BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN MINI CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Người hướng dẫn Dược s ĩ KHOÁ : 1999-2004) T h S . Nguyễn Trần Linh PGS . TS .Võ Xuân Minh Nơi thực : Bộ môn Bào chế Thời gian thực : 3/2004 - 5/2004 HÀ N Ộ I-5/2004 ĩ U n è s c ẩ i n ® iì Lời đẩu tiên, cm xin gừ lời cễm ƠÍ1 sấu sắc vồ lòng biết ơũ vô hạn dếíiDOS. Tô. Võ Ẫuâíi Minh Thổ. Ngu/en Tíầi Iữnh Những người không đửừuỵềũ đạt cho em kiến thức mà tạo kiện vả tận tính hướng dẫn em ừoũg suốt thờigian em thực vồ hoàn thành khoá luận. Em xin com ƠÍ1 tất cể cốc thẩỵ cô giáo, cốc cô kỹ thuật viên công tốc môn Dào chế. cảm ơn nhiệt tình chìbẫo vồ giúp đõ thể/, cô đối vói em. Cuối cùũg, em xỉn cam ơù gia đnh, bạn b è đẽ động viên, khích Ịệ giúp em hoàn thồíầ tốt khoá luận Í1Ổ/. Hồ Nội, lìgầỵ tháng năm 2004 ốừứì viên Nguyễn Thị Ngọc Trang CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AcA : Acid ascorbic CT : Công thức DNE : Dinatri edetat EC : Ethyl cellulose HPLC : High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose Kl/kl : Khối lượng/khối lượng RSD : Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD : Standard Deviation Độ lệch chuẩn. TDKD : Tác dụng kéo dài USP : The United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI . 1.1.1. Khái niệm . 1.1.2. Phân loại . 1.1.3. u nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài . 1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống .4 1.1.5. Hệ cốt trơ khuếch tán 1.2. VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN MINI . 1.2.1. Khái niệm .6 1.2.2. Ưu nhược điểm viên nén mini 1.2.3. Một số nghiên cứu gần viên nén mini . 1.3. CAPTOPRIL .10 1.3.1. Công thức cấu tạo .10 1.3.2. Tính chất lý hoá 10 1.3.3. Đặc điểm dược động học 10 1.3.4. Tác dụng dược lý 10 1.3.5. Tác dụng không mong muốn 11 1.3.6. Chỉ định .11 1.3.7. Chống định 12 1.3.8. Tương tác thuốc 12 1.3.9. Liều dùng 12 1.3.10. Độ ổn định captopril .13 1.4. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú BÀO CHẾ DẠNG THUỐC CAPTOPRIL GIẢI PHÓNG CÓ ĐlỀU CHỈNH .15 1.4.1. Viên bao .15 1.4.2. Pellet 16 1.4.3. Vi nang . 16 1.4.4. Hệ cốt bán rắn . 16 1.4.5. Hệ 16 1.4.6. Hệ kết dính niêm mạc 17 1.4.7. Viên nén dạng cốt 18 PHẦN : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 19 2.1. NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 19 2.1.1. Nguyên, vật liệu phương tiện nghiên cứu .19 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 20 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT . 23 2.2.1. Khảo sát điều kiện sắc ký để định lượng captopril . 23 2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ captopril 27 2.2.3. Khảo sát khả bị oxy hoá captopril tác dụng chống oxy hoá acid ascorbic dinatri edetat đối vói captopril . 28 2.2.4. Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén mini Captopril . 33 2.2.5. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl cellulose 43 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT . 