BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI ===== goto 03 ===== VŨ THỊ THU TRANG NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC THUỐC ĐẠN SALBƯTAMOL (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 1999 - 200i ọAi líV '&Ỹ 10. ■ Ỷ ' Người hướng dẫn : PGS . T S . Nguyễn Văn LÒ, DS . Đỉnh Thùy Dương Nơi thực : Bộ môn Bào Chế Trường Đại Học Dược Hà Nội Thời gian thực : 10/ 2003 - 05/ 2004 Hà Nội, 5/ 2004 ẩ ỉỉi cm n (Pn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em chần thành cảm ơn thầy: PGS . TS . Nguyễn Văn Long DS . Đinh Thùy Dương Người dành nhiều thời gian, công sức tận tình bảo giúp đỡ em suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp. Em chân thành cảm ơn Thầy, Cô môn Bào Chế giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em đạt kết tốt suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp. Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2004 Sinh viên: Vũ Thị Thu Trang MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I:TỔNG QUAN 1. Đại cương salbutamol 1.1. Công thức 1.2. Tính chất lý hóa .2 1.3. Đặc điểm dược động học .2 1.4. Tác dụng dược lý . 1.5. Độc tính tác dụng phụ 1.6. Chỉ định liều dùng 1.7. Chống định 1.8. Thận trọng . 1.9. Quá liều cách xử lý . 1.10. Tương tác thuốc .5 1.11. Các dạng bào chế salbutamol . 1.11.1. Các dạng bào chế thường gặp salbutamol thị trường 1.11.2. Một số dạng bào chế salbutamol 1.12. Các phương pháp định lượng salbutamol 2. Đại cương thuốc đạn 2.1. Sự hấp thu dược chất theo đường trực tràng 2.2. Ưu nhược điểm thuốc đạn . 2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu dược chất theo đường trực tràng 2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc đạn .14 PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .17 2.1. Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 17 2.1.1. Nguyên vật liệu 17 2.1.2. Thiết bị 17 2.1.3. Nội dung thực nghiệm 17 2.1.4. Phương pháp thực nghiệm 19 2.2. Kết thực nghiệm nhận xét 21 2.2.1. Xây dựng phương pháp định lượng salbutamol . 21 2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng củatá dược đến khả giải phóng thuốc đạn salbutamol .25 2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng chất tạo gel đến khả giải phóng thuốc đạn salbutamol 30 PHẦN III.KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUAT 42 1. Kết luận 42 2. Đề xuất 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO. CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP2001 British Pharmacopoeia 2001. CMC Carboxy methyl cellulose. DĐVN Dược điển Việt Nam. HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose. NaCMC Natri carboxy methyl cellulose. PEG Polyethylen glycol. SKD, F Sinh khả dụng. USP26 United State Pharmacopoeia 26. ĐẶT VẤN ĐỂ Thuốc đạn dạng thuốc có từ lâu đời, đến năm 1930 thấy ưu điểm triển vọng dạng thuốc này, nước châu Âu người ta ý nhiều đến việc sử dụng dạng thuốc đạn thay cho dạng thuốc uống, trường hợp mà đường uống tỏ không phù hợp. Salbutamol chất kích thích chọn lọc thụ thể ß-adrenergic, có tác dụng trơn xương gồm: giãn phế quản, giãn tử cung run. Salbutamol chủ yếu định để điều trị bệnh đường hô hấp: hen phế quản, viêm phế quản mãn tính, ngăn co thắt phế quản . Mặc dù salbutamol Sulfat dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hóa sinh khả dụng dùng đường uống đạt khoảng 50% [2], [5]. Nguyên nhân salbutamol bị chuyển hóa phần qua đường tiêu hóa qua gan, tạo sản phẩm chuyển hóa có tác dụng thụ thể ß-adrenergic. sử dụng salbutamol theo đường trực tràng hạn chế chuyển hóa này, sinh khả dụng thuốc cao dùng