Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng Nghiên cứu tổng hợp một số phẩm màu azoic và nghiên cứu ứng dụng
BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH Dự NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT s ố PHAM m à u a zo ic VÀ NGHIÊN CỨU ÚNG DỤNG ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999-2004) Người hướng dẫn : TS.GIANG THỊ SƠN TS.NGUYỄN NGỌC ANH Nơi thực hiện : BỘ MÔN HOÁ HŨU cơ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Thời gian thực hiện : 03 - 05/2004. HÀ NỘI, THÁNG 5-2004 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DĐVN Dược điển Việt Nam DMF Dimethyl formamid D Đường kính trung bình d Khối lượng riêng IR Phổ hồng ngoại M Khối lượng phân tử MS Phổ khối n Chỉ số khúc xạ s Độ lệch chuẩn SKLM Sắc ký lớp mỏng PTPƯ Phương trình phản ứng T°c Nhiệt độ nóng chảy T°s Nhiệt độ sôi uv Phổ tử ngoại MỤC LỤC Lời cảm ơn Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 2 1.1. Sơ lược lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic 2 1.2. Tính chất chung của phẩm màu azoic 4 1.2.1. Tính chất vật lí 4 1.2.2. Tính chất hóa học 6 1.3. Phương pháp tổng hợp các hợp chất azoic 8 1.3.1. Phương pháp chung 8 1.3.2. Phương pháp sử dụng trong thực nghiệm 10 Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16 2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 16 2.1.1. Hóa chất, phương tiện 16 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 17 2.2. Kết quả thực nghiêm và nhận xét 19 2.2.1. Tổng hợp hóa học 19 2.2.2. Khảo sát tính chất vật lí và kiểm tra độ tinh khiết 29 2.2.3. Xác định cấu trúc 33 2.2.4. Thăm dò tác dụng sinh học 37 2.3. Nhận xét và bàn luận 41 2.3.1. Tổng hợp hóa học 41 2.3.2. Thử tác dụng sinh học 42 Phần 3: Kết luận và đề xuất 43 Tài liệu tham khảo Phụ lục LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Giang Thị Sơn TS. Nguyễn Ngọc Anh Là các thầy, cô giáo đã tận tình chỉ bảo hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn TS. Cao Văn Thu (bộ môn Vi sinh học), TS. Đỗ Ngọc Thanh (phòng thí nghiệm Trung tâm) cùng các thầy, cô giáo và các cán bộ kỹ thuật viên bộ môn Hoá hữu cơ đã giúp đỡ tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè trong và ngoài trường đã động viên khích lệ và giúp đỡ nhiệt tình để em có thể hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Hà Nội, ngày 31 tháng 05 năm 2004 Sinh viên: Nguyễn Khánh Dự ĐẶT VẤN ĐỂ Trong quá trình phát triển của ngành dược, tổng hợp hoá dược ngày càng khẳng định được vai trò quan trọng của mình. Không chỉ dừng lại ở việc nghiên cứu các hoạt chất làm thuốc trong thiên nhiên, các nhà hoá học đã tổng hợp, bán tổng hợp ra các chất mới xuất phát từ những chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Những chất mới được tổng hợp ra vẫn giữ được hoạt tính sinh học, đồng thời hạn chế được những tác dụng phụ của các chất ban đầu, được ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán; phòng và điều trị bệnh. Vì vậy, tổng hợp ra các hoạt chất làm thuốc là vấn đề rất được quan tâm trong thực hành hữu cơ. Phẩm màu azoic là nhóm hợp chất hữu cơ được sử dụng rộng rãi để làm phẩm nhuộm để nhuộm vải, nhuộm cao su, da, giấy .Trên thế giới, nghành công nghiệp sản xuất thuốc nhuộm rất phát triển và sản xuất thuốc nhuộm có cấu trúc azo chiếm khoảng 50% tổng sản lượng thuốc nhuộm hàng năm [ 8 ]. Với mục đích nghiên cứu tổng hợp để sàng lọc những hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học, em thực hiện đề tài nghiên cứu tổng hợp một số phẩni màu azoic và nghiên cứu ứng dụng ", với mục tiêu đề ra là: 1. Tổng hợp một số hợp chất hydroxy azoic và amino azoic. 