BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI PHẠM VĂN QUÝ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH SẢN XUÂT VIÊN NÉN NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩKHOÁ 1999 - 2004) Người hướng dẫn: PGS.TS. Võ Xuân Minh TS. Phạm Thị Minh Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế Công ty cổ phần dược phẩm Trapharco Thời gian thực hiện: 3/2004 - 5/2004 Hà nội, tháng năm 2004 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: PGS.TS. VÕ XUÂN MINH TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ người thầy tận tình bảo, truyền thụ kiến thức quý báu cho suốt trình thực khoá luận này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn thầy cô giáo, cán công nhân viên môn bào chế, anh chị phòng nghiên cứu phát triển Công ty cổ phần dược phẩm Trapharco, bạn bè người thân gia đình giúp đõ, động viên để hoàn thành tốt khoá luận náy. Hà Nội, ngày 281512004 Sinh viên PHẠM VĂN QUÝ CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DĐVNIII: Dược điển Việt Nam III EC: ethyl cellulose HPMC: hydroxy propyl methyl cellulose HSPB D/N: hệ số phân bố dầu nước PVP: polyvinyl pyrrolidon TDKD: tác dụng kéo dài t: thời gian MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦNI TỒNG QUAN . 1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm . 1.1.2. Phân loại . 1.1.3. u nhược điểm dạng thuốc TDKD 1.2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BẰNG PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT . 1.2.1. Nguyên tắc ưu nhược điểm kỹ thuật sản xuất viên nén phương pháp xát hạt ướt . 1.2.2. Các tiêu thông số kỹ thuật sản xuất viên nén mối tương quan 1.3. Sơ LƯỢC VỀ NIFEDIPIN . 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP THỬHOÀ TAN VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD . 11 1.5. MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD . 12 PHẦN II THỰC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả . 16 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN . 16 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 17 2.3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN .22 2.3.1. Xây dựng đường chuẩn nifedipin môi trường .22 2.3.2.Khảo sát khả giải phóng viên niíedipin đối chiếu 23 2.3.3. Bào chế viên quy mô phòng thí nghiệm 24 2.3.4. Nghiên cứu bào chế viên niíedipin TDKD quy mô pilot 27 2.3.5. Nghiên cứu bào chế hoàn thiện quy trình quy mô công nghiệp 33 2.3.6. Khảo sát đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén niíedipin TDKD 39 PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 ĐẶT VẤN ĐỂ Trong thập kỷ gần đây, với phát triển kinh tế, mô hình bệnh tật nước ta có nhiều thay đổi đáng kể. Các bệnh không nhiễm trùng ngày có xu hướng tăng dần. Trong đó, tăng huyết áp bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ tương đối lớn, đặc biệt người cao tuổi. Đây bệnh mạn tính khả gây tai biến tử vong cao. Chính nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp lớn. Nifedipin thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn dòng calci đời từ lâu giới. Do thời gian bán thải tương đối ngắn nên dùng dạng thuốc quy ước đòi hỏi bệnh nhân phải dùng nhiều lần ngày. Do gây phiền phức với nhiều bệnh nhân đặc biệt người cao tuổi. Thêm vào dạng thuốc khó kiểm soát nồng độ dược chất máu nên ảnh hưởng đến hiệu điều trị mà gây nguy hiểm nhiều bệnh nhân. Chính việc cho đời dạng bào chế tác dụng kéo dài nifedipin cần thiết. Trong năm gần đây, có nhiều công trình nghiên cứu dạng bào chế nifedipin tác dụng kéo dài việc đưa dạng thuốc vào sản xuất công nghiệp để đáp ứng nhu cầu ngày tăng thị trường nước gặp nhiều khó khăn. Gần môn bào chế trường Đại học dược Hà Nội nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài quy mô phòng thí nghiệm. Để ứng dụng công thức vào sản xuất quy mô công nghiệp, thực khoá luận “Triển khai quy trình sản xuất viên nén nỉfedipin tác dụng kéo dài” với mục tiêu sau: > Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài quy mô pilot > Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nén nifedipin tác dụng kéo dài quy mô công nghiệp PHẨN I. TỒNG QUAN 1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm Thuốc TDKD chế phẩm thuốc cố khả kéo dài trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm sô' lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc [8]. 