đường uống. Hiện thị trường thuốc nước ta có nhiều dạng bào chế khác salbutamol: viên nén, viên nang giải phóng có kiểm soát, thuốc phun mù . Tuy nhiên dạng thuốc đạn salbutamol, với nhiều ưu điểm lại chưa có sở nước nghiên cứu sản xuất. Với mong muốn làm phong phú thêm dạng thuốc, sử dụng thuận tiện phù hợp với điều kiện thực tiễn, thực khoá luận với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn salbutamol 10mg. PHẦN I: TỔNG QUAN 1. Đại cương salbutamoỉ 1.1. Công thức [3], [4] Công thức phân tử: C13H2iN 3. Công thức cấu tạo: H ỌH NHBu1 HCK ^ CH2OH Khối lượng phân tử: 239,3 Tên khoa học: Salbutamol (RS) - - (4 - hydroxy - - hydroxy - methylphenyl) - (tertbutylamino) ethanol. Salbutamol Sulfat có công thức phân tử: (C13H2iN03)2. H2S04. 1.2. Tính chất lý hoá [3], [4], [9] Salbutamol base có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy bị phân hủy 155°c. Hơi tan nước, tan ethanol 96°c, khó tan ether. Salbutamol dạng muối Sulfat tan tốt nước, tan cồn. Bột salbutamol trơn chảy chịu nén kém. Trong công thức có vòng benzen nên có khả hấp thụ tia tử ngoại, ứng dụng tính chất để định lượng salbutamol phương pháp đo quang. 1.3. Đặc điểm dược động học [2], [5], [9] Dược động học thuốc phụ thuộc vào đường dùng. * Hấp thu: salbutamol hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hoá, dùng đường uống sinh khả dụng tuyệt đối salbutamol khoảng 40% - 50%. * Phân bố: Khoảng 5% - 10% lượng dược chất lưu hành máu dạng liên kết với protein, hầu hết dạng tự do. Thuốc có khả khuếch tán qua thai. * Chuyển hoá: salbutamol chuyển hoá đáng kể trước vào máu (25% - 50%), thuốc chuyển hoá thành dạng sulfo liên hợp dạng không hoạt tính. * Thải trừ: salbutamol thải trừ chủ yếu qua đường niệu dạng hoạt tính dạng không hoạt tính, cụ thể: sau uống 24h, 58% - 78% lượng dược chất thải trừ, sau 72h khoảng 64% - 84% lượng dược chất thải trừ. 1.4. Tác dụng dược lý [2], [5], [9] Salbutamol có tác dụng chọn lọc kích thích thụ thể P2 (ở trơn phế quản, trơn tử cung, trơn mạch máu), tác dụng thụ thể P1 (ở tim). Do thuốc có tác dụng làm giãn phế quản, giãn tử cung tác dụng tim. Tác dụng giãn phụ thuộc vào liều dùng. Cơ chế tác dụng: Thuốc gắn vào thụ thể |3 - adrenergic màng tế bào gây biến đổi ATP thành AMP vòng, làm hoạt hoá protein kinase dẫn đến phosphoryl hoá protein, làm tăng calci nội bào loại liên kết, giảm calci nội bào ion hoá, kết gây ức chế liên kết actin - myosin, làm giãn trơn. Ngoài salbutamol có tác dụng chống dị ứng tác dụng lên dưỡng bào, ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản histamin, yếu tố hoá ứng động bạch cầu đa nhân trung tính prostaglandin D. Tác dụng giãn phế quản salbutamol người bình thường lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Salbutamol gia tăng thải chất nhầy niêm mạc. Salbutamol kích thích thụ thể p2 - adrenergic gây tác dụng chuyển hoá lan rộng: tăng lượng acid béo tự do, insulin, đường, lactat; giảm nồng độ kali huyết. 1.5. Độc tính tác dụng phụ [2], [5], [9] Thường gặp: run nhẹ xương, vân, thường bàn tay. gặp hơn: nhức đầu, giãn mạch ngoại biên, tăng nhẹ nhịp tim, hồi hộp, co cứng thoáng qua, ngủ, buồn nôn, chóng mặt suy nhược. Hiếm gặp hơn: phản ứng mẫn: mề đay, phù mạch, mẩn phù hầu họng, co thắt phế quản nghịch thường. Ở số bệnh nhân salbutamol gây sốc, rối loạn tim mạch. 1.6. Chỉ định liều dùng [2], [5], [9] 1.6.1. Chỉ định - Dùng thăm dò chức hô hấp. - Điều trị hen, ngăn co thắt phế quản gắng sức. - Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được. - Điều trị hen nặng, hen ác tính. - Điều trị viêm phế quản mãn tính, giãn