B Y t TRNG I HC Dc H NI tATi^n õiin-h y& ỡC i NGHIấN CU BO CHE V I CU I \ IMằ 17111 \ c 1\ B M G PHNG P H P BC H O I D li\G M ễ I T è M I T lớtỡ^ G (KHểA LUN TT NGHIP Dc S KHểA 1999 - 2004) Ngi hng dn: PGS. TS. Vế XUN MINH ThS. NGUYN TRN l i n h Ni thc hin : B mụn Bo ch- i hc Dc HN Thi gian thc hin: 11612003 -191512004 / ' \Z - o '-\ ' ỡ :\ ] s ' ' . V ", % '*# m H Ni, thỏng nm 2004 . / / l i a / L ố c m m Vi òng Hinfl trng v 6't n sõu sc, em xin 6õy t i cm n cớin tớinới túi: (PầS. < z. Vừ Xuõn Minới TtS- Nguyn Trn Linới L nhng ngi tớiy ó tn tỡnới ớing dõn v giỳp em sut quỏ trỡnh thc hin v ớion thnh ớiúa Cun tụt nghip. ớEm cng jỗiợi cớiõn tớinới cm n: Cỏc thy cụ giỏo, cỏc cụ tliớit viờn (B mụn (Bo chTrng M c tiờu Mc tiờu ca nghiờn cu ny nhm la chn, ti u cụng thc v iu kin bo ch vi cu indomethacin cho vi cu cú th gii phúng dc cht gn vi d kin nht. > iu kin tụi u Cỏc iu kin tỡm cụng thc ti u ó c nờu bng 2. Trong cỏc iu kin ny, ch s f2 l ch tiờu quan trng nht. f2 = 50 - 100 thỡ hai th ho tan dc cht c coi l ging nhau, ú f, cns gn 100 s ging cng c khng nh. Cỏc yu t u vo l bin c lp : X], x 2, x 3, X4 v yu t u l giỏ tr f2cựng vi phn trm indomethacin gii phúng sau 1, 2, 3, 4, 5, 6, v 8h. Nhng thụng s ny c nhp vo mỏy tớnh v c x lý bi phn mm ANNA&OPTIM 1.4. ^Kt qu ti u hoỏ c th hin Bng 12. Bng 12. Cụng thc bo chờ ti u tỡm c. Bin c lp Giỏ tr (cụng thc 24) Xj - T l indomethacin/EC 1,50 X2- Nng PVA pha nc(%) 0,15 x 3- Th tớch diclomethan (ml) 197 X4 - Tc khuy (vũng/phỳt) 905 Max f2 (d oỏn) 69,8 _ ^ỏnh giỏ cụng thc bo ch ti u: Tin hnh bo ch mu vi cu 24 theo cụng thc trờn, th nghim ho tan theo phng phỏp ó nờu v so sỏnh vi hũa tan d kin, hũa tan tớnh bi ANN. Kt qu c th hin Bng 13. 46 _-/X Bng 13. Kt qu th ho tan ca mu vi cu 24. Thũi gian (h) Cụng thc f2 D kin 25,0 40,0 55,0 65,0 70,0 75,0 80,0 85,0 Mu 24 30,9 46,7 57,4 65,4 71,4 76,3 80,2 83,1 72,4 32,2 46,9 58,1 67,4 70,2 75,3 79,1 82,8 69,8 Tớnh theo ANN V th gii phúng indomethacin ca mu vi cu 24, so sỏnh vi th gii phúng theo d kin ban u v th gii phún tớnh theo mụ hỡnh mng thn kinh nhõn to. th th hin Hỡnh 17. t Ch) Hỡnh 17. th gii phúng indomethacin ca cụng thc ti u (mu 24). *Nhn xột: Hỡnh 17 cho thy rng th gii phúng indomethacin ca cụng thc ti u thc t rt gn vi th gii phúng tớnh theo mụ hỡnh mng thn kinh nhõn to (ANN) v cng khỏ gn vi th gii phúng theo d kin ban u (f2= 72,4 > 50). Nh vy cú th chn cụng thc 24 lm cụng thc bo ch vi cu indomethacin tỏc dng kộo di 12h . 47 PHN IV . K T LUN V XUAT 3C t lớớ ii Vi mc tiờu ó ra, sau thi gian tin hnh thc nghim, nghiờn cu v ỏnh giỏ, chỳng tụi thu c kt qu nh sau: 1- Bo chờ c vi cu indomethacn vúi cht mang ethylcellulose bng phng phỏp bc hoi dung mụi t nh tng. Vi cu to thnh cú kớch thc di 1250 |j.m, vi kh nng kộo di s gii phúng dc cht vũng 12h. õy l mt phng phỏp bo ch tng i n gin, ớt tn kộm hn so vi nhiu k thut bo ch vi cu khỏc. 2- ỏnh giỏ c nh hng ca cỏc yu tụ cụng thc v k thut bo ch n mt s c tớnh vt lý v kh nng gii phúng dc cht t vi cu to thnh. ^ nh hng ca cỏc bin c lp n kớch thc ca vi cu: T l indomethacin /EC, nng PVA, tc khuy, th tớch diclomethan u nh hng lờn kớch thc ca vi cu. ^ nh hng ca cỏc bin c lp lờn lng riờng biu kin ca vi cu: S thay i nng PVA nh hng khụng ỏng k lờn lng riờng biu kin ca vi cu. Tng t l indomethacin /EC s lm gim Dbk ca vi cu. ^nh hng ca cỏc bin c lp lờn kh nng gii phúng hot cht ca vi cu: Tng t l indomethacin /EC, phn trm ho tan ca indomethacin tng. Nng PVA tng cng lm tng tc gii phúng dc cht. 3- S dng mụ hỡnh mng thn kinh nhõn to, la chn c cụng thc v iu kin bo chờ vi cu tụi u cú tc gii phúng dc cht gn vi d kin. Cụng thc bo chờ ti u tỡm c '1 T l indomethacin /EC 1,5 Nng PVA pha nc 0,15% Th tớch diclomethan 197 m Nc ct 500 m Tc khuy 905 vũng/phỳt V ' I K ){/ .