: hít 1 lần, trước khi gắng sức 15 đến 30 phút. Cách dùng: Khí dung: Phải lắc lọ, lật ngược để đáy lọ lên phía trên, miệng ngậm đầu phun. Phải hít vào thật sâu đồng thời phun thuốc và phải ngừng thở trong vài giây, điều này khó thực hiện ở trẻ nhỏ. Có thể dùng một túi nhựa hoặc một cốc nhựa, đáy đục một lỗ vừa đầu phun, miệng cốc úp kín mũi và miệng trẻ nhỏ, phun 2 liều vào cốc và để trẻ hít vào 5 lần trong cốc đó. Bột khô để hít: Phải có đĩa quay và dụng cụ riêng để chọc thủng nang thuốc ngay trước khi dùng. Dạng phun sương (dùng may phun sương): Thường dùng cho các trường hợp hen nặng hơn hoặc không đáp ứng. Người lớn: Liều thường dùng 2,5-5 me salbutamol (dung dịch 0,1%) qua máy phun sương, hít trong khoảng 5-15 phút, có thể lặp lại mỗi ngày tới 4 lần. Có thể pha loãng dung dịch 0,5% với dung dịch natri clorid 0,9% để có nồng độ 0,1%. Có thể cho thở liên tục qua máy phun sương, thường ở tốc độ 1-2 mg salbutamol mỗi giờ, dùng dung dịch 0,005-0,01% (pha với dung dịch natri clorid 0,9%). Phải đảm bảo cho thở oxygen để tránh giảm oxygen máu. Một vài người bệnh có thể phải tăng liều đến 10 mg salbutamol. Trường hợp này có thể hít 2 ml dung dịch salbutamol 0,5% (không cần pha loãng) trong khoảng 3 phút, ngày hít 3-4 lần. Trẻ em: 50-150 microgam/kg thể trọng (tức là từ 0,01 đến 0,03 ml dung dịch 0,5%/kg, không bao giờ được quá 1 ml). Kết quả lâm sàng ở trẻ nhỏ dưới 18 tháng không thật chắc chắn. Nếu cơn không dứt hoàn toàn thì có thể lặp lại liều trên 2-3 lần trong một ngày, các lần cách nhau từ 1 đến 4 giờ. Nếu phải dùng dạng khí dung nhiều lần thì nên vào viện nằm. Dạng viên nén để uống: Người lớn: 2-4 mg/lần, 3-4 lần /ngày. Một vài người bệnh có thể tăng liều đến 8 mg/lần. Với người cao tuổi hoặc người rất nhạy cảm với các thuốc kích thích beta2 thì nên bắt đầu với liều 2 mg/lần, 3-4 lần/ngày. Trẻ em từ 2 đến 6 tuổi: 0,2 mg/kg, tức là từ 1-2 mg/lần; 3-4 lần /ngày. Trẻ em trên 6 tuổi: 2 mg/lần; 3-4 lần/ngày. Đề phòng cơn hen do gắng sức: Người lớn uống 4 mg trước khi vận động 2 giờ. Trẻ em lớn uống 2 mg trước khi vận động 2 giờ. Dạng thuốc nước. Điều trị cơn hen: Trẻ em: 0,20-0,30 mg/kg/ngày, tức là: từ 1 tháng tới 2 năm tuổi: 1/2 thìa chuẩn/lần; 2-3 lần/ngày; từ 2 đến 6 tuổi: từ ẵ đến 1 thìa/lần; 3-4 lần/ngày; trên 6 tuổi: 1 thìa/lần; 3-4 lần/ngày. Người lớn: 0,10-0,20 mg/kg/ngày, tức là từ lđến 2 thìa/lần; 3-4 lần/ngày. Với người cao tuổi và những người rất nhạy cảm với thuốc kích thích beta2 thì nên bắt đầu với liều 1 thìa/lần; 3-4 lần/ngày. Để phòng cơn hen do gắng sức: Trẻ em: 1 thìa chuẩn, uống trước khi vận động 2 giờ. Người lớn: 2 thìa chuẩn, uống trước khi vận động 2 giờ. Dạng tiêm dưới da. Người lớn: ống 0,5 mg tiêm dưới da. Nếu cần thiết, cách 4 giờ lại tiêm 1 ống. Cách điều trị này cần thực hiện tại bệnh viện. Thuốc tiêm không dùng để điều trị duy trì hen phế quản. Tiêm tình mạch chậm: 250 microgam, có thể nhắc lại khi cần thiết. Cách điều trị này cần thực hiện ở bệnh viện. Tiêm truyền tình mạch: Khởi đầu 5 microgam/phút, sau đó điều chỉnh liều từ 3-20 microgam/phút, tuỳ theo đáp ứng của người bệnh. Cách điều trị này cần thực hiện trong bệnh viện. Dùng trong sản khoa. Liều uống Đối với chuyển dạ sớm: Liều dùng thông thường là 16 mg/ngày, chia 4 lẩn. Trong quá trình điều trị, có thể điều chỉnh liều liều uống tuỳ theo tiến triển lâm sàng. Tần số tim của người bệnh không được quá 120-130 nhịp/phút. Nói chung, đường uống được sử dụng nối tiếp sau khi tiêm truyền salbutamol lúc đầu. Đối với cơn đau co hồi tử cung hậu sản: 8 mg/ngày, chia 4 lần. Liều tiêm Để tiêm bắp hoặc tiêm dưới da thì dùng ống tiêm 0,5 mg/ml không cần pha loãng. Để tiêm tĩnh mạch chậm hay để truyền tĩnh mạch phải pha loãng với dung dịch glucose 5%. Khi tiêm truyền tĩnh mạch salbutamol sulíat, nên dùng bơm tiêm điện khi nồng độ thuốc là 200 microgam salbutamol/ml pha trong dung dịch glucose 5%. Nếu không có bơm tiêm điện, phải dùng dung dịch nồng độ loãng hơn, 