phế nang. 1.6.2. Liều dùng: Liều dùng định theo cá thể. Liều tối đa: Người lớn: 16mg/ngày. Trẻ em: 8mg/ngày. Tuỳ dạng thuốc mà chia số lần dùng cho thích hợp. 1.7. Chống định [2], [5], [9] Dị ứng với thành phần thuốc. Điều trị dọa sẩy thai - tháng đầu mang thai. 1.8. Thận trọng [2], [5], [9] Dùng thận trọng bệnh nhân tim mạch bệnh nhân suy động mạch vành, bệnh tim tắc nghẽn, loạn nhịp tim tăng huyết áp. Bệnh nhân đái tháo đường, cường giáp, bệnh thần kinh điều trị IMAO Phụ nữ mang thai: thuốc tác động đến co tử cung tháng đầu mang thai nên không khuyên cáo cho điều trị, đe doạ sẩy thai tháng đầu thứ hai thai kỳ. Phụ nữ cho bú: Hiện chưa biết salbutamol có tiết vào sữa mẹ hay không, khả gây quái thai chuột thí nghiệm nên cần thận trọng dùng thuốc cho phụ nữ cho bú. 1.9. Quá liều cách xử lý [2], [5], [9] Do kích thích thụ thể Ị32 - adrenergic mức nên gây triệu chứng: co thắt phế quản bất thường, khô miệng, họng bị kích thích, ho, khản tiếng, tăng giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, loạn nhịp, run, chóng mặt, nhức đầu, ngủ, suy nhược, hạ kali huyết. Xử lý: Ngừng dùng thuốc, điều trị triệu chứng biện pháp thích hợp. 1.10. Tương tác thuốc [2], [5], [9] * Không dùng salbutamol lúc với thuốc giống giao cảm khác gây độc hại cho tim mạch. * Thận trọng dùng salbutamol cho bệnh nhân tâm thẩn điều trị IMAO hay thuốc chống trầm cảm vòng khác. * Các thuốc chẹn thụ thể Ị3 - adrenergic salbutamol ức chế tác dụng (như propranolol). * Cần thận trọng dùng salbutamol cho người bệnh dùng thuốc điều trị đái tháo đường, phải theo dõi công thức máu nước tiểu. * Thận trọng dùng với thuốc kích thích p khác. Từ kết nghiên cứu thấy: Khi nồng độ gel NaCMC 1%, tỷ lệ giải phóng thuốc sau đạt 73%, giảm 6% so với ban đầu. Khi nồng độ gel NaCMC 3%, mức độ tốc độ giải phóng salbutamol tương đương với chưa thêm gel. Khi nồng độ gel 6%, sau tỷ lệ salbutamol giải phóng 72%. Chúng nhận thấy mức độ tốc độ giải phóng thuốc sử dụng gel NaCMC với nồng độ 1% 6% gần nhau. * Cảm quan thể chất. Đạn chứa tá dược PEG 4000, PEG 400 với tỷ lệ 80 : 20, thể chất viên đạn tương đối bền, có khác thể chất thay đổi nồng độ gel NaCMC sử dụng. Đạn chứa tá dược PEG 6000, PEG 4000, nước: sử dụng NaCMC với nồng độ tăng dần 1, 6%, thể chất đạn bền dần: viên đạn mềm hơn, dễ vỡ hơn. Kết luận: Ảnh hưởng NaCMC đến mức độ tốc độ giải phóng salbutamol khỏi tá dược công thức không theo quy luật chung. Không có khác nhiều mức độ tốc độ giải phóng salbutamol sử dụng gel NaCMC với nồng độ 1, 6%, ảnh hưởng ít, tỷ lệ giải phóng dược chất sau giảm. So với CMC NaCMC làm thay đổi mức độ tốc độ giải phóng salbutamol khỏi tá dược thuốc đạn lại ảnh hưởng đáng kể đến độ bền viên đạn. Điều giải thích: NaCMC có độ nhớt, khả tạo gel khả dính NaCMC thấp CMC nên dùng với nồng độ NaCMC ảnh hưởng đến khả giải phóng salbutamol từ thuốc đạn, lại làm cho viên đạn bền so với ban đầu. 2.2.3.3. Ảnh hưởng HPMC đến khả giải phóng salbutamol khỏi thuốc đạn * Tá dược PEG 4000 + PEG 400 (80 : 20) Kết trình bày bảng 10 đồ thị hình 36 Bans 10: Tÿ lê % salbutamol giâi phông khôi ta duac thuoc dan thêm gel HPMC. ^ ^ \ % sal g.phông 0% gel 1% gel 3% gel 6% gel Thôi g i a r i ^ ^ ^ ^ HPMC HPMC HPMC HPMC 30 18,77±0,12 19,04±0,04 21,86±0,05 16,09±0,52 60 37,38±0,35 43,30±0,21 44,98±0,46 41,90+0,32 90 54,95±0,43 62,06±0,15 59,60±0,21 54,26±0,24 120 67,08±0,35 74,08±0,36 72,84±0,12 64,75±0,27 150 74,57±0,62 79,83±0,22 81,35±0,33 71,41±0,33 180 80,21±0,21 84,14±0,02 88,29±0,36 75,74±0,14 Hinh 9: Do thi biëu diên toc dô giâi phông salbutamol khôi ta duac thuôc dan