HÔN MÊ GAN SUY GAN 1 SUY GAN 2 1. ĐINH NGHĨA Các tác nhân gây độc ↓ Tổn thương nhu mô gan và TB Kupffer ↓ Rối loạn chức năng chuyển hóa, bài tiết, tổng hợp, khử độc và miễn dịch ↓ Vàng da, xuất huyết, nhiễm khuẩn, rối loạn chức năng thận , bệnh não ↓ “Suy chức năng gan ” ↓ (giai đoạn muộn ) “SUY GAN ” Hội chứng gan-thận và bệnh não do gan 3 2. PHÂN LOẠI – NGUYÊN NHÂN Thoái hóa , hoại tử nặng tế bào gan → Suy gan cấp Giai đoạn cuối của chai gan hoặc ung thư gan → Suy gan mãn 4 3. HẬU 3. Function QUẢ of (1) Rối metabolism: loạn chuyển hóa : đường, đạm, chất điện giải (2) bile secrete and Nghẽn bài tiết vàexcrete: tiết mật : Tăng bilirubine/máu , ứ mật trong gan (3) coagulation: Rối loạn đông máu: ↓ tổng hợp ↑tiêu dùng → ↓ yếu tố đông máu→ xuất huyết (4) bioconversion Rối loạn chuyển đổi sinh học : Chuyển hóa thuốc ; khử độc ;bất hoạt hormone (5) immune Rối loạn miễn dịch (Tế bào Kuppfer ) Nhiễm khuẩn, nhiễm trùng máu, nhiễm nội độc tố đường ruột 5 BỆNH NÃO DO GAN 6 A. NHẬN BIẾT VÀ PHÂN LOẠI Bệnh gan cấp hoặc mãn Một loạt các triệu chứng tâm lý thần kinh Bệnh não do gan HÔN MÊ GAN 7 PHÂN LOẠI Theo Lâm sàng Cấp, bán cấp, mãn Triệu chứng thần kinh Giai đoạn đầu Giai đoạn 2 (trước khi hôn mê) Giai đoạn 3 (ngủ lịm) Giai đoạn 4 (hôn mê) Nguyên nhân Nhiễm siêu vi hay ngộ độc thuốc → hoại tử tế bào gan lan rộng → viêm gan cấp (phát bất thình lình ) →HE nội sinh Chai gan (Portal or Schistosome hepatic cirrhosis ) → HE ngoại sinh ( thường có yếu tố gây nên ) 8 B. SINH BỆNH LÝ HE là một rối loạn thần kinh tâm lý . Những nét đặc trưng sau đây gợi ý HE là do rối loạn chuyển hóa và chức năng của não: l ) Các triệu chứng có thể phục hồi 2) Gieo rắc vùng bệnh 3) Không có rối loạn hình thái rõ ràng 4) Có bất thường sinh hóa đi kèm 9 Giả thuyết về bệnh sinh : Theory of ammonia intoxication False neurotransmitter hypothesis Theory of amino acid imbalance Theory of GABA(gamma-aminobutyric acid) Không loại trừ giả thuyết nào. Nhiều nguyên nhân 10 1. NGỘ ĐỘC AMMONIA Ammonia có vai trò trong sinh bệnh lý của HE nhưng vai trò chính xác chưa được xác định rõ . 11 Chứng cứ ①Nồng độ ammonia trong máu hoặc dịch não tủy (CSF) của bệnh nhân có HE tăng từ 1-3 lần . ② HE có thể do dùng thức ăn có chứa nitrogen ở BN có chai gan HE giảm khi giảm ăn những thức ăn này. ③ Điều trị làm giảm Ammonia có hiệu quả ở BN có HE ④ Có thể gây HE thực nghiệm trên sinh vật với NH4CL. 12 The metabolism of ammonia citrulline ATP Enzymes 2 urea 25% 1 13 (1) Nguyên nhân làm tăng ammonia trong máu l ) Giảm tổng hợp ure, đào thải không hết ure 2) Tạo ra quá nhiều ure 14 l ) Giảm tổng hợp ure Lấy NH3 không hết Tổn thương nặng TB gan ↓ Rối loạn chức năng hệ thống men, không đủ đài chất, thiếu ATP ↓ Rối loạn vòng ornithine ↓ Giảm lấy ammonia do tổng hợp ure . 