20 microgam/ml (pha với dung dịch glucose 5%). Liều dùng giống như khi dùng bơm tiêm điện. Tốc độ truyền ban đầu được nhà sản xuất khuyên cáo là 10 microgam/phút, cách 10 phút lại tăng lên cho tới khi có đáp ứng; lúc đó tốc độ truyền tăng chậm cho tới khi hết co cơ tử cung. Liều thông thường có hiệu quả là 10 đến 45 microgam/phút. Tiêm truyền phải duy trì với tốc độ mà cơn co hết trong vòng 1 giờ, sau đó giảm 50% cách nhau 6 giờ. Phải tránh điều trị kéo dài vì nguy cơ cho mẹ tăng lên sau 48 giờ, và hơn nữa, đáp ứng cơ tử cung cũng bị giảm. Phải theo dõi mạch của người mẹ suốt thời gian tiêm truyền và tốc độ truyền phải điều chỉnh để tránh tần số tim của mẹ trên 135-140/phút. Phải theo dõi tình trạng tiếp nước để đề phòng phù phổi. Sau đó có thể cho salbutamol uống với liều 4 mg, 3 hoặc 4 lần mỗi ngày nhưng cách dùng này không còn được khuyến cáo nữa vì có nhiều nguy cơ do dùng kéo dài. • Isoproterenol. Giảm co thắt phế quản trong hen cấp. Trẻ em: Khí dung qua miệng: 1-2 liều xịt, cho tới 6 lần/ngày. Phun sương: 0,01 ml/kg dung dịch 1%, liều tối thiểu 0,1 ml; liều tối đa 0,5 ml pha vào 2-3 ml dung dịch natri clorid đẳng trương; liều tương đương khi dùng dung dịch 0,25% và 0,5% có thể không pha loãng. Bình xịt isoprenalin sulíat 0,4% chỉ được dùng cho trẻ em đáp ứng với thuốc giãn phế quản dưới sự giám sát của người lớn. Người lớn: Khí dung qua miệng: 1-2 liều xịt, 4-6 lần/ngày. Phun sương: 0,25-0,5 ml dung dịch 1% pha vào 2-3 ml dung dịch natri clorid đẳng trương; liều tương đương khi dùng dung dịch 0,25 và 0,5%, có thể không pha loãng. Khi dùng bình khí dung có định liều, phải chờ đủ 1 phút để xác định tác dụng của thuốc trước khi xem xét cho hít lần thứ 2. Nếu 3 đến 5 lần xịt trong vòng 6-12 giờ mà không đỡ hoặc đỡ rất ít thì không nên tiếp tục điều trị khí dung đơn độc. • Prazocin. Điều trị tăng huyết áp. Liều dùng có thể từ 500 microgam đến 20 mg/ngày. Nên uống lần đầu vào buổi tối với liều thấp nhất 500 microgam, 2-3 lần ngày, trong 5-7 ngày và tăng dần tới 1 mg, 2-3 lần/ngày, 3-7 ngày. Sau đó tăng dần liều tuỳ theo đáp ứng hạ huyết áp của người bệnh. Hầu hết các người bệnh phù hợp với liều duy trì từ 6-15 mg/ngày dùng riêng rẽ, chia thành 2-3 lần uống. Liều cao nhất một ngày là 20 mg. Người bệnh đang điều trị thuốc hạ huyết áp khác nhưng chưa đạt kết quả. cần giảm liều và dùng thêm prasocin 500 microgam vào buổi tối. Tiếp tục với liều 500 microgam, 2-3 lần/ngày. Liều được tăng dần tuỳ thuộc vào đáp ứng của người bệnh. Thực tế cho thấy dùng thêm prazocin với thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc chẹn beta hoặc đối kháng calci có thể làm giảm huyết áp mạnh. Do vậy lúc đầu nên dùng liều thấp. Điều trị suy tim sung huyết. Liều khởi đầu là 500 mirogam, 2-4 lần trong một ngày, sau tăng dần tới 4 mg chia nhiều lần trong ngày. Liều dùng nên được điều chỉnh phù hợp với đáp ứng của bệnh dựa trên sự kiểm tra cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của tim phổi và kết quả huyết động học. Liều có thể điều chỉnh thường xuyên cứ cách 2, 3 ngày dưới sự theo dõi chặt chẽ của bác sỹ. ở người bệnh nặng, mất bù, liều cần được điều chỉnh nhanh trong 1-2 ngày, tốt nhất là qua kiểm tra huyết động học. Các nghiên cứu lâm sàng đã xác định liều thường dùng là vào khoảng 4-20 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Hội chứng Raynaud và bệnh Raynaud. Liều khởi đầu 500 microgam, 21ần/ngày, 3-7 ngày có thể điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng của người bệnh trên lâm sàng. Liều duy trì thông thường là 1-2 mg, 2 lần/ngày. Phì đại lành tính tuyến tiền liệt. 500 microgam, 2 lần/ngày, 3-7 ngày. Liều đầu tiên dùng vào buổi tối. Sau đó điều chỉnh liều theo đáp ứng lâm sàng. Liều duy trì 2 mg, 2 lần/ngày. Liều này không nên vượt quá, trừ trường hợp dùng prazocin với mục đích hạ huyết áp. Người bệnh đang dùng thuốc hạ huyết áp mà bị phì đại tuyến tiền liệt lành tính, cần dùng prazocin để điều trị thì cần