Tiến triển và những vấn đề của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu ở bệnh mạch vành The Second Hospital of Tianjin Medical University Dept. of Cardiology Ruyu Yuan Sự hình thành huyết khối Platelet activation ADP platelet aggregation GPⅡb/Ⅲa collagen TXA2 Thrombin IIa tissue factor Plaque rupture endothelium injury clotting cascade fibrinogen fibrin Thrombin II thrombosis Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28. Thuốc chống kết tập tiểu cầu  Aspirin FDA approed for clinical antiplatelet drugs in1988 The first thienopyridine FDA approved in 1991 Adverse events: neutropenia, thrombotic thrombocytopenic purpura Approved by the FDA in 1998 Ticlopidine Efficacy, safety has been widely confirmed Clopidogrel  Prasugrel  Ticagrelor Cilostazol: phosphodiesterase (PDE) inhibitor So sánh đặc tính của các thuốc chống kết tập tiểu cầu Đặc tính clopidogrel prasugrel ticagrelor Drug class Thienopyridine Thienopyridine Cyclopentyltriazolopyrimidine prodrug Yes Yes No Oral administration Yes Yes Yes Loading dose（mg） 300 60 180 Maintenance dose（mg） 75 10 90 Frequency of administration Once daily Once daily Twice daily Onset of action Delayed Rapid Rapid Offset of action Delayed Delayed Rapid Individual variability Large Small Small CYP-450 activation Yes (twice) Yes No Irreversible P2Y12 inhibition Yes Yes No Relative potency Low High High Mean platelet inhibition(%) ～50 ～70 ～95 Time to peak inhibition(h) ～12 2 2 Half life(h) Life of platelet Life of platelet 7–12 Recommended time delay between last drug dose angCABG(days) >5 >7 >3 ~4 Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu.  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu.  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Nghiên cứu về việc ức chế P2Y12 bằng Clopidogel liều tiêu chuẩn ( liều tấn công 300mg và liều duy trì 75mg một ngày) và Aspirin (>75mg một ngày) đã làm giảm nguy cơ tử vong,, tác nhân tim mạch và đột quỵ trên các bệnh nhân ACS hoặc PCI trong 12 tháng xấp xỉ 20%  So sánh liều dùng giữa liều tiêu chuẩn của Clopidogel liều tấn công 300mg; duy trì 75mg một ngày với việc sử dụng Clopidogel liều tấn công 600mg; duy trì 150 mg một ngày cho thấy có sự gia tăng non – CABG liên quan đến TIMI là tác nhân quan trọng gây chảy máu trong 30 ngày.（CURRENT-OASIS 7）  Cả Prasugrel vàTicagrelor đều được chứng minh cho nồng độ P2Y12 ổn định hơn – nhân tố trung gian ức chế tiểu cầu khi so sánh với Clopidogrel. Điểm mấu chốt của sự an toàn： double-dose clopidogrel regimen VS the standard-dose regimen Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4 Prasugrel ： Tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu và gia tăng nguy cơ chảy máu 15 138 12.1 events HR 0.81 9.9 (0.73-0.90) P=0.0004 Prasugrel NNT = 46 Clopidogrel the primary endpoint (%) CV death/ MI / Stroke 10 Non-CABG-related majorbleeding 5 TIMI major bleeding 0 0 30 60 90 180 270 days 35 Prasugrel events 2.4 HR 1.32 1.8 (1.03-1.68) Clopidogrel P=0.03 360 450 NNH = 167 Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007 Ticagrelor： Giảm nguy cơ tai biến tim mạch có ý nghĩa thống kê The average treatment time is 277 days in ticagrelor group in PLATO study Ticagrelor reduced the rate of the primary composite endpoint (death from vascular causes, MI or stroke) had occurred in 9.8% and 11.7% of patients receiving ticagrelor and clopidogrel. Cumulative incidence (%) • • 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 11.7 9.8 clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 0 60 120 180 240 300 