2. Xác định cấu trúc, khảo sát tính chất hoá lý của các chất tổng hợp được. 3. Thăm dò tác dụng kháng khuẩn của những chất đó. 1 PHẨN 1:TỐNG QUAN l.l.Sơ lược lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic [2], [8], [22]: Các phẩm màu azoic( hợp chất azoic thơm ) là những chất trong phân tử có chứa nhóm azo (-N=N-) liên kết với hai nhân thơm,chúng có công thức chung là Ar-N=N-Ar\ Các hợp chất azoic này đều có màu rất đậm do chúns có nhóm mang màu -N=N- liên hợp với hệ thống điện tử 71 của nhân thơm. Do có nhiều tính chất quí giá như có màu đậm có khả năng nhuộm màu cao được sản xuất từ các nguồn nguyên liệu rẻ tiền dễ kiếm có đủ gam màu và độ bền màu thích hợp nên hợp chất azoic thơm rất được ưa chuộng làm phẩm nhuộm để nhuộm xơ cellulose, len, tơ tằm, một số xơ nhân tạo và tổng hợp, nhuộm cao su, giấy, da, nhựa hóa học, .do đó các hợp chất này còn hay được gọi là phẩm màu azoic. Lịch sử phát triển của phẩm màu azoic gắn liền với lịch sử phát triển của hóa học hữu cơ, hóa học thuốc nhuộm và của nhiều nghành công nghiệp trên thế giới đặc biệt là công nghiệp sản xuất thuốc nhuộm và công nghiệp dệt. Năm 1858, P.Griess phát hiện ra phản ứng diazo hóa và sau đó đã tổng hợp ra những hợp chất azoic đầu tiên (nâu Bismarck, vàng anilin, crysoidin). Năm 1865, những hợp chất màu đầu tiên trong nhóm azoic đã được công ty Robert Dale và Co de Manchester sản xuất trên quy mô công nghiệp. Ngày nay, tầm quan trọng của nhóm thuốc nhuộm azoic ngày càng tăng và chúng chiếm khoảng 50% tổng sản lượng thuốc nhuộm được sản xuất hàng năm trên thế giới[8], [9], [22]. Trong qúa trình nghiên cứu các hợp chất azoic, người ta đã gắn vào phân tử các hợp chất này những nhóm trợ màu mang tính acid hoặc base có khả năng tồn tại dưới dạng phân cực hoặc ion hóa. Các nhóm này thường được gắn ở hai đầu phân tử của thuốc nhuộm để tạo ra qúa trình hút và đẩy điện tử, kết qủa là điện tích ion hoặc điện tích nhóm phân cực ở một mức độ 2 ề nào đó phân bố đều khắp hệ thống liên hợp. Như vậy màu của chất thu được phụ thuộc rất lớn vào pH môi trường, các chất này được dùng làm chỉ thị pH[10]. Methyl da cam có khoảng chuyển màu ở pH = 3,0 - 4,4. Vàng da cam đỏ (Môi trường kiềm) (Môi trường acid) Một số chất màu azoic được dùng làm chỉ thị để định tính, định lượng một số ion, ví dụ: Tropeolin00(diphenylamin-(4-azo-l)-benzen-4-sulfonatkali ) làm chỉ thị xác định Zn2+,Mg2+, cr, ,Methyl da cam(4-dimethylamino-azo- benzen-4’-sulfonatnatri)Làm chỉ thị xác định Cl2,Br2,Sn(II),Ti(III),Cr(II), , làm thuốc thử để định lượng As(III)(phương pháp thể tích), Br0 3'(phương pháp so màu) [7]. Một số chất mầu azoic được dùng làm chất nhuộm mầu tiêu bản trong thực nghiệm kính hiển vi, ví dụ: Sudan, Stilbazo,Xinamic bazơ [7]. Năm 1932, Mietsch và Clarer gắn nhóm -S 0 2-NH2 vào phẩm nhuộm Crysoidin thu được Protonsil(4-sulfonamido Crysoidin) có mầu đỏ, có tác dụng kháng khuẩn [5]. Crysoidin Nhóm sulfonamid Từ phát hiện đó, sau một loạt những nghiên cứu tiếp theo người ta đã tìm được Sulfanilamid có tác dụng trên vi khuẩn cả invitro và invivo được ứng dụng vào điều trị nhiễm khuẩn mở đầu cho thời kì sản xuất và sử dụng Sulfamid. 