có sự theo dõi chặt chẽ của bác sỹ. Người bệnh suy thận vừa và nặng: Cho tới nay đã có bằng chứng cho thấy, prazocin không làm tổn hại thêm chức năng thận. Một số người bệnh có đáp ứng với liều nhỏ, do đó nên dùng liều ban đầu là 500 microgam/ngày, và tăng dần một một cách thận trọng. Người bệnh suy gan: Chưa có thông tin về dùng prazocin cho nhóm người này, tuy nhiên prazocin thường phải qua chuyển hoá và đào thải ở gan, do đó liều dùng lúc đầu nên là 500 microgam/ngày rồi tăng dần một cách thận trọng. Dùng cho người cao tuổi: Do người cao tuổi dễ bị tụt huyết áp, nên liều dùng lúc đầu tiên phải ở mức thấp nhất. Dùng cho trẻ em: Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi vì không đảm bảo an toàn. • Propranolol. Đường uống. Tăng huyết áp: Liều dùng phải dựa trên đáp ứng của mỗi cá thể. Khởi đầu: 20-40 mg/lần, 2 lần/ngày, dùng một mình hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu. Tăng dần liều cách nhau từ 3-7 ngày, cho đến khi huyết áp ổn định ở mức ở mức độ yêu cầu. Liều thông thường có hiệu quả: 160-480 mg hàng ngày. Một số trường hợp phải yêu cầu tới 640 mg/ngày. Thời gian để đạt được đáp ứng hạ huyết áp từ vài ngày tới vài tuần. Liều duy trì là 120-240 mg/ngày. Khi cần phối hợp với thuốc lợi tiểu thiaziđ, đầu tiên phải hiệu chỉnh liều riêng từng thuốc. Đau thắt ngực: Liều dùng mỗi ngày có thể 80-320 mg/ngày tuỳ theo cá thể, chia làm 2 hoặc 3, 4 lần trong ngày, với liều này có thể làm tăng khả năng hoạt động thể lực, giảm biểu hiện thiếu máu cục bộ cơ tim trên điện tâm đồ. Nếu cho ngừng điều trị, phải giảm liều từ từ trong vài tuần. Nên phối hợp propranolol với nitroglycerin. Loạn nhịp: 10-30 mg/lần, 3-4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi ngủ. Nhồi máu cơ tim: Liều mỗi ngày 180-240 mg, chia làm nhiều lần. Chưa rõ hiệu quả và độ an toàn của liều cao hơn 240 mg để phòng tránh tử vong do tim. Tuy nhiên cho liều cao hơn có thể cần thiết để điều trị có hiệu quả khi có bệnh kèm theo như đau thắt ngực hoặc tăng huyết áp. Để phòng nhồi máu tái phát và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim cấp, cho uống 80 mg/lần, 2 lần/ngày, đôi khi cần đến 3 lần/ngày. Đau nửa đầu: Phải dò liều theo từng người bệnh. Liều khởi đầu 80 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Liều hiệu dụng thường là 160-240 mg/ngày. Có thể tăng liều dần dần để đạt hiệu quả tối đa. Nếu hiệu quả không đạt sau 4-6 tuần đã dùng đến liều tối đa, nên ngừng dùng propranolol bằng cách giảm liều từ từ trong vài tuần. Run vô căn: Phải dò liều theo từng người bệnh. Liều khởi đầu: 40 mg/lần, 2 lần/ngày. Thường đạt hiệu quả tốt với liều 120 mg/ngày, đôi khi phải dùng tới 240-320 mg/ngày. Hẹp động mạch chủ phì đại dưói van: 20-40 mg/lần, 3-4 lần/ngày, trước khi ăn và đi ngủ. u tế bào ưa crôm: Trước phẫu thuật 60 mg/ngày, chia nhiều lần, dùng 3 ngày trước phẫu thuật, phỗi hợp với các thuốc chẹn alpha adrenergic. Với khối u không mổ được: điều trị hỗ trợ dài ngày, 30 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Tăng năng giáp: Liều 10-40 mg, ngày uống 3-4 lần. Có khi cần phải tiêm tĩnh mạch; liều 1 mg tiêm tĩnh mạch trong 1 phút, lặp lại cách nhau 2 phút, cho tới khi có đáp ứng hoặc cho tới liều tối đa 10 mg ở người bệnh tỉnh táo hoặc 5 mg ở người bệnh gây mê. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Liều đầu tiên 40 mg, ngày 2 lần; liều có thể tăng lên khi cần, cho tới 160 mg, ngày 2 lần. Vói trẻ em: Chỉ dùng uống, để chống tăng huyết áp. Bắt đầu 1,0 mg/kg/ngày. Thông thường, liều là 2-4 mg/kg/ngày, chia 2 lần. Không được dùng liều cao hơn 16 mg/kg/ngày cho trẻ em. Nếu ngừng thuốc phải giảm liều từ từ trong vòng 7-14 ngày. Đường tiêm tĩnh mạch. Dùng trong trường hợp loạn nhịp đe doạ tính mạng hoặc xảy ra trong khi gây mê. Liều dùng 0,5-3 mg tiêm tĩnh mạch. Nếu cần thiết có thể tiêm tĩnh mạch một liều thứ hai sau 2 phút. Có thể dùng các liều bổ sung tiếp theo, với khoảng cách thời gian ít nhất là 4 giờ cho tới khi đạt đáp ứng mong muốn. Nên chuyển sang uống càng sớm càng tốt. Hiệu quả của tiêm tĩnh mạch chưa được đánh giá đầy đủ trong điều trị cấp cứu tăng huyết áp. • Atenolol. Tăng huyết áp: Liều khởi đầu là 25-50 mg/ngày/lần. Nếu vẫn chưa đạt đáp ứng tối ưu trong vòng 1 hoặc 2 tuần, nên tăng liều lên tới 100 mg/ngày hoặc kết hợp với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc giãn mạch ngoại biên. Tăng liều quá 100 mg cũng không làm tăng hơn hiệu quả chữa bệnh. Đau thắt ngực: Liều bình thường là 50-100 mg/ngày. Nếu chức năng thận giảm, cần giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều: Khi độ thanh thải của creatinin bằng 15-35 ml/phút, liều tối đa là 50 mg/ngày. Khi độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút, liều tối đa là 50 mg/ngày, cứ 2 ngày dùng 1 liều. Nhồi máu cơ tim: Cần điều trị sớm: Tiêm tĩnh mạch 5 mg (trong 5 phút), 10 phút sau, tiêm nhắc lại 1 liều. Người cao tuổi có thể tăng hoặc giảm nhạy cảm với tác dụng của liều thường dùng. Nếu người bệnh dung nạp được tổng liều (10 mg) tiêm tĩnh mạch, cần bắt đầu điều trị atenolol uống 10 phút sau lần tiêm cuối cùng: Bắt đầu uống 50 mg, 12 giờ sau đó uống thêm 50 mg nữa. Uống tiếp trong 6-9 ngày hoặc cho đến khi xuất viện, mỗi ngày 100 mg, uống 1 lần hoặc chia 2 lần. • Morphin. Thuốc uống Nang hoặc viên nén, nên nuốt không nhai. Liều uống trung bình là 1 nang hoặc 1 viên nén 10 mg. Morphin giải phóng nhanh có thể dùng ngày 4 lần, nhưng loại giải phóng chậm dùng ngày 2 lần, cứ 12 giờ một lần. Liều thay đổi tùy theo mức độ đau. Nừu đau nhiều hoặc đã quen thuốc, liều có thể tăng 30, 60, 100 mg hoặc phối hợp morphin với thuốc khác để được kết quả mong muốn. Đối với người bệnh đã tiêm morphin, liều uống phải đủ cao để bù cho tác dụng giảm đau bị giảm đi khi uống. Liều có thể tăng 50-100%. Cần thay đổi liều theo từng người bệnh, do có sự khác nhau lớn giữa các cá thể. Thuốc tiêm Liều tiêm dưới da hoặc bắp thường dùng cho người lớn là 10 mg, cứ 4 giờ 1 lần, nhưng có thể thay đổi từ 5-20 mg. Tiêm tĩnh mạch: Liều khởi đầu 10-15 mg, tiêm tĩnh mạch chậm. Truyền tĩnh mạch liên tục tùy theo trạng thái người bệnh, thông thường 60-80 mg/24giờ. Tiêm ngoài màng cứng (loại dung dịch không có chất bảo quản) để giảm đau vùng rễ lưng và đám rối thần kinh ngoài màng cứng. Đặc biệt hay dùng trong phẫu thuật và trong sản khoa (đau sau phẫu thuật và đau sau chấn thương). Đau cấp tính và đau mạn tính: 0,05-0,10 mg/kg. Nếu cần, có thể dùng lặp lại liều 2-4 mg khi tác dụng giảm đau của liều đầu tiên không còn. Thườnơ sau 6-24 giờ. Morphin tiêm ngoài màng cứng 10 mg/ml chỉ dùng cho người ung thư đã điều trị kéo dài nên quen thuốc. Tiêm trong màng cứng (loại dung dịch không có chất bảo quản) chỉ để giảm đau trực tiếp trên trung ương. Đau cấp tính : 0,02-0,03 mg/kg/ngày. Đau mạn tính : 0,015-0,15 mg/kg/ngày. Liều có thể gấp 10 lần tùy theo tình trạng người bệnh. Trẻ em trên 30 tháng tuổi : Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp : 0,1-0,2 mg/kg/1 liều. Tối đa 15 mg; có tiêm lặp lại cách nhau 4 giờ. Tiêm tĩnh mạch: Liều bằng 1/2 liều tiêm bắp. Người cao tuổi: Giảm liều khởi đầu. • Pethidin hydroclorid. Mỗi lần uống thuốc dưới dạng dung dịch phải uống cùng với khoảng nửa cốc nước vì dung dịch thuốc không pha loãng có thể gây tê niêm mạc miệng. Nếu phải dùng thuốc nhiều lần thì nên tiêm bắp. Nếu tiêm bắp pethidin thì phải tiêm vào bắp thịt lớn, chú ý tránh thân dây thần kinh. Nếu phải tiêm pethidin vào tĩnh mạch thì cần giảm liều và phải tiêm thật chậm, tốt nhất là nên pha loãng rồi mới tiêm. Khi tiêm, nhất là tiêm tĩnh mạch, phải cho người bệnh nằm. Trong lúc tiêm và sau khi tiêm tĩnh mạch phải có sẵn sàng thuốc giải độc, oxygen và phương tiện hỗ trợ hô hấp. ít khi tiêm pethidin dưới da vì gây đau và làm cứng chỗ tiêm. Để tránh quen thuốc và nghiện thuốc, cần sử dụng pethidin với liều thấp nhất có hiệu quả và càng thưa càng tốt. Phải giảm bớt từ 25 đến 50% liều