cô gel HPMC. Chüng nhân thay: Gel HPMC làm tâng nhe toc dô giâi phông salbutamol khôi ta duac thuôc dan sir dung vôi nông dô 3%. Khi nông dô HPMC 1%, tÿ le giâi phông salbutamol dat 84%, tàng 4% sau gicf, miic dô toc dô giâi phông tàng nhe tirng diëm. Khi nông dô HPMC 3% thi tÿ le giâi phông dat 88% sau giô, tâng 8% so vôi ban dàu. Khi tâng nông dô gel HPMC lên 6% thi tÿ lê giâi phông dat 75%, giâm 5% so vôi ban dàu. Su giâm cô thé duac giâi thich ban dàu nông dô gel 37 thấp, HPMC tạo kênh dẫn nước vào viên đạn làm cho salbutamol dễ tan vào nước khuếch tán ngoài. Khi nồng độ gel HPMC 6% kênh dẫn nước nhiều tá dược PEG có chất thân nước nên làm giảm nhẹ tốc độ giải phóng salbutamol. Vì HPMC làm tăng giải phóng salbutamol từ thuốc đạn, ta tìm nồng độ phối hợp tối ưu nhất. Khảo sát với nồng độ 2% 4% Kết trình bày bảng 11 đồ thị hình 10 Bảns 11: Tỷ lệ % salbutamol giải phóng khỏi tá dược thuốc đạn thêm gel HPMC. Thờigian 30 60 90 120 150 180 23,55± 45,51± 61,33+ 74,11± 82,60± 86,10± 0,23 0,41 0,35 0,13 0,20 0,16 17,56± 35,91± 57,08± 68,67± 73,36± 77,30+ 0,18 0,31 0,17 0,46 0,23 0,37 ^ \(p h ứ t) % sal gp 2% gel HPMC 4% gel HPMC D eA 100 • '© Ế 80¿cd ’Sb 60 ■ ■© I 40- 20- £ —♦—2% gel HPMC - m - % gel H PM C m 10 50 100 150 200 Thời gian (phút) Hình 10: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng salbutamol khỏi tá dược thuốc đạn có gel HPMC. 38 Theo bảng số liệu 11 đồ thị hình 10: nồng độ gel HPMC 2%, tỷ lệ giải phóng salbutamol khỏi tá dược đạt 86%, tăng 6%. Khi nồng độ gel HPMC tăng lên 4%, tỷ lệ giải phóng đạt 77%, giảm 3% so với ban đầu. Như vậy, sau khảo sát ảnh hưởng HPMC với nồng độ 1,2, 3, 6% nhận thấy: với nồng độ 3% HPMC tỷ lệ salbutamol giải phóng cao (88%). Khi tăng nồng độ HPMC lớn 3%, tỷ lệ salbutamol giải phóng khỏi tá dược thuốc đạn giảm. * Với tá dược PEG 6000 + PEG 4000 + Nước (50 : 30 : 20), kết trình bày bảng 12 đồ thị hình 11 Bảns 12: Tỷ lệ % salbutamol giải phóng khỏi tá dược thuốc đạn có gel HPMC. % sal g.phóng 0% gel 1% gel 3% gel 6% gel HPMC HPMC HPMC HPMC 30 20,35±0,11 26,19±0,16 28,73±0,17 - 60 40,58+0,36 38,22±0,21 39,12±0,31 - 90 54,62±0,17 52,80±0,37 50,90±0,14 - 120 67,10+0,21 64,81 ±0,11 61,31+0,18 - 150 73,16±0,23 75,42±0,25 70,12±0,17 - 180 79,01±0,32 78,32+0,24 74,58±0,13 - Thời gian (p h u t)\. 39 Hình 11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng salbutamol khỏi tá dược thuốc đạn có gel HPMC. Chúng nhận thấy: nồng độ HPMC 1%, tốc độ giải phóng salbutamol khỏi tá dược tăng nhẹ từ đầu tiên, đạt 26% (tăng 6%), sau tỷ lệ giải phóng dược chất đạt 78%, không thay đổi nhiều so với ban đầu. Khi nồng độ gel HPMC 3%, mức độ tốc độ giải phóng tăng nhẹ từ đầu tiên, sau tỷ lệ salbutamol giải phóng giảm 7% so với ban đầu. Khi sử dụng HPMC với nồng độ 6%, thể chất đạn bục, mềm chế tạo viên đạn khuôn thủ công được. * Cảm quan. Với đạn chứa tá dược PEG 4000, PEG 400: Khi thêm HPMC với nồng độ khác nhau, nhìn chung thể chất viên đạn bền. Với đạn chứa tá dược PEG 6000, PEG 4000, nước: Khi thêm HPMC với nồng độ tăng dần 1, 6%, độ bền học viên đạn giảm, chí sử dụng HPMC với nồng độ 6%, tiến hành chế đạn khuôn thủ công. 40 * Kết luận. Sau khảo sát ảnh hưởng polyme tạo gel: CMC, NaCMC HPMC đến khả giải phóng dược chất thuốc đạn salbutamol nhận thấy: có HPMC làm tăng tỷ lệ giải phóng salbutamol khỏi tá dược thuốc đạn. Với nồng độ 3% HPMC công thức thuốc đạn có tỷ lệ giải phóng salbutamol cao (88%) với nồng độ 3% HPMC thể chất viên đạn tương đối bền. Điều phù hợp với nhận xét Jose Luis Pedraz (2002): Khi nghiên cứu giải phóng salbutamol Sulfat ketoprofen