360 Days after randomistion Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057 Tổng nguy cơ chảy máu Ticagrelor vs. clopidogrel K-M estimated rate (% per year) 13 12 Ticagrelor NS clopidogrel 11.6 11.2 11 10 NS NS 9 8 7.9 8.9 8.9 7.7 NS 5.8 5.8 7 6 5 4 3 2 NS 1 0.3 0.3 0 PLATO major bleeding TIMI major bleeding transfusion of red cells PLATO lifethreatening bleeding Fatal bleeding *Proportion of patients (%); NS = no significance Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057 Non-CABG-Liên quan đến nguy cơ chảy máu NS K-M estimated rate (% per year) 9 Ticagrelor clopidogrel 7.9 8 7.4 NS 7 6 5 4 5.8 p=0.03 5.3 4.5 3.8 p=0.03 2.8 3 2.2 2 1 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057 Khuyến cáo của bệnh viện Early trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu • Liều tấn công thienopyridine được khuyến cáo cho bệnh nhân UA/NSTEMI đã được lên kế hoạch làm PCI. Liệu trình theo 1 trong 2 cách dưới đây I IIa IIb III New 2011 I IIa IIb III • a. Clopidogrel 300 đến 600 mg nên được dùng càng sớm càng tốt trước hoặc trong PCI • b. Prasugrel 60 mg nên được sử dụng ngay lập tức và không quá 1 giờ sau PCI khi giải phẫu mạch vành được xác định điều trị với PCI New 2011 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59 Khuyến cáo của bệnh viện Early trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu I IIa IIb III New 2011 I IIa IIb III Với những bênh nhân đã được chẩn đoán UA/NSTEMI đã qua PCI trong chiến lược điều trị xâm nhập sớm, thì việc sử dụng Clopidogrel với liều tấn công 600 mg, sau đó sử dụng liều cao 150 mg/ ngày trong 6 ngày, sau đó duy trì 75 mg/ngày được xem là liệu pháp điều trị hợp lí cho những bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu cao. Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI có tiền sử đột quỵ và/ hoặc thiếu máu não thoáng qua (TIA) đã được chỉ định PCI, prasugrel có nguy cơ khi sử dụng đồng thời 2 liệu pháp chống kết tập tiểu cầu. New 2011 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59 Chống kết tập tiểu cầu trên những bênh nhân không đặt Stent I IIa IIb III Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị bằng thuốc mà không đặt stent: •ASA* (75 đến 162/ ngày) nên được điều trị lâu dài (I A); I IIa IIb III Modified 2011 •Clopidogrel (75 mg/ ngày) nên được sử dụng 1 tháng và tốt nhất là 1 năm.（IB) 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59 Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu DES • I IIa IIb III • Modified 2011 I IIa IIb III • Modified 2011 Trên những Bệnh nhân UA/NSTEMI được điều trị bằng DES, ASA* 162 - 325 mg /ngày nên được chỉ định ít nhất 3 tháng sau khi đặt stent SES (sirolimus-eluting stent ) và 6 tháng sau khi đặt Stent PES (paclitaxel-eluting stent) (Level of Evidence: B), sau đó tiếp tục diều trị lâu dài với liều 75 – 162 mg/ ngày. (Level of Evidence: A). Một số khuyến cáo trong quá trình sử dụng thienopyridine như sau: a. Clopidogrel 75 mg hàng ngày (17) or prasugrel 10 mg hàng ngày (22) nên được điều trị ít nhất 12 tháng (I B) b. Nếu nguy cơ chảy máu lớn hơn lợi ích thì việ c tiếp tục sử dụng thienopyridine nên được cân nhắc. (I C) Recommendation was modified to be concordant with 2009 STEMI and PCI Focused Update For ASA-allergic patients, use clopidogrel alone (indefinitely) or try ASA desensitization. For clopidogrel-allergic patients, use ticlopidine 250 mg by mouth twice daily. 