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỂ Từ năm 1960 trở lại đây, mô hình bệnh tật nước ta có nhiều thay đổi đáng kể so với thời gian trước đó. Cùng với xu hướng tăng dần bệnh không nhiễm trùng, tăng huyết áp bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ mắc bệnh tương đối lớn, đặc biệt người cao tuổi. Đây bệnh mạn tính khả gây tai biến tử vong cao. Do đó, nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp lớn. Captopril thuốc ức chế men chuyển angiotensin dùng từ lâu giới để điều trị tăng huyết áp suy tim. Do thời gian bán thải tương đối ngắn l-3h, nên dùng dạng thuốc quy ước đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần ngày. Điều gây phiền phức bệnh nhân, đặc biệt người cao tuổi, trí nhớ suy giảm. Thêm vào đó, dạng thuốc quy ước khó kiểm soát nồng độ dược chất máu nên ảnh hưởng đến hiệu điều trị mà gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Chính điều mà việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài captopril cần thiết. Trong dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng thuốc chứa nhiều đơn vị viên nén mini, pellet, vi nang, vi cầu . có khả ổn định giải phóng dược chất theo thời gian tốt so với dạng thuốc đơn vị thông thường. Ưu điểm làm cho dạng thuốc nhiều đơn vị thích hợp để bào chế thuốc điều trị bệnh mạn tính captopril. Tuy nhiên, việc bào chế captopril dạng thuốc giải phóng kéo dài gặp số vấn đề khó khăn captopril dễ bị oxy hoá, môi trường dịch ruột có pH kiềm có nhiều ion kim loại xúc tác, làm giảm sinh khả dụng thuốc. Để góp phần giải vấn đề này, thực khoá luận: "Nghiên cứu bào chế viên nén mini captopril tác dụng kéo dài" với mục tiêu sau: 1. Khảo sát khả bị oxy hoá captopril tác dụng chống oxy hoá acid ascorbic dinatri edetat dịch ruột nhân tạo pancreatin. 2. Xây dựng công thức bào chế viên nén mini Captopril tác dụng kéo dài. 3. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl cellulose. PHĂN 1: TONG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trí nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị khoảng thời gian định nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng phụ thuốc giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh /9/. 1.1.2. Phân loại Hiện nay, tài liệu chuyên môn có nhiều thuật ngữ để thuốc TDKD, cách phân biệt chưa hoàn toàn thống rõ ràng. Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất máu dạng thuốc. 1. Thuốc quy ước 2. Dạng giải phóng kéo dài 3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát MEC : Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC : Nồng độ tối thiểu gây độc. Theo nhiều tài liệu [9], [18], chia ra: ^ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release) Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release) Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed- release) ^ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated - release) ^ Thuốc giải phóng đích (targeted - release) Đồ thị giải phóng dược chất dạng thuốc biểu diễn hình 1. 1.1.3. Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài Mục đích thuốc TDKD cải thiện nâng cao hiệuquảđiều trị thuốc. ❖ Ưu điểm: [9] ^ Duy trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị, giảm tác dụng không mong muốn thuốc. ^ Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định. ^ Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để hơn. Giảm tổng liều dùng đợt điều trị, đó: Tối thiểu hoá loại trừ phản ứng bất lợi, tối thiểu hoá tích luỹ thuốc điều trị bệnh mạn tính giảm chi phí cho người bệnh. ❖ Nhược điểm: [9] Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thuốc không thải trừ khỏi thể được. ^ Thuốc TDKD dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Nếu có sai sót kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. 