khỏi hệ có chứa HPMC dẫn xuất cellulose, tác giả nhận thấy: thêm gel polyme HPMC dẫn xuất chất làm chậm trình giải phóng dược chất từ viên nén, sinh khả dụng thuốc không thay đổi. Chỉ riêng HPMC làm tăng giải phóng thuốc dùng với tỷ lệ thích hợp, dẫn xuất khác cellulose làm giảm tỷ lệ giải phóng thuốc [18]. Ta chọn công thức thuốc đạn cho tỷ lệ giải phóng salbutamol cao để tiếp tục nghiên cứu: Salbutamol Sulfat 10mg PEG 4000 1.08 g PEG 400 0.27g Gel 3% HPMC nước 40.8mg 41 PH Ầ N III: K Ế T LU Ậ N VÀ Đ Ể XƯ ÂT 3.1. Kết luận Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết - Có thể sử dụng phương pháp đo quang bước sóng X = 276nm để định lượng salbutamol thuốc đạn. Phương pháp đảm bảo tính tính xác. - Tá dược có ảnh hưởng đáng kể tới mức độ tốc độ giải phóng salbutamol khỏi thuốc đạn. + Salbutamol giải phóng tốt từ thuốc đạn sử dụng tá dược PEG so với tá dược bơ cacao tá dược Suppocire CM. - Các polyme tạo gel dẫn xuất cellulose CMC, NaCMC HPMC có ảnh hưởng đáng kể đến thể chất khả giải phóng salbutamol từ thuốc đạn: + CMC làm giảm mức độ giải phóng salbutamol từ thuốc đạn tùy thuộc vào nồng độ gel có thành phần tá dược. + NaCMC ảnh hưởng đến khả giải phóng salbutamol từ thuốc đạn sử dụng với nồng độ 1, 6% thành phần tá dược. + HPMC sử dụng với nồng độ 1, 3% làm tăng giải phóng salbutamol. Khi tăng nồng độ HPMC lên 6%, tỷ lệ giải phóng salbutamol khỏi tá dược thuốc đạn giảm. Khi thêm 3% gel HPMC vào thành phần tá dược, tỷ lệ giải phóng salbutamol khỏi thuốc đạn cao ( 88 %). Trên sở kết nghiên cứu, bước đầu đề xuất công thức thuốc đạn có thành phần sau: 42 Salbutamol Sulfat 10mg PEG 400 1080mg PEG 400 270mg Gel 3% HPMC nước 40,8mg Sơ đồ giai đoạn bào chế ghi phụ lục 1. - Đã xây dựng dự thảo TCCS thuốc đạn salbutamol lOmg (phụ lục 2). 3.2. Đề xuất Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định chế phẩm mở rộng nghiên cứu, đánh giá tiêu chất lượng khác thuốc đạn salbutamol. Tiến hành thí nghiệm in vivo để có sở ứng dụng thực tế sản xuất điều trị. 43 Phụ lục Sơ đồ tóm tắt giai đoạn bào chế thuốc đạn salbutamol Phụ lục D ự THẢO TIÊU CHUẨN C SỞ BỘ Y TẾ Thuốc đạn TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI Salbutamol 10mg TIEU CHU AN NGANH Có hiêu lưc t . Quyết định ban hành số .ngày . tháng . năm l.Yêu cầu kỹ thuật 1.1 Công thức diều chế cho đơn vị thành phẩm Salbutamol Sulfat 10mg PEG 4000 1080mg PEG 400 270mg Gel 3% HPMC nước 40.8mg 1.2.Nguyên liệu Salbutamol Sulfat Đạt tiêu chuẩn BP2001 Polyethylen glycol 4000 Đạt tiêu chuẩn USP26 Polyethylen glycol 400 Đạt tiêu chuẩn USP26 Hydroxy propyl methyl cellulose Đạt tiêu chuẩn USP26 1.3.Chất lượng thành phẩm 1.3.1.Tính chất: Viên đạn hình thuỷ lôi, màu trắng trong, mịn dẻo 1.3.2.ĐỘ chảy: 42°c - 48°c 1.3.3.ĐỘ rã: Không 60 phút 1.3.4.ĐỘ đồng khối lượng: Theo Dược điển Việt Nam III Khối lượng viên không lệch ±5% so với KLTB. 1.3.5.ĐỘ đồng hàm lượng: Theo tiêu chuẩn sở 1.3.6. Định tính: Phải có phản ứng salbutamol Sulfat 1.3.7. Định lượng: Bằng phương pháp đo quang Hàm lượng hoạt chất chế phẩm đạt từ: 95,0 - 110,0% salbutamol (C13H21N 3) so với hàm lượng ghi nhãn. 2.Phương pháp thử 2.1.Hình thức cảm quan Chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu Viên hình thuỷ lôi, nguyên vẹn, màu trắng trong. 2.2.ĐỘ chảy -Máy đo nhiệt độ nóng chảy BOJTUSHMK. 2.3.Độ rã Thử máy thử độ rã ERWEKA. 2.4. Độ đồng khối lượng Theo Dược điển Việt Nam III (Phụ lục 8.3). 