2011 ESC Focused Update of the Guidelines management of of Patients With UA/NSTE-ACS： Guidelines:Recommendations for oral antiplatelet agents •Clopidogrel (IA) •Adding recommended two new ADP receptor antagonist: Ticagrelor or prasugrel. (IB) Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu.  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Những quan điểm mới trong thời gian điều trị kháng kết tập tiểu cầu. • Thời gian điều trị tối ưu khi sử dụng liệu pháp kép trong chống kết tập tiểu cầu và việc cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trong sử dụng liệu pháp kép lâu dài trên bênh nhân vẫn còn tiên lượng xấu sau khi đặt stent. Antiplatelet therapy: dual antiplatelet therapy can up to 15 months I IIa IIb III 2011 • Continuation of clopidogrel or prasugrel beyond 15 months may be considered in patients following DES placement. a.Continue ASA indefinitely and warfarin longer term as indicated for specific conditions such as atrial fibrillation; LV thrombus; or cerebral, venous, or pulmonary Emboli. b.An INR of 2.0 to 2.5 is preferable while given with ASA and clopidogrel, especially in older patients and those with other risk factors for bleeding.UA/NSTEMI. c.For UA/NSTEMI patients who have mechanical heart valves, the INR should be at least 2.5 (based on type of prosthesis). 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59 Bàn luận • Tổng hợp kết quả của 2 nghiên cứu biệt lập tại Hàn Quốc sau 12 tháng sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, tiếp tục sử dụng Clopidogel và Aspirin cho thấy có sự gia tăng nhưng không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc tác nhân tim mạch. N Engl J Med 2010; 362:1374–1382. EXCELLENT study Nghiên cứu mù đôi trên 1443 bệnh nhân đặt Stent giải phóng thuốc chậm sau 6 ; 12 tháng chống kết tập tiểu cầu bằng Aspirin và Clopidogel. Circulation 2012; 125:505–513. Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu.  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Nghiên cứu về tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Thiên Sứ Hộ Tâm Đan Thiên sứ hộ tâm đan(ACP) Thành phần:  Đan Sâm (Radix Salviae Miltiorrhizae)  Tam Thất (Radix Notoginseng)  Borneol Hạt Alpha (GMP-140): Chất chỉ thị của hoạt tính tiểu cầu  GMP-140 có phân tử lượng 140kd có bản chất là màng glycoprotein.  GMP-140 được tìm thấy trong tế bào nội mô , tế bào nhân lớn và tiểu cầu, nơi chứa hạt α và Weibel-Palade.  GMP-140 được nhanh chóng giải phóng trên màng của tiểu cầu hay huyết tương tế bào nội mô, khi tiểu cầu hoặc tế bào nội mô được kích hoạt. TSHTĐ làm giảm rõ rệt nồng độ GMP-140 huyết tương ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. 70 60 50 Standard Treatment CP * 40 ** ﹟ 30 20 10 0 Pre-treatment Post treatment * P[...]... (IB) Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Những quan điểm mới trong thời gian điều trị kháng kết tập tiểu cầu • Thời gian điều trị tối ưu khi sử dụng liệu pháp kép trong chống kết tập tiểu cầu và việc cân nhắc giữa lợi ích và. .. chậm sau 6 ; 12 tháng chống kết tập tiểu cầu bằng Aspirin và Clopidogel Circulation 2012; 125:505–513 Những nội dung cơ bản  Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu  Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ truyền Trung Quốc Nghiên cứu về tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Thiên Sứ Hộ Tâm Đan Thiên sứ hộ tâm... định thời gian của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu  Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng đặt stend hiện nay, sau 6 tháng điều trị bằng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu có thể đưa đến thiếu máu cục bộ tương tự với số ít những biểu hiện trước đó  Thiên