1.1.4. Một sô hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Dựa vào chế giải phóng dược chất, chia thành : [9], [18] - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế khuếch tán: ^ Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế hoà tan: ^ Hệ màng bao hòa tan. ^ Hệ cốt thân nước cốt sơ nước ăn mòn. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế phối hợp hoà tan khuếch tán. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế trao đổi ion. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế áp suất thẩm thấu. Trong phạm vi khoá luận này, tiến hành nghiên cứu hệ cốt trơ khuếch tán với tá dược tạo cốt EC. 1.1.5. Hệ cốt trơ khuếch tán [9], [18] Cốt giá mang dược chất, dược chất thường chất dễ phân tán cốt. *x+ Nguyên tắc cấu tạo Dược chất phân tán vào cốt trơ xốp, không tan đường tiêu hoá đóng vai trò khung mang thuốc. Sau uống, thuốc giải phóng khỏi cốt cách khuếch tán từ cốt dịch tiêu hoá cốt đào thải nguyên vẹn (hình 2). Dược chất phân tán hệ cốt Phần cốt giải phóng dược chất Thời điểm ban đầu Thời điểm t Hình 2: Hệ cốt trơ khuếch tán. ♦> Quá trình giải phóng dược chất: chậm dần. Chủ yếu độ dài kênh khuếch tán captopril từ bên cốt bên tăng lên, nồng độ captopril cốt giảm lượng captopril lớp môi trường sát bề mặt tiếp xúc với cốt gần bão hoà. .4.0 3.5 3.0 2-5 ~ 2.0 %talc Hìnhl3a. Hình 13b. 2.0 2.5 3.0 .5 %talc %EC 50 Hỉnh 13d. Hình 13c. Hình 13: Mặt đáp mô tả ảnh hưởng tỷ lệ EC talc đến phẩn trăm captoprìl giải phóng thời điểm: 13a) lh 13b) 2h 13c) 4h Ỉ3d) 8h 2.2.4.4. Lựa chọn CT tối ưu a> Lựa chọn CT ưu Công thức tối ưu công thức có phần trăm captopril giải phóng thời điểm gần với tiêu chuẩn thiết lập thông qua hệ số tương tự /2 (similarity factor). Các giá trị/2 11 công thức thu trình bày bảng sau: Bảng 14: Bảng giá trị f 11 công thức. CT Ỉ2 10 11 41,2 54,0 42,5 40,1 42,1 47,8 67,2 53,5 71,4 71,2 71,1 Mục đích toán tối ưu hóa công thức viên nén mini Captopril tìm điều kiện để f lớn nhất. Tiến hành xử lý kết phần mềm ANNA 1.4, tối ưu hoá phần mềm OPTIM 1.4. Các thông số trình xử lý số liệu sau: Lớp vào : đơn vị tương ứng với biến độc lập % EC % talc. Lớp : đơn vị tương ứng với biến phụ thuộc giá trị/2. Số thí nghiệm : 11. Số lần luyện : 1000. Sau xử lý số liệu, thu kết sau: Bảng 15: Kết xử lý liệu f phần mềm ANNA 1.4. Thông số Số đơn vị lớp ẩn Sai số trung bình R AIC Giá trị 0,0128 0,9963 -30,372 Nhận xét: Nhìn vào bảng kết thu được, giá trị R>0,99 AIC nhỏ. Điều chứng tỏ tương quan biến phụ thuộc ự2) biến độc lập (%EC, %talc) mô tả xác mạng thần kinh nhân tạo. Tối ưu hoá phần mềm OFITM 1.4, thu kết sau: Bảng 16: Kết xử lý phần mềm OPTIM. Biến EC (%) Talc (%) f2 Giá trị 40 71,2 b>Đánh giá CT tối ưu: Tiến hành dập viên, đóng nang thử khả giải phóng CT tối ưu. Kết thể bảng 17 hình 14. Bảng 17: Phần trăm Captopril giải phóng từ CT tối ưu. t(h ) Theo tiêu chuẩn Dự đoán ANN Thực tế f2 30,0 45,0 55,0 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 max 35,6 52,0 60,9 65,5 69,3 72,1 74,2 75,1 71,2 31,2 47,7 57,4 62,9 67,6 68,5 73,2 75,8 77,9 Thời gian (h) Hình 14: Đồ thị so sánh khả giải phóng CT tối ưu so với dự đoán so với yêu cầu. Nhận xét: So với yêu cầu công thức dự đoán theo ANN, công thức tối ưu sai khác không đáng kể. Như công thức tối ưu đạt yêu cầu đặt ra. Vậy công thức cho viên nén mini Captopril TDKD sau: Captopril 2,52 mg EC 16,80 mg AcA 12,60 mg Lactose 6,30 mg DNE 2,52mg Talc 1,26 mg Tá dược dính 10 ml dung dịch EC 2% ethanol cho 1000 viên. - 42 - Dập viên có đường kính 4,5 mm, độ cứng - kP. Khối lượng viên 42 mg. Đóng 10 viên nén mini nang cứng gelatin số 0. 