\ * v \ \ ls\ èMU( h \ d e n ớớt 1. Nghiờn cu trin khai bo ch vi cu trờn quy mụ ln hn xut phng phỏp bo ch v a cỏc ch tiờu cht lng . 2. Nghiờn cu n nh ca vi cu indomethacin bo ch c. ' T I LIU THAM KHO {"Jujig, < vtốl 1- Vừ Quc nh (2002). Nghiờn cu bo ch pellet clophenramin tỏc dng kộo di. Lun Thc s Dc hc. Trng i hc Dc H Ni. 2- ng Vn Giỏp (2002). Thit k v ti u húa cụng thc v quy trỡnh. Nh xut bn Y hc TP H Chớ Minh. tr. 15-21,117. 3-Phm Thu Hng (2001). Nghiờn cu bo ch viờn nộn indomethacin tỏc dng kộo di. Khúa lun tt nghip Dc s i hc khúa 51. Trng i hc Dc H Ni. 4- Vừ Xuõn Minh (1996). Dng thuc tỏc dng ti ớch. Ti liu sau i hc. Chuyờn k thut bo ch v sinh dc hc. Trng i hc Dc H Ni. - Vừ Xuõn Minh (1997). Thuc tỏc dng kộo di dựng qua ng ung. Ti liu sau i hc - Chuyờn k thut bo ch v sinh dc hc - Trng i hc Dc H Ni. 6-Nguyờn Hng Nhung (2001). Nghiờn cu bo ch vi cu ibuprofen tỏc dng kộo di. Khúa lun tt nghip Dc s i hc khúa 51. Trng i hc Dc H Ni. 7- Chuon- Piseth (2003). Nghiờn cu bo ch viờn nộn indomethacin tỏc dng kộo di. Lun Thc s Dc hc. Trng i hc Dc H Ni. 8- Phm Thip, V Ngc Thỳy (2001). Thuc bit dc v cỏch s dng. Nh xut bn Y hc. tr. 489 - 491. 9- Thỏi Duy Thỡn, Nguyn Vn Thc (1998). Húa Dc 1. Trng i hc Dc H Ni. tr 96 - 102. 10-Dc in Vit Nam. Ln xut bn th (2002). Nh xut bn Y hc. tr. 142. OTeitug, c A n lt . 11-Mohsen A. Bayomi (4/2004). Aqueous preparation and evaluation of albumin-chitosan microspheres containing indomethacin. Drug Development and Industrial Pharmacy đ, vol 30, issue 4. 12-Simon Benita. Microencapsulation. Methods and Industrial Application. Vol 73. p. 36 - 62. 13-Diane J. Burgess, Anthony J. Hickey (2002). Microsphere Technology and Applications. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, p. 1783 - 1794. 14-C. Chretien, V.Boudy, P. Allain, J.C. Chaumeil (2004). Indomethacin release from ion-exchange microspheres: impregnation with alginate reduces release rates. Journal of controlled release 96, p. 369 - 378. 15-Paulo Costa et al (2001). Modeling and comparison of dissolution profiles. European Journal of Pharmaceutical Sciences 13, p 123 - 133. 16-P.B. Deasy, M.F.L. Law (1997). Use of extrusion-spheronization to develop an improved oral dosage form of indomethacin. International journal of pharmaceutics 148. p. 201 - 209. 17-Nurhan Erden, Nevin Celebi (1996). Factors influencing release of salbutamol sulphate from poly(lactide-co-glycolide) microspheres prepared by water-in-oil-in-water emulsion technique. International Journal of Pharmaceutics 137, p. 57 - 66. 18-D.Ermis and A.Yuksel (1999). Preparation of spray - dried microspheres of indomethacin and examination of the effects of coating on dissolution rates. J. Microencapsulation. Vol 16 (3), p. 315 - 324. 19-Alfonso R.Gennaro (2000). Remington 20 - The Science and Practice of Pharmacy, p. 1457 - 1458. 