pethidin khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác. Để giảm đau : Người lớn : 50-150 mg, uống hoặc tiêm bắp, hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 50-100 mg (tốt nhất là pha loãng thuốc vào 10 ml dung dịch NaCl 0,9%), cứ 3-4 giờ lại dùng một liều, tùy theo từng trường hợp ; Trẻ em : 1-1,8 mg/kg, uống hoặc tiêm bắp, 3-4 giờ một lần ; liều một lần không được quá 100 mg. Để tiền mê : Người lớn : 25-100 mg tiêm bắp, 1 giờ trước khi bắt đầu gây mê ; trẻ em : 0,5-2 mg/kg, tiêm bắp 1 giờ trước khi bắt đầu gây mê. Hỗ trợ cho gây mê : Tiêm chậm vào tĩnh mạch dung dịch phethidin pha loãng ( có nồng độ 10 mg/ml), có thể tiêm nhiều mũi cách nhau hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch có nồng độ thấp hơn nữa (1 mg/ml). Dung dịch pethidin tiêm không chứa chất bảo quản đã từng được dùng để tiêm hoặc truyền ngoài màng cứng. Tuy nhiên phải có sẩn trang thiết bị và thuốc hồi sức để xử trí ức chế hô hấp và các biến chứng khác có thể xảy ra, và cách dùng này chỉ được tiến hành bởi các thầy thuốc có kinh nghiệmvới các kỹ thuật đó. Dung dịch pethidin có chất bảo quản không được dùng qua đường này. • Fentanyl. Liều lượng dao động tùy theo phẫu thuật và đáp ứng của người bệnh. Dùng cho tiền mê : 50-100 microgam có thể tiêm bắp 30-60 phút trước khi gây mê, tuy nhiên thường hay tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất từ 1 đến 2 phút. Bổ trợ trong gây mê : Liều lượng có thể thay đổi tùy theo tiểu, trung hoặc đại phẫu thuật và có hỗ trợ hô hấp hay không. Với người bệnh tự thở : 50-200 microgam, sau đó tùy theo tình hình có thể bổ sung 50 microgam, 30 phút sau. Với liều trên 200 microgam, suy hô hấp đã có thể xảy ra. Với người bệnh được hô hấp hỗ trợ có thể dùng liều khởi đầu từ 300-3500 microgam, sau đó từng thời gian bổ sung 100-200 microgam tùy theo đáp ứng của người bệnh,. Liều cao thường áp dụng trong mổ tim và các phẫu thuật phức tạp về thần kinh và chỉnh hình có thời gian mổ kéo dài. Giảm đau sau phẫu thuật: 0,7-1,4 microgam/kg thể trọng, có thể nhắc lại trong 1-2 giờ nếu cần. Dùng phối hợp với droperidol để gây trạng thái giảm đau an thần để có thể thực hiện những thủ thuật chẩn đoán hoặc phẫu thuật nhỏ như nội soi, nghiên cứu X quang, băng bó vết bỏng, trong đó người bệnh có thể hợp tác làm theo lệnh thầy thuốc. Liều dùng: 1-2 ml (tối đa 8 ml). Loại ống tiêm chứa 50 microgam íentanyl và 2,5 mg droperidol/ml. Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Với người cao tuổi phải giảm liều. Với trẻ em (từ 2-12 tuổi): Trường hợp không có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu từ 3-5 microgam/kg thể trọng, liều bổ sung 1 microgam/kg; trường hợp có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu có thể tăng lên là 15 microgam/kg thể trọng. Hoặc có thể dùng liều 2-3 microgam/kg ở trẻ em 2-12 tuổi. Fentanyl chỉ dùng ở bệnh viện do cán bộ có kinh nghiệm về gây mê bằng đường tĩnh mạch và quen xử trí các tai biến của thuốc giảm đau opioid. Cơ sở phải có sẵn thuốc đối kháng opioid, thuốc hồi sức, phương tiện đặt nội khí quản và oxygen, trong và sau khi dùng íentanyl. • Naloxon. Naloxon hydroclorid có thể tiêm tĩnh mạch, dưới da, tiêm bắp, hoặc truyền tĩnh mạch. Nên dùng đường tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch. Nên dùng đường tĩnh mạch trong trường hợp cấp cứu. Trong trường hợp cấp cứu, khi không dùng được đường tĩnh mạch, một số ít chứng cứ gợi ý có thể dùng thuốc có hiệu quả qua ống nội khí quản. ức chê hô hấp do opiate gây lên: Khi dùng naloxon hydroclorid để làm mất một phần tác dụng ức chế do opiate dùng trong khi phẫu thuật, liều tiêm tĩnh mạch ban đầu thường là 0,10,2 mg/kg cho người lớn, hoặc 0,005-0,01 mg/kg cho trẻ em, cách 2 đến 3 phút lại tiêm một liều, cho tới khi đạt được đáp ứng mong muốn. Có thể cần những liều bổ sung cách nhau 1 đến 2 giờ, tùy theo đáp ứng của người bệnh và tuỳ theo liều lượng và thời gian tác dụng của opiate đã dùng. Một số thầy thuốc lâm sàng khuyên dùng phác đồ cho người lớn là tiêm tĩnh mạch 0,005 mg/kg và nhắc lại sau 15 phút nếu cần. Một cách dùng khác là 15 phút sau liều tiêm tĩnh mạch ban đầu, tiêm bắp liều 0,01 mg/kg. Liều naloxon tiêm bắp bổ sung có tác dụng dài hơn liều tiêm tĩnh mạch nhắc lại. Cũng dùng cách tiêm truyền tĩnh mạch liên tục naloxon với liều 0,0037 mg/kg tron mỗi giờ ở người lớn để hủy tác dụng ức chế hô hấp do opiate gây ra sau mổ. ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh do opiate: Khi dùng để điều trị ngạt do opiate ở trẻ sơ sinh, liều naloxon hydroclorid ban đầu thường dùng là 0,01 mg/kg, tiêm vào tĩnh mạch rốn trẻ sơ sinh, cách 2 đến 3 phút lại tiêm một liều cho tới khi đạt được đáp ứng mong muốn. Có thể cần các liều bổ sung cách nhau từ 1 đến 2 giờ tùy theo đáp ứng của trẻ sơ sinh và tùy theo liều lượng và thời gian tác dụng của opiate dùng cho người mẹ. Khi không thể dùng đường tĩnh mạch, có thể tiêm bắp hoặc dưới da. Quá liều opiate: Để điều trị quá liều opiate đã biết hoặc để hỗ trợ chẩn đoán khi nghi ngờ quá liều opiate, liều naloxon hydroclorid ban đầu thường dùng đối với người lớn là 0,4-2 mg, tiêm tĩnh mạch; cứ cách 2 đến 3 phút lại tiêm tiếp một liều nếu cần; nếu không thấy đáp ứng sau khi cho tổng liều 10 mg, thì trạng thái ức chế có thể là do một thuốc hoặc một quá trình bệnh lý không đáp ứng với naloxon. Trẻ em có thể dùng một liều ban đầu tiêm tĩnh mạch là 0,01 mg/kg; nếu liều này không gây mức độ đáp ứng mong muốn, có thể cho một liều tiếp sau là 0,1 mg/kg. Một cách khác, đối với trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 5 tuổi, có thể dùng liều tối thiểu 2 mg tiêm tĩnh mạch, tiêm nhắc lại cứ 2-3 phút một lần, khi cần thiết; ở 5 tuổi, có thể dùng liều tối thiểu 2 mg tiêm tĩnh mạch và tiêm nhắc lại khi cần thiết. Khi không thể dùng đường tĩnh mạch ở người lớn hoặc trẻ em, có thể tiêm bắp hoặc dưới da. Vì thời gian tác dụng của opiate thường dài hơn so với naloxon, tác dụng ức chế của opiate có thể trở lại khi tác dụng của naloxon giảm, nên có thể cần dùng các liều bổ sung (hoặc cần tiêm truyền tĩnh mạch liên tục). Các chỉ định khác: Trong chẩn đoán nghiện opiate ở người lớn, dùng liều 0,16 mg naloxon hydroclorid tiêm bắp. Sau 20-30 phút, nếu không thấy rõ những triệu chứng cai thuốc sau 20-30 phút, tiêm tĩnh mạch liều thứ hai 0,24 mg. Kết quả thử nghiệm được coi là âm tính nếu không thấy rõ những triệu chứng cai thuốc trong vòng 30 phút sau liều thứ 2. Những triệu chứng cai thuốc do naloxon gây nên bắt đầu giảm sau khi tiêm 20-40 phút và về cơ bản hết trong vòng 1,5 giờ. Nhưng tốt nhất nên dùng phương pháp hóa học để phát hiện opiate trong nước tiểu. Trong điều trị nghiện opiate, trước đây đã dùng naloxon hydroclorid uống với liều từ 200 mg đến 3 g mỗi ngày và đã đạt một số kết quả. 3. Thuốc tác dụng trên receptor kết dính với proteinkinase. • Insulin. Cách dùng : Các dạng bào chế insulin đều có thể tiêm dưới da (đường dùng lý tưởng) trong đa số trường hợp. Nhưng chỉ insulin tác dụng ngắn hòa tan mới có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp khi điều trị hôn mê đái tháo đường cần hấp thụ nhanh. Insulin hòa tan cũng được dùng qua đường màng bụng cho người người bệnh thẩm tách màng bụng liên tục ngoại trú. Khi dùng đơn độc, insulin hòa tan thường được tiêm 3 hoặc nhiều lần trong ngày. Thuốc được dùng hầu hết phối hợp với một insulin tác dụng trung gian hay dài để phù hợp với nhu cầu của từng người bệnh. Khi đó, insulin hòa tan được rút vào bơm tiêm đầu tiên, và sau khi đã trộn với insulin khác để tiêm ngay. Loại chế phẩm insulin (insulin người hay động vật), dạng bào chế, đường và số lần dùng thuốc phải được lựa chọn để phù hợp với nhu cầu của từng người bệnh, tuy nhiên insulin người hiện nay thường được dùng cho những người bệnh mới. Liều dùng: Liệu pháp insulin được thực hiện tại bệnh viện giai đoạn đầu. Liều lượng được thầy thuốc quyết định theo nhu cầu của mỗi