2.5. Độ đồng hàm lượng: Tiêu chuẩn sở Tiến hành thử với 10 viên đạn bất kỳ. Lấy viên đạn cho vào cốc có mỏ dung tích 100ml, thêm 30ml nước cất đun cách thuỷ nhiệt độ 50°c đến thuốc tan hết. Để nguội, lọc vào bình định mức 100ml, rửa cốc giấy lọc nước cất, tập chung dịch lọc dịch rửa vào bình định mức trên. Thêm nước cất vừa đủ đến vạch, lắc đều. Đo độ hấp thụ ánh sáng dung dịch bước sóng X = 276nm. Cóng đo dày lcm, dùng nước cất làm mẫu trắng. Mẫu chuẩn dung dịch salbutamol Sulfat nước với nồng độ 100mcg/ml. Hàm lượng (mg) salbutamol Sulfat có chế phẩm tính theo công thức: Trong đó: Ac: Nồng độ dung dịch mẫu chuẩn (mg/ml). Dc: Mật độ quang dung dịch mẫu chuẩn. Dt. Mật độ quang dung dịch mẫu thử. Q : Hàm lượng dược chất có viên thuốc đạn (mg). Quy định: Có không đơn vị có giá trị hàm lượng nằm giới hạn 85 - 115% hàm lượng trung bình đơn vị nằm giới hạn 75 - 125% hàm lượng trung bình. 2.6. Định tính Lấy viên đạn (tương đương 10mg salbutamol) cho vào 10ml nước, đun cách thuỷ 50°c, sau đem lọc. Lấy dịch lọc làm phản ứng. 2.6.1. Lấy 5ml dịch lọc, thêm 0.5ml dung dịch sắt (III) clorid (TT) xuất màu tím. Thêm lml dung dịch natri hydrocarbonat 5% (TT) chuyển sang màu cam đục. 2.6.2.Dịch lọc phải có phản ứng gốc Sulfat Thuốc thử dung dịch B aơ2 5%. Cho kết tủa màu trắng. 2.7. Định lượng: Bằng phương pháp đo quang Lấy 10 viên đạn bất kỳ, xác định khối lượng trung bình viên. Nghiền đạn cối sứ, cân lượng thuốc đạn tương đương với 10mg salbutamol Sulfat thêm 30ml nước cất đun cách thuỷ nhiệt độ 50°c đến thuốc tan hết. Để nguội, lọc vào bình định mức 100ml, rửa cốc giấy lọc nước cất, tập chung dịch lọc dịch rửa vào bình định mức trên. Thêm nước cất vừa đủ đến vạch, lắc đều. Đo độ hấp thụ ánh sáng dung dịch bước sóng X = 276nm. Cóng đo dày lcm, dùng nước cất làm mẫu trắng. Mẫu chuẩn dung dịch salbutamol Sulfat nước với nồng độ 100mcg/ml. Hàm lượng (mg) salbutamol Sulfat có chế phẩm tính theo công thức: D *A @= ‘D (mg) c Trong đó: Ac: Nồng độ dung dịch mẫu chuẩn (mg/ml). Dc: Mật độ quang dung dịch mẫu chuẩn. Dt. Mật độ quang dung dịch mẫu thử. Q: Hàm lượng dược chất có viên thuốc đạn (mg). 3. Đóng gói - ghi nhãn - bảo quản - Chế phẩm đóng gói vỏ chất dẻo có ghi nhãn thuốc. - Bảo quản điều kiện khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ 30°c. DANH MỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt. 1. Bộ môn Bào Chế (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược họccác dạng thuốc, tập 2, Trường Đại Học Dược Hà Nội, NXB Y học. 2. Bộ môn Dược Lý (1999), Dược lý học, Trường Đại Học YKhoaHà Nội, NXB Y học, Tr. 83 - 88, 117 - 118. 3. Bộ môn Hóa Dược (2003), Hóa Dược, Trường Đại Học Dược Hà Nội, Tr. 148 - 149. 4. Bộ Y tế, Dược Điển Việt Nam III (2002), NXB Y học, Tr. 253 - 255. 5. Bộ Y tế, Dược thư Quốc Gia Việt Nam (2002), Tr. 862 - 866. 6. MỈMS VIỆT NAM {2003). 7. Nguyễn Phú Bình (2003), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn Trimethoprim. Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học. 8. Nguyễn Thanh Liêm, Đặng Phương Kiệt, Lê Bích Thủy (2000), Cách tiến hành công trình nghiên cứu khoa học, NXB Y học. 9. Trương Thị Như Lan (2002), Nghiên cứu chế thử viên nén Salbutamol tác dụng kéo dài. Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học. 10. Vũ Văn Thảo (1997), Tài liệu sau Đại học - Sinh dược học thuốc đạn, Trường Đại Học Dược Hà Nội, Tr. - 9. Tiếng Anh 11. Aboul - Enein Hassan Y. and Surmeian Mariana (2000), " Analysis of Salbutamol and Related Impurities by Derivative Spectrometry", Arch . Pharm . Pharm . Med . Chem 333, p. 75 - 78. 12. Arthur H. Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press, p. 87 - 90, 252 - 255, 392 - 398. 