15 2) Tạo ra nhiều ammonia ① Chai gan và tăng áp TM cửa → giảm tiết mật, máu ứ đọng và phù thành ruột → rối loạn tiêu hóa và hấp thu, vi khuẩn lan rộng → tăng sản xuất ammonia ② Đi kèm theo là xuất huyết tiêu hóa 16 ③ Rối loạn chức năng thận đi kèm → ↓thải ure, khuyếch tán urea vào ruột↑ ④ Run → vận động cơ ↑ → thoái hóa adenosine sản xuất ammonia Ngoài ra ,giảm H+ trong ống thận do hô hấp kiềm máu hoặc ức chế carbonic anhydrase có thể làm tăng NH3 khuyếch tán từ thận vào máu. pH trong lòng ruột tăng có thể làm tăng hấp thu NH3 vào máu 17 (2) Ammonia độc cho não l ) Can thiệp vào chuyển hóa năng lượng ở não . 2) Thay đổi chất truyền thần kinh trong não 3) Ức chế trực tiếp trên màng tế bào thần kinh 18 ③ Ức chế hoạt động men pyruvic acid decarboxylase → ↓ sản xuất acetyl coenzyme A → suy yếu chu kỳ TA l ) Can thiệp vào chuyển hóa năng lượng não Glucose Glucose-6-phosphate NH ② Tiêu dùng quá nhiều 3 reduced coenzyme I → Pyruvic  acetyl COA  trở ngại phóng thíchLactic H+ acid acid trong chuổi hô hấp Acetylcholine  Oxaloacetic Choline acid →↓sản xuất ATP Succinic acid ATP  Citric acid ①Tiêu dùng a- ketoglutaric acid quá nhiều → gây trở ngại chu kỳ acid tricarboxylic a-Ketoglutaric acid g-aminobutyric acid Glutamic acid  ATP  glutamine ④ Tiêu dùng nhiều ATPcycle bởi tổng Krebs citric acid hợp glutamine 19 2) Thay đổi chất truyền thần kinh trong não Ức chế pyruvic acid decarboxylase bởi NH3 ① các chất truyền TK kích thích ↓ Glucose Glucose-6-phosphate NH 3 Pyruvic  acetyl COA  acid Acetylcholine  Oxaloacetic Choline acid Succinic acid Citric acid Lactic acid a-Ketoglutaric acid g-aminobutyric acid Glutamic acid được dùng để kết hợp với NH3 Glutamic acid  ATP glutamine 20 2) Thay đổi chất truyền thần kinh trong não ① Chất truyền TK kích thích ↓ Glucose Glucose-6-phosphate NH 3 Pyruvic  acetyl COA  acid Acetylcholine  Oxaloacetic Choline acid Succinic acid Citric acid Lactic acid a-Ketoglutaric acid g-aminobutyric acid Glutamic acid  ATP glutamine ② Chất truyền TK ức chế ↑ 21 . 3) Tác dụng ức chế trực tiếp trên màng tế bào thần kinh Can thiệp vào điện thế màng và tính hưng phấn của neuron bằng cách ức chế men Na+-K+-ATPase và ức chế cạnh tranh K+ vào trong tế bào. 22 2. Giả thuyết chất truyền TK giả (1) Hệ kích hoạt lưới (Reticular activating system :RAS) và trạng thái ý thức Consciousness neurotransmitter noradrenalin dopamine Nonspecific ascending project system Various impulses 23 (2) Các chất truyền TK thực và giả Neurotransmitter thực HO — HO — —CHOHCH2 NH2 noradrenalin HO — HO — Neurotransmitter giả —CHOHCH2 NH2 phenylethanolamine —CHCH2 NH2 dopamine —CHOHCH2 NH2 HO — Octopamine 24 (3) Cơ chế thành lập neurotransmitter giả GAN . Phenylalanine Phenylethylamine (bacterial decorboxylase ) Tyrosine - - -  Tyramine RUỘT. (MAO) Catabolism phenylethanolamine (b -hydroxylase) Octopamine NÃO Tích tụ nhiều neurotransmitter giả trong Hệ lưới → Nghẽn tắc đường truyền thần kinh → Rối loạn chức năng CNS → HÔN MÊ 25 3. Giả thuyết về mất cân bằng amino acid Aromatic amino acid (AAA): Phenylalanine, Tyrosine and tryptophan Amino acid có nhánh (Branched chain amino acid BCAA): Valine, leucine, isoleucine Bình thường : BCAA/AAA 3~3.5 Trong hôn mê gan: BCAA↓, AAA↑, BCAA/AAA 0.6~1.2 26 (1) Nguyên nhân gây mất cân bằng amino acids AAA Insulin catabolism inactivate BCAA NORMAL CƠ GAN TB MÔ MỠ AAA BỆNH BCAA  27 Rối loạn chức năng gan Tỷ lệ insulin / (HGF)   sản sinh AAA từ thoái hóa proteins của cơ và gan  Thoái biến AAA  AAA  AAA sẽ chuyển thành glucose   bất hoạt insulin  tăng insulin /máu  Lấy BCAA và thoái hóa trong cơ xương và mô mỡ  BCAA (HGF = hyperglycemic-glycogenolytic factor, glucagon ) 28 (2) hậu quả của mất cân bằng amino acids Phenylalanine (A-decarboxylase) (P-hydoxylase) Tyrosine (A-decarboxylase) Tryptophan (T-hydoxylase) Dopa Phenylethylamine (Tr-hydroxylase) (b-hydroxylase) Tyramine (b-hydroxylase) (D-decarboxylase) Dopamine (D-b-hydoxylase) Phenylethanolamin 5-HT NE Octopamine ( →↓normal conversion pathway; →↓abnormal conversion pathway; inhibition) 29 BCAA, AAA quá nhiều AAA vào não neurotransmitter giả  (octopamine và phenylethanolamin) neurotransmitter thật (noradrenalin and dopamine) Rối loạn chức năng não 30 4. Giả thuyết GABA(gammaaminobutyric acid) GABA → màng tế bào thấm với Cl－ → neuron ultra-polarization hoặc khử cực (depolarization) （neurotransmitter ức chế ） Bệnh não do gan thường đi cùng với tăng GABA trong huyết tương. Một nguồn chính GABA có trong ruột (vi khuẩn trong ruột và trong thành ruột). Trong suy gan, GABA không bị chuyển hóa một cách có hiệu quả bởi gan, tính thấm của GABA qua hàng rào máu não tăng gây tác dụng ức chế trên sợi trục qua các thụ thể GABA. 31 Cơ chế của GABA trong HE Kích thích ↓ Vi khuẩn ruột tổng hợp GABA Phóng thích GABAtrước synapse Gan lấy GABA ↓ GAN gắn vào thụ thể GABA-R bình thường trên neuron sau synapse BBB bình thường ↓ Dòng Cl－ từ ngoài vào tế bào Vi khuẩn ruột tổng hợp GABA neuron sau synapse ↓ Gan ↓lấy GABA Tăng phân cực màng neuron sau synapse GAN bệnh ↓ Ức chế CNS BBB ↑ tính thấm 32 5. Các neurotoxins khác Mercaptan (dẫn xuất từ methionine)  ức chế tổng hợp ure, hô hấp trong ty lạp thể và hoạt tính của Na+-K+ -ATPase Acid béo chuổi ngắn (Short-chain fatty acid) (chướng ngại cho chuyển hóa mỡ )  ức chế men Na+-K+ -ATPase , ảnh hưởng đến di chuyển ion và xung thần kinh Phenol (dẫn xuất từ tyrosine)  tác dụng độc trên não 33 Giả thuyết toàn diện Rối loạn chức năng gan HGF AAA  BCAA  Glutamine AAA vào não  Insulin  neurotransmitter thật  5HT  neurotransmitter giả  Ức chế GABA transaminase   Tích tụ GABA trong não Tác dụng độc trên não Tăng ammonia Bệnh não do gan 34 C. Các yếu tố tạo thuận lợi cho bệnh não do gan 1. Tăng khối lượng nitrogen Ngoại sinh : xuất huyết tiêu hóa, ăn nhiều đạm, truyền máu. Nội sinh: Tăng nitrogen/máu do hội chứng gan-thận, Kiềm hóa giảm K+, táo bón và nhiễm khuẩn 2. Tăng tính thấm hàng rào máu-não Nhiễm khuẩn → TNF-a, IL-6↑ 