3 1.2.Tính chất chung của phẩm màu azoic [8], [9],[10], [21], [22]: 1.2.1.Tính chất vật lý: a.Tính tan: - Các phẩm màu azoic thường ở dạng bột rắn tan trong chất béo, Acetat ethyl, alcol, hydrocarbon thơm và một số dung môi hữu cơ khác. - Nếu trong phân tử của hợp chất có chứa nhóm sulfoacid(-S03H), carboxylic(-COOH), hydroxyl(-OH) thì hợp chất có khả năng tan trong nước nếu được điều chế dưới dạng muối Na+, K+. - Trong phân tử hợp chất azoic không có nhóm hydroxyl(-OH), amino(- NH2) thì hợp chất đó không có khả năng tan trong dung dịch acid, kiềm. Nếu trong phân tử hợp chất azoic có nhóm hydroxyl(-OH) hợp chất đó có khả năng tan trong dung dịch kiềm, đặc biệt trong các hợp chất có nhóm hydroxyl ở vị trí para. Nếu trong phân tử hợp chất azoic có nhóm amino(-NH2) hợp chất có khả năng tan trong dung dịch acid. b.Tính mang màu: Hệ thống mang màu của phẩm màu azoic là một hệ thống nối đôi liên hợp mà trong đó có chứa nhóm azo(-N=N-). Sự tham gia của nhóm azo vào trong hệ thống liên hợp của thuốc nhuộm đã dẫn đến khả năng linh động của mạch điện tử do các nguyên tử Nitơ có những đôi điện tử chưa phân chia đã tham gia vào sự chuyển dịch điện tử của toàn mạch. Do đó, các hợp chất azoic thơm đều có màu sâu và gam màu trải rộng, phụ thuộc vào cấu tạo các hợp phần của nó [8]. Điều đặc biệt là màu của các hợp chất azoic thơm phụ thuộc vào pH môi trường. Với những hợp chất azoic thơm chứa các nhóm trợ màu có khả năng ion hóa hoặc phân cực mạnh tham gia vào hệ thống điện tử liên hợp của toàn phân tử có bước chuyển màu ở một khoảng pH nhất định, được nhận thấy bằng mắt thường. Các hợp chất này hay được sử dụng làm chất chỉ thị pH(Methyl da cam, Methyl đỏ, Tropeolin, )[7]. 4 Ví dụ Methyl đỏ (đổi màu ở pH= 4,2- 6,2): /C O Õ ___ ỵCOOH Màu vàng Màu đỏ (Môi trường kiềm) (Môi trường acid) c.Tính chất tạo phức với các ion kim loại hóa trị II(Me2+): Khi trong phân tử hợp chất azoic thơm có chứa các nhóm chức sau đây ở vị trí ortho so với nhóm azo: -OH,-COOH,-OCH3,-NH2, thì chúng có khả năng tạo phức với ion kim loại hóa trị II như Co2+,Ni2+,Cu2+, [9]. Ví dụ: phức của 2-amino-azo-benzen với Cu2+: Khi tạo phức với ion kim loại độ bền màu của phẩm nhuộm azo với ánh sáng tăng lên khoảng 2 lần [9]. d. Một số azoic đơn giản( như Azobenzen) tồn tại dưới hai dạng đồng phân Syn và Anti, dạng Syn thường không bền thu được khi đồng phân hoá dạng Anti [21]: Mặt khác, khi hoà tan trong acid mạnh, cấu hình Syn và Anti ở dạng proton kết hợp với acid đó và có hình dạng khác nhau [21]: 5 Ar H A r u \ © / \© /H N N '1 fi N N A/ Ar Một số hợp chất azoic có nhóm hydroxy^ở vị trí ortho hoặc para so với nhóm azo có thể tồn tại dưới hai dạng đồng phân là azophenol-quinon hydrazon [2 1]: (AzophenoI)Ar—N=N— — OH -» *~ Ar— NH-N \ c=Q(Quinon