13. Berko' Szilvia et al. (2002), " Solutol and Cremophor products as New additives in Suppository formulate", Drug Dev . Ind . Pharm 206. 28, 2, p. 203 - 14. Ermis Dilek et Tarimci Nilufer (1995), "Ketoprofen sustained - release suppositories containing hydroxypropylmethylcellulose phthalate in polyethylene glycol bases", Int .J . Pharm ., 113, p. 65 - 71. 15. Fassihi A. et al. (1989), " Influence of adjuvants of polyethylene glycol suppositories on the physical characteristics and drug bioavailability in rabbit ", Drug Dev . Ind . Pharm . , 15, 2, p. 235 - 251. 16. Iida Kotaro et al. (2004), " Influence of Storage Humidity on the in Vitro Inhalation properties of Salbutamol sulfate Dry Powder with Surface Covered Lactose Carrier ", Chem . Pharm . B ull., 52, 4, p. 444 - 446. 17. Jain S . K . et al. (2004), " Development and Characterization of Mucoadhesive Microspheres Bearing Salbutamol for Nasal Delivery ", Drug Delivery, 11, p. 113- 122. 18. Jose Luis Pedraz et al. (2002), " Release of Salbutamol Sulphate and Ketoprofen Enantiomers from Matrices Containing HPMC and Cellulose Derivatives ", Chirality, 14, p. 06- 813. 19. Han - Gon - Choi et al. (2003), " Physicochemical characterization of Diclofenac sodium Loaded poloxamer Gel as a Rectal Delivery System with Fast Absorption ", Drug Dev . Ind . Pharm ., 29, 5, p. 506 - 513. 20. Han - Gon - Choi et al. (2004), " Enhanced rectal bioavailability of Ibuprofen in rats by poloxamer 188 and Menthol ", Int . J . Pharm . , 269, p. 169 - 176. 21. Kawasaki C. et al. (1997), " Preparation and evaluation of a Suppository Dosage Form Containing Omeprazol", J . Pharm . Sei ., 3, p. 431 - 434. 22. Nagasawa kazuki et al. (2003), " Bioavailability of a morphine suppository is increased after intracolostomal administration in colostoma - constructed rabbits ", Int . J . Pharm ., 265, p. 65 - 73. 23. Onyeji Cyprian O. et al. (1999), " Effects of absorption enhancers in Chloroquine suppository formulations: In vitro release characteristics ", Eur . J . Pharm . Se i ., 9, p. 131 - 136. 24. Taha Ehab I . et al. (2003), " Salbutamol sulfate suppositories: Influence of formulation on physical parameters and Stability ", Drug Dev . Technol . , 1, p. 21 - 30. 25. The British pharmacopoeia, 2001, p. 1445 -1447. [...]... độ salbutamol trong khoảng khảo sát Như vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang ồ bước sóng X = 276nm để định lượng salbutamol trong thuốc đạn Chúng tôi đã dùng phương pháp này để định lượng thuốc đạn salbutamol trong thực nghiệm 2.2.2 Ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng của thuốc đạn salbutamol Các công thức thuốc đạn sử dụng trong thực nghiệm * Với tá dược bơ cacao KLTB của một viên đạn. .. chảy lỏng hoàn toàn Sự hấp thu của natri phénobarbital từ đạn chế với tá dược béo cũng tốt hơn từ đạn chế với tá dược thân nước [10] + Các dược chất khó tan trong nước thì giải phóng tốt hơn từ thuốc đạn chế với tá dược thân nước [10] 11 Nguyên Phú Bình [7] đã nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn trimethoprim Tác giả nhận xét rằng: thuốc đạn trimethoprim chế với tá dược PEG 4000 và PEG 1500 với... dụng phương pháp đo quang để định lượng salbutamol 22 2.2.1.2 Xây dựng phương pháp định lượng salbutamol trong thuốc đạn Quy trình thực hiện a Chế đạn salbutamol 10mg - Sử dụng tá dược là PEG 4000, PEG 400 với tỷ lệ 80 : 20 - Tiến hành chế đạn theo công thức Salbutamol Sulfat 10mg PEG 400 0,27g PEG 4000 l,08g M F Sup D t d N°10 - Sử dụng tá dược dư 15% so với công thức thiết kế b.Tiến hành * Pha mẫu chuẩn:... viên thuốc tan rã để giải phóng dược chất