2.2.5. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl cellulose Trong trình thực nghiệm nhận thấy rằng: công thức viên nén mini không bao, tỷ lệ EC thấp tốc độ giải phóng dược chất tăng lên nhiều, đặc biệt đầu. Nhưng vói tỷ lệ EC lớn khó xát hạt, đồng thời phần EC tan ethanol tạo khối dẻo có màu sẫm nên hình thức viên không đẹp. Để giải khó khăn này, tiến hành bào chế viên nén mini có bao màng EC vói ba mục đích sau: Giảm tỷ lệ EC công thức. Tăng hàm lượng captopril viên mini. Giảm lượng captopril giải phóng đầu. Để khảo sát chọn công thức viên làm nhân bao sau: Captopril 10% EC 30% AcA 40% Lactose 8% DNE 10% Talc 2% Tá dược dính 35 ml dung dịch EC 2% ethanol cho mẻ 4000 v iê n . Tiến hành xát hạt, dập viên theo phương pháp ghi mục 2.1.2.1. Viên có đường kính 4,5 mm, độ dày 1,5 mm. Khối lượng viên 42 mg, độ cứng viên 3- kP. Mẻ dập khoảng 4000 viên. Giữ lại khoảng 200 viên, đóng viên nén vào nang cứng số cho mẫu viên không bao để so sánh. Số viên lại đem bao viên. 2.2.5.1. Khảo sát màng bao với chất tạo màng có EC Màng bao dự kiến gồm thành phần sau: EC 5% (polymer tạo màng) Dibutyl phtalat 1% (chất làm dẻo) Titandioxyd 1% (chất màu, không tan tạo hỗn dịch) Ethanolvđ 100% (dung môi) Tính toán công thức màng bao ứng với khối lượng EC khác theo phương pháp ghi mục 2.1.2.2. Bảng 18: Thành phần màng bao có khối lượng EC khác nhau. Thành phần Khối lượng EC (mg/cm2) EC(g) Dibutyl phtalat (g) Titan dioxyd (g) Ethanol vđ (ml) CT1 1,00 2,54 0,51 0,51 50,00 CT2 2,00 5,08 1,02 1,02 100,00 CT3 3,00 7,62 1,53 1,53 150,00 CT4 4,00 10,16 2,04 2,04 200,00 Tiêh hành pha dịch bao: Đong khoảng 2/3 lượng ethanol theo công thức cho vào bình nón. Cho dần lượng EC công thức vào bình đồng thời khuấy liên tục dịch thu suốt. Nghiền titan dioxyd cối, dùng dung dịch EC chuyển dần lượng chất rắn cối thành dạng hỗn dịch. Bổ sung thành phần lại công thức lượng ethanol vừa đủ. Lọc qua rây 0,125 mm. Bao viên theo phương pháp ghi mục 2.1.2.2 vói tốc độ phun dịch bao khoảng ml/phút. Đóng viên bao mini nang cứng số 1. Tiến hành xác định hàm lượng captopril viên nang chứa viên bao thử khả giải phóng theo phương pháp ghi mục 2.1.2.3 2.1.2.4. Kết ghi bảng 19, hình 15. Nhận xét: Nhìn vào bảng hình thấy rõ ràng viên nén không bao đầu giải phóng 60% dược chất. Các CT có màng bao khác cho thấy tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao. Tuy nhiên mẫu viên có độ dày màng bao khác khả giải phóng dược chất lại thấp sai khác nhiều so với yêu cầu. Điều - 44 - giải thích CT màng bao có EC, dibutyl phtalat titan dioxyd chất sơ nước nên viên bao khó thấm nước, mặt khác EC bao thành lớp màng ngăn cản trình khuếch tán dược chất màng. Chính lí mà khả giải phóng dược chất viên bao hạn chế không đạt yêu cầu mong muốn. Vì vậy, chứng dự kiến thêm hai chất Eudragit E100 Tween 80 vào công thức màng bao. Bảng 19: Phần trăm giải phóng dược chất CT viên bao. t(h) Cốt CT1 CT2 CT3 CT4 60,8 67,9 73,2 75,5 76,6 77,5 80,1 82,7 38,8 13,8 16,0 24,1 32,8 39,1 45,9 