20-Leon Lachman et al (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy 3th. Lea & Feriger. Philadelphia, p. 426, 427. 21-Walter Lund (1994). The Pharmaceutical Codex 12 - Priciples & Practice of Pharmaceutics. London The Pharmaceutical Press, p. 913-917. 22-Alfred Martin (1993). Physical Pharmacy. 4th edition, Lea & Febiger Philadelphia, London, p. 423 - 452. 23-Patrick B. ODonnell, James W. McGinity (1997). Preparation of microspheres by the solvent evaporation technique. Advanced Drug Delivery Reviews 28. p. 25 - 42. 24-Kathleen Parfitt (1999). Martindale 32- The complete drug reference. Pharmaceutical Press, p. 45 - 48. 25-Vasant V. Ranade, Mannfred A. Hollinger (1996). Drug Delivery Systems. CRC Press, p. 133 - 158. 26-James M Ritter (4th edition). A textbook of Clinical Pharmacology. Oxford Uni Press Inc, NC. p. 227 - 237. 27-Joseph R. Robinson, Vincent H.L.Lee (2001). Controlled Drug Delivery. Fundamentals and applications. Vol 29. p. 255 - 259, 375 - 421. 28-Kozo Takayama et al (2000). Formula optimization of theophyllin controlled-release tablet based on artificial neural networks. Journal of Controlled Release 68. p. 175 - 186. 29-Kozo Takayama et al (1999). Artificial Neural Network as a Novel Method to Optimize Pharmaceutical Formulations. Pharmaceutical Research, Vol 16, p. 1-2. 30-Junichi Takahara et al (1997). Multi-objective simultaneous optimization technique based on an artificial neural network in sustained release formulations. Journal of Controlled Release 49, p. 11- 20. 31-Handbook of Pharmaceutical Expients. p. 195, 424. 32-Physicians Gen Rxđ (1996) - The complete drug reference, p. 1136 1142. 33-USP 26 (2003) - The United States Pharmacopeia 26 & The National Formulary 21, p. 967 - 973. 'v [...]... tài bào chế vi cầu indomethacin, một số phương pháp sẽ được trình bày cụ thể như sau: a - Phương pháp bốc hơi dung môi và chiết tách dung môi [12] ^ Bốc hoi dung môi (bốc hơi nhũ tương) [12][23] Bốc hơi dung môi là một kỹ thuật bào chế phát triển mạnh vào cuối những năm 70 Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành theo nguyên lý cơ bản của phương pháp này Đó là: kỹ thuật bào chế dựa trên sự bốc hơi. .. maleat được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương D/D Acetonitril là dung môi hòa tan dược chất và polime, dầu vừng được dùng làm pha ngoại 8 span 80 là chất ổn định nhũ tương Dung dịch chứa dược chất và polime được nhũ hóa vào pha ngoại và được khuấy trộn với tốc độ lớn, đến khi acetonitril bốc hơi khỏi nhũ tương Lọc, rửa vi cầu tạo thành Chiết tách dung môi (chiết tách nhũ tương) Theo... ■ Máy quang phổ ƯV-VIS Helios Y (Anh) ■ Hệ thống thử độ hoà tan tự động Vankel - Varian (Mỹ) 2.2 Phương pháp nghiên cứu Quá trình thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế vi cầu indomethacin TDKD gồm các bước sau: 2.2.1.C hế tạo vi cầu indomethacin Vi cầu indomethacin được chế tạo với chất mang EC theo phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương PVA được sử dụng như chất ổn định nhũ tương 20 EC và indomethacin... được thể hiện ở Hình 5: 0 11^ Hoàtan »oj Nhũ hoá Khuấy Ĩ Ở ooooo H r °ể o o ầẠ OOOOOQO 0000030 Làmkhô o / \ Lọc, rửa Bây hơi C jC H lj Hình 5 Các bước bào chế vi cầu theo phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương 2.2.2 Định lượng indomeíhacỉn