1.1.2. Phân loại [8] Trong nhiều tài liệu chuyên môn có nhiều thuật ngữ để thuốc TDKD cách phân biệt chưa hoàn toàn thống rõ ràng. Theo nhiều tài liệu chia ra: > Dạng thuốc TDKD dài thân dược chất: Dạng thuốc có TDKD thân dược chất có TDKD nên không cần sử dụng đến kỹ thuật bào chế. > Dạng thuốc TDKD kỹ thuật bào chế tạo nên: Thông thường dược chất có thời gian bán thải ngắn nên không đảm bảo yêu cầu điều tn cần sử dụng kỹ thuật bào chế để tạo dạng thuốc TDKD. Dạng bào chế phân loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài - Thuốc giải phóng có kiểm soát - Thuốc giải phóng theo chương trình - Thuốc giải phóng nhắc lại - Thuốc giải phóng đích Đồ thị giải phóng dược chất dạng thuốc biểu diễn hình Nồng độ dược chất máu A: Quy ước B: Nhắc lại C: Giải phóng có kiểm soát D: Giải phóng kéo dài MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị 1.1.3. Ưu nhược điểm dạng thuốc TDKD [7] * ưu điểm: - Cho phép cải thiện việc điều trị nhiều bệnh mãn tính hay có bột phát nồng độ thuốc hạ thấp huyết tương. - Cho phép trì tác dụng hoạt chất thời gian qua đêm nên người bệnh ngủ yên hơn. - Giảm tác dụng phụ chỗ hay toàn thân. - Giúp người bệnh dễ tuân thủ dẫn thầy thuốc uống thuốc nhiều lần. * Nhươc điểm: -Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc không thải trừ thuốc khỏi thể được. - Thuốc TDKD dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao, uống trình giải phóng phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do có sai sót trình bào chế hay thay đổi sinh học cá thể người bệnh dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có số dược chất bào chế dạng TDKD. 1.2. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN BANG phư n g ph p xát HẠT ƯỚT 1.2.1. Nguyên tắc ưu nhược điểm kỹ thuật sản xuất viên nén phương pháp xát hạt ướt 1.2.1.1. Nguyên tắc kỹ thuật sản xuất viên nén phương pháp xát hạt ướt Xát hạt ướt quy trình tạo hạt từ hỗn hợp bột cách nhào trộn hỗn hợp bột với chất lỏng, thường tá dược dính dung môi thích hợp, tạo thành khối ẩm. Sau khối ẩm tạo hạt cách khác như: sử dụng thiết bị nhào tạo hạt, thiết bị tầng sô i . Xát hạt ướt phương pháp ứng dụng nhiều sản xuất viên nén 1.2.1.2. Ưu điểm xát hạt ướt [11] - Tính liên kết tính chịu nén bột tăng lên tá dược dính thêm vào bao bên tiểu phân, làm cho chúng dính vào tạo thành khối kết tụ gọi cốm. - Những thuốc có liều cao, độ trơn chảy tính chịu nén bắt buộc phải tạo cốm phương pháp xát hạt để thu độ trơn chảy lực liên kết phù hợp cho trình nén. - Tạo độ hoà tan đồng lô thuốc, thuốc có liều thấp, tạo đồng chất màu thêm vào chất màu hoà tan dung dịch tá dược dính. Đây đặc tính hẳn so với phương pháp dập thẳng. - gây bụi trình sản xuất, không cần đến trình xử lý bụi ô nhiễm không khí. - Xát hạt ướt đề phòng tách lớp thành phần công thức trình dập viên dẫn đến không đồng dược chất viên. - Khả hòa tan dược chất có độ hoà tan thấp tăng lên xát hạt ướt với lựa chọn tá dược dính chất làm tăng độ tan thích hợp. - Dạng viên nén giải phóng hoạt chất có kiểm soát sản xuất thiết kế công thức có lựa chọn tá dược dính chất hoà tan phù hợp 1.2.1.3. Nhược điểm xát hạt ướt [1] Bất lợi lớn xát hạt ướt giá thành cao yêu cầu phương tiện, thời