người bệnh và phải được điều chỉnh theo kết quả giám sát đều đặn nồng độ glucose máu. Liều khởi đầu thông thường ở người lớn vào khoảng 20-40 IU/ngày, tăng dần khoảng 2 IU/ngày, cho tới khi đạt nồng độ glucose máu mong muốn. Tổ chức y tế thế giới khuyên cáo nồng độ glucose trong máu tĩnh mạch toàn phần lúc đói phải giữ trong phạm vi 3,3 đến 5,6 mmol/1 và không được thấp dưới 3 mmol.l. Tổng liều mỗi ngày vượt quá 80 IU là bất thường và có thể nghĩ đến kháng insulin. Nhiều cách điều trị bao gồm dùng insulin tác dụng ngắn hòa tan cùng với một insulin tác dụng trung gian, như insulin isophan hoặc dịch treo hỗn hợp insulin kẽm. Phối hợp như vậy thường được tiêm dưới da ngày 2 lần với 2/3 tổng liều trong ngày tiêm trước bữa ăn sáng và 1/3 còn lại tiêm trước bữa ăn chiều. Hôn mê đái tháo đường, nhiễm toan ceton: Insulin cũng là một phần điều trị thiết yếu trong xử trí cấp cứu nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Chỉ được dùng insulin tác dụng ngắn hòa tan. Điều trị bao gồm bồi phụ dịch thỏa đáng, liệu pháp bicarbonate, bổ sung kali và trị liệu insulin. Liều đầu tiên: 10-15 IU insulin hòa tan, tiêm tĩnh mạch cả liều. Tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục insulin: 10 IU mỗi giờ. Hoặc cách khác: Tiêm bắp insulin, liều đầu tiên 10 IU mỗi giờ. Nhưng tránh dùng cách này cho người bệnh bị hạ huyết áp vì không dự đoán được sự hấp thu thuốc. Trẻ em: Liều khởi đầu tiêm insulin được khuyên dùng ở trẻ em phát hiện sớm bị tăng glucose huyết trung bình và không có ceton niệu là 0,3 đến 0,5 IU/kg/ngày, tiêm dưới da. • Interferon alfa-2a. Những trường hợp sau đây có thể được sử dụng theo cách tiêm dưới da hoặc tiêm bắp: Bệnh bạch cầu tế bào tóc: Dùng liều cảm ứng 3 MU/ngày, dùng 16-24 tuần; sau đó điều trị duy trì với liều 3 MU, 3 lần mỗi tuần. Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy: Dùng liều cảm ứng 3 MU/ngày tăng dần lên 9 MU/ngày, dùng trong 84 ngày. Điều trị duy trì với liều 9 MƯ/ngày (tối ưu) đến 9 MU 3 lần/ tuần (tối thiểu), cần dùng tối đa là 18 tháng hoặc cho đến khi có đáp ứng hoàn toàn về mặt huyết học. Những người có đáp ứng huyết học không hoàn toàn thì tiếp tục điều trị để đạt được đáp ứng về mặt di truyền tế bào. u lympho tế bào T của da: Dùng liều cảm ứng 3 MU/ngày rồi tăng dẩn cho đến 18 MU/ngày, dùng trong 84 ngày. Điều trị duy trì với liều tối đa có thể chịu được (cao nhất là 18 MU) 3 lần mỗi tuần. Carcinom tế bào thận: Dùng liều cảm ứng 3 MU/ngày tăng dần tới tối đa 36 MU/ngày, dùng trong 84 ngày. Điều trị duy trì với liều 18-36 MU 3 lần mỗi tuần. Sarcom Kaposi liên quan AIDS: Dùng liều cảm ứng 3 MU/ngày tăng dần tới 36 MU/ngày, dùng trong 84 ngày. Điều trị duy trì với liều cao nhất có thể chịu được (tối đa là 36MƯ) 3 lần mỗi tuần. Viêm gan B mạn tính: 2,5-5 MU/m2 3 lần mỗi tuần, dùng trong 4-6 tháng liều tăng dần cho phép nếu các dấu ấn của sao chép virus không giảm sau một tháng điều trị. Viêm gan c mạn tính: 6 MU/m2 3 lần mỗi tuần, dùng trong 3 tháng; sau đó 3 MU/m2 3 lần mỗi tuần, dùng thêm 3 tháng nữa ở những người bệnh có đáp ứng. u lympho không Hodgkin thể nang: được dùng phối hợp với một phác đồ hóa trị liệu thông thường. [...]... một số receptor được phân vào loại khác như receptor của vitamin A và D, receptor LDL 3.2 Sự hoạt động của receptor màng tế bào đối vói tác dụng của thuốc 3.2.1 Khái quát [17,18, 38, 43] Theo quan điểm cũ của Goodman và cộng sự [25, 26] thì tác dụng của thuốc thông qua việc tạo phức với phân tử receptor và phức hơp nàv sau đó tác động lên các phân tử khác trong tế bào để tao ra đáp ứng của t£ bào đích... thì tác dụng của thuốc được thể hiện là do các phân tử thuốc gắn với receptor và biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hóa (R’), chính receptor hoạt hoá này gây ra các đáp ứng tiếp theo trong tế bào còn phân tử thuốc được tách ra và chuyển hoá mất tác dụng Thuốc Receptor hoat hóa Receptor Ki Đáp ứng k2 + D -> chuyển hoá Hình 3 Mô hình