49,7 55,0 29,4 3,1 7,9 13,3 19,1 25,6 29,6 34,5 37,2 20,4 0,0 5,1 8,0 12,9 16,9 20,5 26,2 28,0 17,0 0,0 2,6 3,6 5,6 7,6 7,6 10,4 ^2 9,1 12,8 Thời gian(h) Hình 15: Đồ thị biểu diễn khả giải phóng CT bao. 22.5.2. Màng bao với chất tạo màng phối hợp EC Eudragit E100 Eudragit E100 bổ sung vào CT màng bao có đặc tính vừa tan nước vừa tan ethanol nên viên bao vào môi trường hoà tan dung dịch HC1 0,0IN, phân tử Eudragit E100 tan môi trường, tạo kênh khuếch tán giúp cho dược chất qua màng bao dễ dàng hơn. Còn Tween 80 chất gây thấm tan nước, vai trò Tween 80 làm tăng độ thân nước màng bao EC, giúp màng bao dễ thấm nước, tăng khả giải phóng dược chất khỏi viên bao. Tỷ lệ Eudragit E 100 Tween 80 thêm vào 2% 1% so với tổng thể tích dịch bao. Công thức màng bao trình bày bảng sau: Bảng 20: Công thức màng bao phối hợp có độ dày khác nhau. Thành phần Khối lượng EC (mg/cm2) EC(g) Eudragit E100 (g) Dibutyl phtalat (g) Titan dioxyd (g) Tween 80 (g) Ethanol vđ (ml) CT5 0,50 1,27 0,51 0,25 0,25 0,25 25,00 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 2,54 5,08 7,62 10,16 12,70 1,02 2,04 3,05 4,06 5,08 0,51 1,02 1,53 2,04 2,54 2,54 0,51 1,02 1,53 2,04 0,51 1,02 2,54 1,53 2,04 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 Tiến hành tương tự phần trên. Chú ý pha dịch bao, sau thu dung dịch EC suốt, cho Eudragit E100 vào để thời gian cho tan hết, thao tác bước tiếp theo. Kết trình bày bảng 21, hình 16. Bảng 21: Phần trám giải phóng dược chất CT bao lần 2. cốt 61,6 68,8 74,2 76,2 77,6 78,5 83,7 86,0 37,4 t(h) Ĩ2 CT5 44,9 63,7 67,7 74,6 74,7 74,2 75,2 78,0 40,9 CT6 36,1 54,0 60,1 66,9 68,9 71,6 75,5 77,9 63,9 CT7 33,0 55,3 63,1 66,9 69,0 71,1 72,2 73,6 60,6 CT8 30,4 51,2 61,1 67,1 68,0 72,5 73,0 74,1 65,1 CT9 30,2 49,6 57,2 63,1 66,7 66,7 69,4 69,3 64,9 CT10 27,2 49,3 58,6 67,0 71,9 70,9 72,2 69,6 62,2 100 1pC 80 & 60 [...]... dạng viên nén có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất nhiều nhất Nghiên cứu cũng cho thấy rằng, viên nén mini có đặc tính giải phóng dược chất trung gian giữa viên nang và viên nén nhưng có xu hướng gần viên nén nhiều hơn [16] ** J.P Remon và cộng sự (2002): 1 Nghiên cứu khả năng giải phóng kéo dài của cốt mini được bào chế bằng phương pháp đùn nóng chảy với dược chất là ibuprofen và tá dược kéo dài. .. Ngoài ra, viên nén mini dễ sản xuất và khả năng sản xuất liên tục cao hơn ^ Viên nén mini rất thích hợp để bao, đặc biệt với mục đích kéo dài do bề mặt viên nhẵn nên dễ dàng khống chế màng bao Với viên nén mini, các khiếm khuyết của kỹ thuật bào chế chỉ ở một đơn vị sẽ không nguy hiểm như với viên nén thường, giảm nguy cơ bị bùng liều ❖ Nhược điểm: [16], [27] ^ Bào chế và sản xuất viên nén mini tương... năng kéo dài của hai loại viên nén có đường kính 13 mm (khối lượng viên lần lượt là 300 mg, 800 mg) với viên mini có đường kính 3 mm (khối lượng viên 20 mg) Kết quả cho thấy viên nén mini không đạt được tốc độ giải phóng phù hợp: giải phóng 80% trong l,l-l,2h Trong khi đó viên nén 300 mg, giải phóng 80% trong 2,4-2,9h, còn viên nén 800 mg giải phóng cùng lượng này trong thòi gian 5,5-6,3h [21] 1.3 CAPTOPRIL. .. hai được bào chế theo phương pháp xát hạt khô: hỗn hợp bột gồm captopril (25%, kl/kl), Carbop stearat tạo hạt xong đem dập viên Cả hai mẫu bào chế này đều cho thấy khả năng kéo dài giải phóng captopril từ viên nén