trong vi cầu Indomethacm trong vi cầu được định lượng bằng phương pháp đo quang Cân chính xác một khối lượng vi cầu tương ứng với khoảng 50 mg indomethacin, hoà... các bước sau: Cốt thấm môi trường khuếch tán Hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ ■> = Dung môi thấm sâu vào trong cốt ^ Hoà tan các lớp dược chất từ trong lòng cốt ra môi trường bên ngoài Cốt đã giải phóng hết dược chất được đào thải ra khỏi đường tiêu hoá 1.2.5.CÚC phương pháp bào ch ế vi cầu Có nhiều phương pháp bào chế vi cầu, như: đun chảy, đông tụ, phun sấy, bốc hơi dung môi, kết tủa, đông khô,... tán dược chất vào chất mang, sau đó nhũ hoá hỗn họp vào tướng nước tạo ra vi cầu dưới dạng nhũ tương D/N Đông rắn vi cầu bằng cách thêm một tướng ngoại ở nhiệt độ thấp Lọc, rửa, làm khô vi cầu e - Phương pháp khác Các phương pháp chế tạo vi cốt khác như: sử dụng chất lỏng ở điều kiện tới hạn, xay nghiền, tạo liên kết chéo (bằng nhiệt hoặc tác nhân hoá học) 1.3 .Phương pháp tối ưu hoá dựa trên mạng thần... phóng indomethacin Nghiên cứu bào chế vi n nén indomethacin tác dụng kéo dài” [7] là nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế vi n nén indomethacin dạng cốt thân nước TDKD và bước đầu đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho vi n nén Vi n nén indomethacin được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với ethanol sau đó được khảo sát một số đặc tính như: độ mài mòn của vi n, lực gây vỡ vi n, khả năng giải... Khuấy hỗn hợp trong 1, 3, 5 hay 7 giờ Lọc vi cầu tạo thành trên phễu Buchner, rửa và làm khô Kết quả cho thấy vi cầu albumin-chitosan được bào chế thành công khi sử dụng hệ dung môi nước Phương pháp này ít tốn kém hơn, độ an toàn cao hơn so với các kỹ thuật bào chế vi cầu thông thường Các đặc tính của vi cầu bị ảnh hưởng đáng kể bởi các thông số của qúa trình bào chế Những thông số này có thể được kiểm... môi hữu cơ thân nước để tăng tốc độ khuếch tán của pha nội vào pha nước (ví dụ: diclomethan là duna môi, methanol là đồng dung môi) ; bốc hơi dung môi hữu cơ dưới áp suất giảm; bão hoà dược chất ở pha ngoại; thay đổi pH pha ngoại ^H ệ đa nhũ tương: nước trong dầu trong nước (N/D/N) [17] Hệ đa nhũ tương là một phương pháp cải tiến với mục đích vi cầu hoá các dược chất dễ tan trong nước Theo phương pháp. .. duy nhất Nhược điểm: ♦ Vi cầu là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đưa vào nang cứng hoặc dập thành vi n ♦ Phần lớn các kỹ thuật bào chế vi cầu đều rất tốn kém, đòi hỏi sự đầu tư đáng kể cho máy móc, thiết bị ♦ Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) đôi khi khó hằng định và không hoàn toàn 1.2.3 ứng dụng của vi cầu 5 Trong công nghiệp bào chế, vi cầu được sử dụng từ những năm 1960 nhằm . bào chế vi cầu indomethacin, một số phương pháp sẽ được trình bày cụ thể như sau: a - Phương pháp bốc hơi dung môi và chiết tách dung môi [12] ^ Bốc hoi dung môi (bốc hơi nhũ tương) [12][23] Bốc. hoá. 1.2.5.CÚC phương pháp bào chế vi cầu Có nhiều phương pháp bào chế vi cầu, như: đun chảy, đông tụ, phun sấy, bốc hơi dung môi, kết tủa, đông khô, biến tính albumin Tuy nhiên, trong giới hạn đề tài bào. một hướng nghiên cứu đầy triển vọng. Trên cơ sở này, chúng tôi thựe hiện đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI BẰNG PHƯƠNG PHÁP Bốc HƠI DUNG MÔI TỪ NHŨ TƯƠNG” Với 3 mục