gian. Chủ yếu hạn chế sau: - Có nhiều bước xử lý đòi hỏi phải có nhà xưởng rộng, nhiệt độ độ ẩm phải kiểm soát. - Tốn thời gian đặc biệt giai đoạn trộn ướt sấy khô. - Sự hao tốn nguyên liệu xảy phải qua nhiều công đoạn trình sản xuất. - Có thể làm chậm hoà tan không từ cốm sau rã công thức quy trình không phù hợp. 2.3.4.1. So sánh thiết bị thông số kỹ thuật quy mô phòng thí nghiệm quy mô pilot Các giai Máy móc thiết bị đoạn sản Quy mô Phòng thí xuất pilot ngiệm Thông số Quy mô pilot Phòng thí ngiệm - Tốc độ trộn: 100 Theo nguyên tắc Trộn bột kép Máy ERWEKA vòng/ phút Cối sứ - Thời gian trộn: 25 - 30 phút trộn bột kép tới khối bột đồng - Tốc độ nhào: 100 ± vòng/phút Nhào ẩm Máy ERWEKA - Tá dược dính Cối sứ Cho tất tá dược dính vào cho từ từ khối bột nhào tới với tốc độ đồng khống chế Xát hạt Máy xát Xát hạt lắc tay qua ERWEKA rây - Tốc độ xát hạt: 80 vòng /phút - Kích thước mắt Kích thước mắt rây 0,6 mm rây 0,6mm Dập viên Máy dập Máy dập viên tâm viên tâm Tốc độ dập viên sai Korsch sai Korsch 24-26 viên/phút Dập viên Nhân xét: - Tất giai đoạn quy trình bào chế quy phòng thí nghiệm quy mô pilot khác nhau. 28 - Trong giai đoạn trộn bột kép, quy mô phòng thí nghiệm trộn dùng chày cối nên đưa ẩm vào khối bột. Đặc biệt công thức lại có nhiều thành phần hút ẩm nên ảnh hưởng đến chất lượng hạt viên. Ở quy mô pilot khối bột bị hút ẩm thiết bị trộn bột đậy kín. - Giai đoạn nhào ẩm: quy mô pilot có khả thấm ẩm tốt hơn, lượng tá dược dính cho từ từ nhào ẩm với tốc độ khống chế. - Quy mô phòng thí nghiệm, xát hạt tay nên dễ gây tượng vón dính trẽn rây dẫn đến hạt không đồng đều. - Ở quy mô pilot, trình xát hạt dùng máy với tốc độ cố định nên kích thước hạt đồng hơn. 23.4.2. Lựa chọn lượng tá dược dính tốc độ thêm tá dược dính để nhào ẩm Khi nhào ẩm quy mô pilot với công thức trên, khối bột ẩm, gây kẹt máy. Ở quy mô pilot, tỷ lệ dicloromethan dùng quy mô nhỏ nhiều. Khi nâng quy mô công thức trên, dicloromethan nguyên nhân làm cho khối bột ẩm, gây kẹt máy nhào ẩm. Chính nâng quy mô lên lượng dicloromethan cần phải giảm xuống. Sở dĩ mẻ 300 viên xát hạt nguyên nhân sau: - Quá trình nhào ẩm sử dụng chày cối, dicloromethan bay hơi, làm cho khối ẩm không bị vón - Ở quy mô phòng thí nghiệm có bết dính chày cối, trình xát hạt tiếp tục. Nhưng quy mô lớn 5000 viên/mẻ xát hạt dùng máy nên trình nhào ẩm dễ gây kẹt máy. Xuất phát từ lý tiến hành khảo sát thông số tốc độ thêm tá dược dính thể tích tá dược dính dùng quy mô pilot. Lượng tá dược dính tính số ml/100viên, Tốc độ thêm tá dược dính tính số ml tá dược dính cho vào khối bột phút. 29 Kết thu thể bảng 6: Bảng 6: Tốc độ thêm tá dược dính tương ứng với lượng tá dược dính Tốc độ thêm tá dược dính (ml/phút) Lượng tá dược ^ \d ín h ( m l/100 ^ \v iê n ) 4,6 [...]... Bayerpharma-Đức 10 mg Darat viên nang mềm Danlex Apo- nifed viên nang Apotex-Canada Novo-nifedine viên nang mềm NovopharmQuy ước 10 mg 10 mg Canada Ampharco Timol viên nén Adalat-retard viên nén bao Bayer-pharma- 10 mg 20 mg Đức phim Nifehexal- viên nén bao Hexal-AG-Đức retard TDKD 10 mg phim Cordaflex viên nén bao Egis-Hungari 20 mg 20 mg phim Timol viên nén Ampharco-Mỹ 20 mg Aponifed-PA viên nén Aotex-Canada... chọn viên Adalat retard 20 mg và viên Nifehexal 20 mg làm viên đối chiếu - Viên đối chiếu Adalat retard 20 mg được sản xuất vào tháng 6/2003, hạn sử dụng 5/2006 (lô sản xuất BXBATDj) - Viên đối chiếu Nifehexal được sản xuất vào tháng 8/2003, hạn sử dụng7 /2008 (lô sản xuất 340K40) Tiến hành thử nghiệm hoà tan như đã nêu ở mục 2.2A.3 Kết quả được thể hiện ở bảng 4 và hình 4 23 Bảns 4: Phần trăm nifedipin. .. viên - Lực gây vỡ viên Lực gây vỡ viên được xác định bằng cách để cạnh viên trên mặt phẳng vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụng dọc theo đường