sứ Hộ Tâm Đan có vai trò trong chống kết tập tiểu cầu mà có thể được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh mạch vành ... sự kết tập tiểu cầu có ý nghĩa thống kê Có sự can thiệp mạnh đối với hoạt động của hồng cầu  Salvianolic acids có khả năng ngăn cản kết tập tiểu cầu gây ra bởi ADP và ức chế hình thành huyết khối  Cơ chế của Thiên sứ hộ tâm đan trong việc chống kết tập tiểu cầu, ức chế tổng hợp TXB2 khác với aspirin Nguyên lý cải thiện tuần hoàn ngoại vi của TSHTD Đan Sâm (Salvianolic acid) XO O2 O2 - SOD H2O2 Chống. .. được tiếp tục quan sát thêm trong vòng 1 tháng CÁC CHỈ SỐ • Kết tập tiểu cầu: Tỷ lệ kết tập tiểu cầu tối đa gây ra bởi ADP được định lượng trước và sau điều trị 1 tuần và 1 tháng bằng các xét nghiệm máu tĩnh mạch • TXB2: TXB2 định lượng trước và sau khi điều trị 1 tuần và 1 tháng bằng các xét nghiệm máu tĩnh mạch KẾT QỦA : TỶ LỆ KẾT TẬP TIỂU CẦU TỐI ĐA 70 60 50 ＃ ＃ ＃ ＃＊※ Trước điều trị 治疗前 Sau 1 tuần... Chống kết tập tiểu cầu catalase Chống albumin tiết dịch O2 NADH oxidase Chống Oxy hóa O 2 SOD catalase H 2O2 Di chuyển Chống bám dính bạch cầu ICAM-1-CD18/11b Tam thất (saponin) Hạt chống phì đại tế bào Di chuyển KẾT LUẬN  Với sự phát triển trong các liệu pháp chống đông mới, thận trọng trong cân bằng nguy cơ chảy máu và lợi ích thiếu máu cục bộ sẽ cần được quan tâm khi xác định thời gian của liệu pháp. .. hợp kết quả của 2 nghiên cứu biệt lập tại Hàn Quốc sau 12 tháng sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, tiếp tục sử dụng Clopidogel và Aspirin cho thấy có sự gia tăng nhưng không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc tác nhân tim mạch N Engl J Med 2010; 362:1374–1382 EXCELLENT study Nghiên cứu mù đôi trên 1443 bệnh nhân đặt Stent giải phóng thuốc chậm sau 6 ; 12 tháng chống kết tập tiểu. .. cao 150 mg/ ngày trong 6 ngày, sau đó duy trì 75 mg/ngày được xem là liệu pháp điều trị hợp lí cho những bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu cao Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI có tiền sử đột quỵ và/ hoặc thiếu máu não thoáng qua (TIA) đã được chỉ định PCI, prasugrel có nguy cơ khi sử dụng đồng thời 2 liệu pháp chống kết tập tiểu cầu New 2011 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA... chỉ thị của hoạt tính tiểu cầu  GMP-140 có phân tử lượng 140kd có bản chất là màng glycoprotein  GMP-140 được tìm thấy trong tế bào nội mô , tế bào nhân lớn và tiểu cầu, nơi chứa hạt α và Weibel-Palade  GMP-140 được nhanh chóng giải phóng trên màng của tiểu cầu hay huyết tương tế bào nội mô, khi tiểu cầu hoặc tế bào nội mô được kích hoạt TSHTĐ làm giảm rõ rệt nồng độ GMP-140 huyết tương ở bệnh nhân... sau PCI khi giải phẫu mạch vành được xác định điều trị với PCI New 2011 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59 Khuyến cáo của bệnh viện Early trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu I IIa IIb III New 2011 I IIa IIb III Với những bênh nhân đã được ... ~4 Những nội dung  Cân lợi ích chống thiếu máu cục nguy chảy máu  Những quan điểm liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu Y học cổ truyền Trung Quốc Những. .. điều trị liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đưa đến thiếu máu cục tương tự với số biểu trước  Thiên sứ Hộ Tâm Đan có vai trò chống kết tập tiểu cầu mà sử dụng rộng rãi điều trị bệnh mạch vành ... prasugrel (IB) Những nội dung  Cân lợi ích thiếu máu cục nguy chảy máu  Những quan điểm liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu  Tác dụng chống kết tập tiểu cầu Y học cổ truyền Trung Quốc Những quan