đến 8h là 60-80% [24] 1.4.7 Viên nén dạng cốt ❖ Ming-Thau Sheu và cộng sự (1997): tiến hành bào chế hạt tá dược EC phối hợp với lactose hoặc dicalci phosphat và đánh giá khả năng ứng dụng làm... xốp của viên và giảm sự liên kết giữa các chuỗi polyme dẫn đến tăng tốc độ hoà tan [22] ❖ Phillip J Cox và cộng sự ị1999): Viên nén mini S(+)-ibuprofen được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược kéo dài là gôm xanthan, gôm karaya hoặc HPMC Đường kính viên 4,5 mm, khối lượng viên là 30,6±1,0 mg chứa 10,0±0,3 mg dược chất Đóng 8 viên nén mini vào một nang cứng gelatin số 1 Qua nghiên cứu cho... đường kính khoảng 2-3 mm (đôi khi lên đến 6 mm) Các viên nén này có thể đóng vào nang cứng gelatin tạo dạng thuốc giải phóng có điều chỉnh nhiều đơn vị [27] 1.2.2 ưu, nhược điểm của viên nén mini ❖ Ưu điểm: [16], [26], [27] ^ Viên nang chứa các viên nén mini khi vào dạ dày, vỏ nang rã, giải phóng ra các viên nén mini Do có kích thước nhỏ, viên nén mini dễ dàng qua môn vị xuống ruột Đồng thời, diện tích... pháp đùn nóng chảy rất thích hợp để bào chế dạng cốt mini giải phóng kéo dài vói tá dược EC [26] ❖ D L Munday và cộng sự ị1997): Đặc tính trương nở, ăn mòn và hòa tan của cốt mini có chứa gôm xanthan, gôm locust bean và gôm karaya được nghiên cứu trên đối tượng là viên nén mini natri diclofenac được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt Viên có đường kính 4,5 mm, mỗi viên chứa 15 mg natri diclofenac Kết... Capoten Các cốt đem kiểm tra có Cm thấp hơn và Tm dài hơn, điều này chứng tỏ việc sử dụng hạt tá dược như ax ax một tá dược dập thẳng có khả năng kéo dài giải phóng captopril từ cốt [28] ♦♦ Nguyễn Thị Ngọc Hà (luận văn thạc sĩ dược học năm 2003): nghiên ♦ cứu bào chế viên nén captopril TDKD hệ cốt phối hợp hai cơ chế cốt khuếch tán và cốt ăn mòn Tá dược kéo dài là EC và HPMC HPMC ảnh hưởng đến sự giải phóng... captopril Do đó lượng captopril sau khi giải phóng khỏi viên bị phân huỷ đáng kể, dẫn đến giảm sinh khả dụng của thuốc [13] Trong khoá luận này, chúng tôi dự kiến đưa hai chất chống oxy hoá là AcA và DNE vào công thức viên nén mini captopril TDKD nhằm mục đích: AcA có tác dụng chống oxy hoá và tạo vùng pH thấp xung quanh viên giúp ổn định captopril sau khi giải phóng khỏi viên ^ DNE có tác dụng khoá các ion... ChromQuest 4.0 ^ Nồi bao viên ERWEKA (Đức) Máy li tâm HERMLE Z200A (Đức) Cân xác định độ ẩm SARTORIUS MA30 (Đức) Tủ sấy MEMMERT (Đức) ^ Máy đo độ cứng viên ERWEKA TBH200 (Đức) ^ Máy đo pH Mettler TOLEDO MP220 (Thuỵ Sĩ) 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 2.1.2.1 Phương pháp bào chê và đóng nang viên nén mini Captopril tác dụng kéo dài Viên n é n m in i C ap topril TDKD được b à o chế b ằ n g phương p h á . điều này mà việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài của captopril là cần thiết. Trong các dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng thuốc chứa nhiều đơn vị như viên nén mini, pellet, vi. dinatri edetat đối vói captopril 28 2.2.4. Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén mini Captopril 33 2.2.5. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl. kim loại xúc tác, làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Để góp phần giải quyết vấn đề này, chúng tôi thực hiện khoá luận: " ;Nghiên cứu bào chế viên nén mini captopril tác dụng kéo dài& quot; với