kính viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ Lực gây vỡ viên biểu thị bởi đơn vị kp hoặc N (Newton) Dụng cụ Erweka thường đo lực từ 1-15 kg Có tài liệu chỉ dùng độ bền cơ học (n) của viên tính theo công thức: p d.h n= — Trong đó: p là lực gây vỡ viên. .. không rã [11] 11 1.5 MỘT SỐ CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN TDKD Để tăng sinh khả dụng của nifedipin, trước khi bào chế viên nén thường phải kết hợp 2 kỹ thuật: làm tăng độ tan và kéo dài giải phóng ❖ Guang Yan và Henan Li cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin dạng TDKD với công thức thiết kế bao gồm: nifedipin, PEG 6000, HPMC K15M HPMC K1 0 [16] , 0 > Phương pháp... kép trên bằng dung dịch PVP và nifedipin • Hạt được sấy ở 50°c đến khi độ ẩm nhỏ hơn 3% • Trộn tá dược trơn rồi dập viên > Cơ chế giải phóng Sự giải phóng dược chất trong viên theo cơ chế của cốt khuếch tán EC có vai trò làm tá dược kéo dài giải phóng và PVP có vai trò làm tăng độ tan của nifedipin, đảm bảo độ tan của nifedipin trong những giờ đầu Viên có tác dụng kéo dài trong 12h ❖ Bộ môn bào chế... vòng quay 75 vòng/phút Đồ thị của viên bào chế theo phương pháp trên tương tự viên Adalat GIST (hệ điều trị qua đường tiêu hoá) 30 mg có tác dụng trong 24h 12 ❖ Baiwal, Anand R đã nghiên cứu dạng bào chế tác dụng kéo dài với thành phần như sau: gôm xanthan, locust bean gum, calci Sulfat, dextrose, ethyl celullose, nifedipin, PEG 3350, natri stearyl fumarate [13] > Quy trình bào chế - Bào chế tá dược... phù hợp với tiêu chuẩn của viên đối chiếu Do đó chúng tôi chọn lực dập viên ở mức đảm bảo lực gây vỡ viên từ 5-7 kp 2.3.4 Nghiên cứu bào chế viên niíedỉpin TDKD ở quy mô pilot Từ kết quả thu được ở mục 2.2.3 chúng tôi chế thử các mẻ có quy mô 5000 10 000 viên với công thức đã lựa chọn ở trên Phương pháp bào chế viên như mô tả ở mục 2.2.2 Thành phần 5000 viên 10 000 viên Nifedipin 100 g 200 g PVP 50... 80 vòng /phút - Kích thước mắt Kích thước mắt rây 0,6 mm rây 0,6mm Máy dập Dập viên Máy dập viên tâm viên tâm Tốc độ dập viên sai Korsch sai Korsch 24-26 viên/ phút Dập từng viên Nhân xét: - Tất cả các giai đoạn trong quy trình bào chế ở quy phòng thí nghiệm và quy mô pilot đều khác nhau 28 - Trong giai đoạn trộn bột kép, ở quy mô phòng thí nghiệm khi trộn dùng chày cối nên có thể đưa ẩm vào khối bột... đường kính viên h là chiều cao của viên Lực gây vỡ viên trung bình được tính từ phép đo 10 viên - Độ đồng đều khối lượng (DĐVNIII) Cân 20 viên bất kỳ, tính khối lượng trung bình, cân riêng khối lượng từng viên Cho phép không quá 2 viên có khối lượng lệch 10% so với khối lượng trung bình, nhưng không có đơn vị nào lệch gấp hai lần 2.2.4 Phương pháp định tính, định ỉượng và thử hoà tan viên nén nifedipin. .. chế viên Nifedipin được trộn với tá dược TDKD, sau đó PEG/cồn được phun vào hỗn hợp trên, tiếp theo dùng hệ phân tán EC/nước phun vào hỗn hợp trên, sấy đến khi độ ẩm đạt dưới 10%, rây hạt ở kích cỡ phù hợp rồi dập viên - Cơ chế giải phóng Sự giải phóng dược chất của viên theo cơ chế cốt khuếch tán EC, PEG, gôm xanthan có vai trò làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất của viên Viên có tác dụng . sản xuất viên nén nỉfedipin tác dụng kéo dài với những mục tiêu sau: > Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy mô pilot > Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nén nifedipin. chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. Để có thể ứng dụng công thức trên vào sản xuất ở quy mô công nghiệp, chúng tôi thực hiện khoá luận Triển khai quy trình sản. chế tác dụng kéo dài của nifedipin là cần thiết. Trong những năm gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu dạng bào chế nifedipin tác dụng kéo dài nhưng việc đưa các dạng thuốc này vào sản xuất