như Monolen, Tween 61 [1] b Ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng và hấp thu dược chất từ thuốc đạn [10] Khi nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng dược chất từ thuốc đạn, nhiều tác giả cho rằng: + Các dược chất dễ tan trong nước thì giải phóng tốt hơn từ thuốc đạn chế với tá dược béo Taha và cộng sự [24] nghiên cứu thuốc đạn salbutamol. .. theo công thức: % giải phóng = Qt / Q *100% Q: Hàm lượng dược chất thực có trong một viên đạn Q được xác định bằng phương pháp định lượng 2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 2.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng thuốc đạn salbutamol 2.2.1.1 Mối tương quan giữa nồng độ salbutamol và mật độ quang - Để xây dựng mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ salbutamol ta tiến hành bằng cách: - Cân 0,1000g salbutamol. .. nghiệm 17 * Nghiên cứu phương pháp định lượng salbutamol trong thuốc đạn * Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng của thuốc đạn salbutamol Trong thực nghiệm này chúng tôi sử dụng hai nhóm tá dược khác nhau: Tá dược thân dầu: Bơ cacao Suppocire CM Tá dược thân nước: Polyethylen glycol 400 (PEG 400 ) Polyethylen glycol 4000 (PEG 4000) Polyethylen glycol 6000 (PEG 6000) * Nghiên cứu ảnh... giờ thuốc giải phóng được 85% Han-Gon-Choi nghiên cứu sinh khả dụng của ibuprofen từ thuốc đạn chứa gel poloxamer 188 và menthol Tác giả thấy rằng: poloxamer 188 và menthol làm tăng đáng kể hấp thu của ibuprofen từ thuốc đạn [20] Han-Gon-Choi cũng nghiên cứu các đặc điểm hoá lý của gel poloxame chứa natri diclofenac dạng thuốc đạn Tác giả nhận xét: Thuốc đạn chế với natri clorid, natri diclofenac,... cải thiện một số đặc tính của viên đạn, để tăng tác dụng điều trị của thuốc Trong chế đạn tác dụng kéo dài việc thêm các chất tạo gel là hướng nghiên cứu rất cần thiết Erimis và Tarimci [14] nghiên cứu thuốc đạn ketoproíen giải phóng kéo dài chứa hydroxy propyl methyl cellulose phtalate (HP55) Tá dược sử dụng là các PEG, Witepsol H15 và Massa estarium B Khi nghiên cứu in vitro tác giả thấy rằng: ketoproíen... l,36g Công thức (Tính cho một viên) CT1 Salbutamol Sulfat 10mg Bơcacao l,36g M F Sup D t d N°10 * Với tá dược Suppocire CM KLTB của một viên đạn l,36g Công thức( Tính cho một viên) 25 CT2 Salbutamol Sulfat 10mg Suppocire CM 1,36g M F Sup D t d N°10 * Với tá dược thân nước: sử dụng các hỗn hợp gồm: PEG 400, PEG 4000, PEG 6000, nước KLTB của một viên đạn l,36g Công thức (Tính cho một viên) CT3 Salbutamol. .. (50 : 30 : 20) để tiếp tục nghiên cứu theo hướng thêm các chất tạo gel vào thành phần thuốc đạn 2.2.3 Ảnh hưởng của các chất tạo gel đến khả năng giải phóng của thuốc đạn salbutamol Sử dụng các chất tạo gel polyme là CMC, NaCMC, HPMC Chế gel 3% của các chất tạo gel trên Chế đạn, thêm gel với các tỷ lệ 1%, 3%, 6% 2.2.3.1 Ảnh hưởng của CMC đến khả năng giải phóng của thuốc đạn salbutamol * Đối với tá dược . với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn salbutamol 10mg. 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 1. Đại cương về salbutamoỉ 1.1. Công thức [3], [4] Công thức phân tử: C13H2iN 0 3. Công thức cấu tạo: H. giải phóng tốt hơn từ thuốc đạn chế với tá dược thân nước [10]. 11 Nguyên Phú Bình [7] đã nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn trimethoprim. Tác giả nhận xét rằng: thuốc đạn trimethoprim chế. nhận xét 21 2.2.1. Xây dựng phương pháp định lượng salbutamol 21 2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng của thuốc đạn salbutamol 25 2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của các