tác dụng của thuốc: Thuốc chuyển tin cho receptor thành receptor. .. protein G kết dính với receptor màng tế bào Nhiều chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gs có tác dụng hoạt hóa AC làm tăng nồng độ AMPv Ngược lại, các chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gi có tác dụng ức chế AC làm giảm nồng độ AMPv trong tế bào (Bảng 1 & 2) Bảngl Tác dụng ảnh hưởng của một số thông tin thứ nhất thông qua AMPv Thông tin thứ nhất Tế bào đích Tác dụng sinh lý... tương tác với nhau 4 Một số receptor bất hoạt gây ức chế sự hoạt động của receptor khác Cách duy nhất mà các receptor bất hoạt có thể ức chế hoạt động của các 23 receptor bình thường là cô lập các receptor này ở dạng liên kết với chúng 5 Khi ức chế sự nhị trùng hóa dẫn đến giảm hoạt tính của các receptor 6 Các receptor thể hiện hoạt tính nội tại khi tạo ra môi trường có mật độ receptor cao Mật độ receptor. .. receptor hoạt hóa gây ra tác dụng (Theo GS-TS Nguyễn Xuân Thắng) 9 Để giải thích một cách trực quan cho tác dụng của các thuốc trên các receptor, người ta đưa ra mô hình hai trạng thái của receptor: receptor tồn tại cân bằng giữa trạng thái không hoạt động (receptor nghỉ - R) và trạng thái hoạt động (receptor hoạt hoá - R*) (Hình 4) Inverse agonỉst Agonist i Đáp ứng Trạng thái nghỉ Trạng thái hoạt động. .. GAGA từ tế bào thần kinh tiền synap gắn với receptor GABAa ở màng sau synap gây ra tăng dòng cr vào tế bào, màng tế bào thần kinh trở thành ưu phân cực do đó ức chế dẫn truyền thần kinh Nhiều loại thuốc tác dụng với receptor GABAa như các thuốc thuộc nhóm benzodiazepin Các thuốc này và GABA có chung rec/ceptor và có tác dụng bằng cách tăng hiệu lực của GABA Khi không có benzodiazepin, các receptor. .. phần Ngược lại, với một thuốc Y có giá trị p/a lớn thì hầu hết các phân tử receptor đã được gắn với phân tử Y đều được chuyển thành dạng receptor hoạt hoá và do đó chỉ cần một lượng nhỏ receptor được gắn với Y cũng đủ để gây ra đáp ứng tối đa của tế bào Thuốc Y có đặc tính như vậy gọi là chất chủ vận toàn phần Tác dụng của thuốc phụ thuộc cả ái lực và hoạt tính nội tại của thuốc đó với receptor, được... ái lực của thuốc với receptor không phải là yếu tố duy nhất quyết định tác dụng của thuốc đó Các thuốc là agonist và antagonist đều có ái lực cao với receptor nhưng chỉ có các agonist mới gây ra các đáp ứng của tế bào do có khả năng làm biến đổi receptor từ dạng không hoạt hoá thành dạng hoạt hoá còn các antagonist dù gắn được với receptor nhưng không có khả năng biến đổi receptor thành dạng hoạt hoá... kinase Receptor màng tế bào Hình 10 Ba kiểu cơ chế chủ yếu dẫn truyền thông tin trên bề mặt receptor màng tế bào (Theo hình 8.37 [17]) • AMP vòng (AMPv) AMP vòng có nhiều vai trò sinh học quan trọng, như kích thích cho sự mở đầu sao chép ARNm, điều hòa hoạt động enzim tế bào Hầu hết tác động được biết của AMPv ở tế bào là thông qua hoạt hóa protein kinase phụ thuộc AMPv (PKA) Trong sự có mặt của AMPv,... vận tại mô đích Khi sử dụng thuốc kéo dài thường dẫn đến giảm số lượng receptor của tế bào đích (giảm N), giảm ái lực của thuốc với receptor (tăng Kd), giảm khả năng biến đổi cấu dạng của receptor (giảm s), giảm khả năng của các receptor hoạt hoá gây ra đáp ứng , gây ra sự mất nhạy cảm và dung nạp thuốc và phải tăng liều sử dụng (xA) để có hiệu lực thuốc như ban đầu Theo quan điểm của GS-TS Nguyễn Xuân ... 2.2 Chức receptor hoạt hoá .3 Những đường hoạt động receptor màng tê bào 3.1 Các loại receptor màng tế bào 3.2 Sự hoạt động receptor màng tế bào tác dụng thuốc ... tử receptor gắn với thuốc thấp Thông thường, thuốc có lực lớn với receptor có hiệu lực tác dụng cao gắn với nhiều receptor tế bào đích ❖ Receptor gây tác động receptor hoạt hóa Bình thường receptor. .. tử thuốc tách chuyển hoá tác dụng Thuốc Receptor hoat hóa Receptor Ki Đáp ứng k2 + D -> chuyển hoá Hình Mô hình tác dụng thuốc: Thuốc chuyển tin cho receptor thành receptor hoạt hóa gây tác dụng