3. Tăng độ nhạy cảm của não Neurotoxin, thuốc, nhiễm khuẩn, giảm oxy, rối loạn điện giải 35 D. CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH TRONG PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ l. Ngừa các yếu tố tạo thuận lợi cho bệnh khởi phát 2. Giảm ammoniac trong máu 3. Gan nhân tạo, ghép gan 4. Khác : bổ sung BCAA-rich amino acid trộn với amino acid cần điều chỉnh ; L-dopa để điều chỉnh ý thức ,v.v. 36 SUY THẬN DO GAN 37 1. Nhận biết Bệnh gan nặng (cấp hay mãn ) Không có bất kỳ nguyên nhân nào khác gây suy thận （giảm V máu, ngộ độc thuốc, nhiễm khuẩn hoặc viêm cầu thận ) SUY THẬN Hội chứng gan-thận 38 2. Sinh bệnh lý Chai gan Giảm lưu lượng máu có hiệu quả của thận Kích thích giao cảm Kích hoạt hệ Renin-angiotensin Suy hệ thống kallikrein-kinin Increase Endothelium vàTXA2 Co mạch thận 39 TÓM TẮT 1.Bệnh não do gan gồm một loạt các triệu chứng thần kinh tâm lý do bệnh gan mãn 2. HE do rối loạn chuyển hóa và chức năng của não do nhiều yếu tố gây ra gồm ngộ độc ammoniac, các neurotransmitter giả, mất cân bằng amino acids, tăng sản xuất GABA 40 disturbance of the brain, the etiology is multifactorial, TÓM TẮT including ammonia intoxication, false neurotransmitter, amino acid imbalance and increased GABA formation 3. Yếu tố tạo thuận lợi cho HE : tăng khối lượng nitrogen, tăng tính thấm hàng rào máu não và tăng độ nhạy cảm của não 4. Hội chứng gan-thận là suy thận xảy ra ở bệnh nhân có bệnh gan nặng và không có nguyên nhân nào khác ngoài gan gây suy thận 41 [...]... BCAA): Valine, leucine, isoleucine Bình thường : BCAA/AAA 3~3.5 Trong hôn mê gan: BCAA↓, AAA↑, BCAA/AAA 0.6~1.2 26 (1) Nguyên nhân gây mất cân bằng amino acids AAA Insulin catabolism inactivate BCAA NORMAL CƠ GAN TB MÔ MỠ AAA BỆNH BCAA  27 Rối loạn chức năng gan Tỷ lệ insulin / (HGF)   sản sinh AAA từ thoái hóa proteins của cơ và gan  Thoái biến AAA  AAA  AAA sẽ chuyển thành glucose   bất hoạt... thấm với Cl－ → neuron ultra-polarization hoặc khử cực (depolarization) （neurotransmitter ức chế ） Bệnh não do gan thường đi cùng với tăng GABA trong huyết tương Một nguồn chính GABA có trong ruột (vi khuẩn trong ruột và trong thành ruột) Trong suy gan, GABA không bị chuyển hóa một cách có hiệu quả bởi gan, tính thấm của GABA qua hàng rào máu não tăng gây tác dụng ức chế trên sợi trục qua các thụ thể... chức năng gan HGF AAA  BCAA  Glutamine AAA vào não  Insulin  neurotransmitter thật  5HT  neurotransmitter giả  Ức chế GABA transaminase   Tích tụ GABA trong não Tác dụng độc trên não Tăng ammonia Bệnh não do gan 34 C Các yếu tố tạo thuận lợi cho bệnh não do gan 1 Tăng khối lượng nitrogen Ngoại sinh : xuất huyết tiêu hóa, ăn nhiều đạm, truyền máu Nội sinh: Tăng nitrogen/máu do hội chứng gan- thận,... GABA trong HE Kích thích ↓ Vi khuẩn ruột tổng hợp GABA Phóng thích GABAtrước synapse Gan lấy GABA ↓ GAN gắn vào thụ thể GABA-R bình thường trên neuron sau synapse BBB bình thường ↓ Dòng Cl－ từ ngoài vào tế bào Vi khuẩn ruột tổng hợp GABA neuron sau synapse ↓ Gan ↓lấy GABA Tăng phân cực màng neuron sau synapse GAN bệnh ↓ Ức chế CNS BBB ↑ tính thấm 32 5 Các neurotoxins khác Mercaptan (dẫn xuất từ methionine)... Nguyên nhân làm tăng ammonia trong máu l ) Giảm tổng hợp ure, đào thải không hết ure 2) Tạo ra quá nhiều ure 14 l ) Giảm tổng hợp ure Lấy NH3 không hết Tổn thương nặng TB gan ↓ Rối loạn chức năng hệ thống men, không đủ đài chất, thiếu ATP ↓ Rối loạn vòng ornithine ↓ Giảm lấy ammonia do tổng hợp ure 15 2) Tạo ra nhiều ammonia ① Chai gan và tăng áp TM cửa → giảm tiết mật, máu ứ đọng và phù thành ruột →... máu-não Nhiễm khuẩn → TNF-a, IL-6↑ 3 Tăng độ nhạy cảm của não Neurotoxin, thuốc, nhiễm khuẩn, giảm oxy, rối loạn điện giải 35 D CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH TRONG PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ l Ngừa các yếu tố tạo thuận lợi cho bệnh khởi phát 2 Giảm ammoniac trong máu 3 Gan nhân tạo, ghép gan 4 Khác : bổ sung BCAA-rich amino acid trộn với amino acid cần điều chỉnh ; L-dopa để điều chỉnh ý thức ,v.v 36 ...1 NGỘ ĐỘC AMMONIA Ammonia có vai trò trong sinh bệnh lý của HE nhưng vai trò chính xác chưa được xác định rõ 11 Chứng cứ ①Nồng độ ammonia trong máu hoặc dịch não tủy (CSF) của bệnh nhân có HE tăng từ 1-3 lần ② HE có thể do dùng thức ăn có chứa nitrogen ở BN có chai gan HE giảm khi giảm ăn những thức ăn này ③ Điều trị làm giảm Ammonia có hiệu quả ở BN có HE... HO — Octopamine 24 (3) Cơ chế thành lập neurotransmitter giả GAN Phenylalanine Phenylethylamine (bacterial decorboxylase ) Tyrosine - - -  Tyramine RUỘT (MAO) Catabolism phenylethanolamine (b -hydroxylase) Octopamine NÃO Tích tụ nhiều neurotransmitter giả trong Hệ lưới → Nghẽn tắc đường truyền thần kinh → Rối loạn chức năng CNS → HÔN MÊ 25 3 Giả thuyết về mất cân bằng amino acid Aromatic amino acid... chuyển hóa năng lượng ở não 2) Thay đổi chất truyền thần kinh trong não 3) Ức chế trực tiếp trên màng tế bào thần kinh 18 ③ Ức chế hoạt động men pyruvic acid decarboxylase → ↓ sản xuất acetyl coenzyme A → suy yếu chu kỳ TA l ) Can thiệp vào chuyển hóa năng lượng não Glucose Glucose-6-phosphate NH ② Tiêu dùng quá nhiều 3 reduced coenzyme I → Pyruvic  acetyl COA  trở ngại phóng thíchLactic H+ acid acid ... thận , bệnh não ↓ Suy chức gan ” ↓ (giai đoạn muộn ) SUY GAN ” Hội chứng gan- thận bệnh não gan PHÂN LOẠI – NGUYÊN NHÂN Thoái hóa , hoại tử nặng tế bào gan → Suy gan cấp Giai đoạn cuối chai gan. .. trùng máu, nhiễm nội độc tố đường ruột BỆNH NÃO DO GAN A NHẬN BIẾT VÀ PHÂN LOẠI Bệnh gan cấp mãn Một loạt triệu chứng tâm lý thần kinh Bệnh não gan HÔN MÊ GAN PHÂN LOẠI Theo Lâm sàng Cấp, bán cấp,... 36 SUY THẬN DO GAN 37 Nhận biết Bệnh gan nặng (cấp hay mãn ) Không có nguyên nhân khác gây suy thận （giảm V máu, ngộ độc thuốc, nhiễm khuẩn viêm cầu thận ) SUY THẬN Hội chứng gan- thận 38 Sinh bệnh