hydrazon) 1.2.2.Tính chất hoá học: Tính chất hoá học của hợp chất azoic thơm bao gồm tính chất của nhóm azo, tính chất của nhân thơm và tính chất của các nhóm chức( đặc biệt là nhóm -OH và nhóm -NH2 có mặt trong phân tử)[22]. a.Tĩnh chất hóa học của nhóm azo: • Tác dụng của chất khử [8],[9],[21]: Các chất khử mạnh như Na2Sx; Sn, Zn, Fe trong acid HCL ; SnCL2;(TiCl3+ HjSO^^VSC^+HjSO^^Na^C^+NaOH) khử nhóm azo trong phân tử hợp chất azoic thơm thành các amin, phản ứng có dạng tổng quát [22]: [H] [H] Ar-N=N-Ar' ——► Ar-NH -NH-Ar'-^—Ar-NH2 + Ar'-NH2 • Tác dụng của các chất oxy hoá [8],[9],[21]: Với tác dụng của một số tác nhân oxy hoá nhẹ như Hydroperoxyd, acid cromic hợp chất azoic chuyển thành azoxy: [0] + Ar-N=N-Ar'— —*■ Ar-N=N-Ar' I- 0 Với tác nhân oxy hoá mạnh( như Kali permanganat) có thể phân cắt phân tử tạo thành nitrobenzen: 6 [...]... [9],[22]: • Phản ứng halogen hoá: Br2 và Cl2 tác dụng với hợp chất azoic thơm tạo ra các sản phẩm bị halogen hoá ở nhân thơm: yCL N = N - ^ ( ^ ) — OH ^ 3 » N=Ị^Ĩ CL + CL— ( j 3 y — '° H N :l • Phản ứng nitro hoá: Sử dụng acid nitric đậm đặc phản ứng với hợp chất azoic thơm sẽ xảy ra phản ứng oxy hoá ở nhóm azo và nitro hoá vào nhân thơm: _ — N=N- _ / ^ \ +HNO, /^ \ + J°2 /^ \ Khi sử dụng acid nitric... phản ứng khử hợp chất azoxy, dẫn chất nitro hay nitroso (phản * ứng điều chế từ các dẫn chất này dùng để tổng hợp các hợp chất azoic đối xứng) -Khử hoá hợp chất nitro: các hợp chất nitro có thể bị khử tạo thành hợp chất azoic Tác nhân khử thường dùng là Na hoặc Mg trong alcol hay Zn+NaOH 2Ar—N 0 2 - ! Ì ỉ L Ar—N=N—Ar -55-* Ar—N=N—-Ar ò0 -Khử hoá hợp chất azoxy: Phản ứng được thực hiện dễ dàng và cho... nghiệm: * Tổng hợp hoá học: Quá trình tổng hợp hoá học tiến hành qua hai giai đoạn liên tục: + Giai đoạn 1: Tổng hợp muối diazoni từ amin thơm bậc nhất 17 Phương trình phản ứng: ®_ " NaNO; ,HCI ■ Ar NH2 o —°c Ar-N=N C1 5 Sử dụng ba amin thơm bậc nhất là: Sulfanilamid, sulfathiazol, sulfamethoxazol + Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic từ muối diazoni và hợp chất thơm có hydro linh động Phương trình phản ứng: ... thị, giấy hiện màu xanh tím Thêm Urea, vài tinh thể một lần đồng thời khuấy trộn đều và thử phản ứng của chỉ thị KI - tinh bột cho đến khi phản ứng của giấy chỉ thị âm tính (giấy chỉ thị không hiện màu xanh tím), sản phẩm của phản ứng là muối diazoni của Sulfanilamid + Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic bằng phản ứng ghép đôi muối diazoni của sulfanimid với (3-Naphtol: - Phương trình phản ứng: - Tiến hành:... chỉ thị, giấy hiện màu xanh tím Thêm Urea, vài tinh thể một lần đồng thời khuấy đều và thử phản ứng của chỉ thị KI-tinh bột cho đến khi phản ứng của chỉ thị âm tính (giấy chỉ thị không hiện màu xanh tím) Sản phẩm của phản ứng là muối diazoni của sulfathiazol + Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic bằng phản ứng ghép đôi muối diazoni của sulfathiazol với P-Naphtol: - Phương trình phản ứng: - Tiến hành: 21... hợp phản ứng 45 phút nữa Kiểm tra lượng acid nitrơ dư bằng chỉ thị KI-tinh bột: Chấm một giọt dung dịch thử lên giấy chỉ thị, giấy hiện màu xanh tím Thêm Urea, vài tinh thể một lần đồng thời khuấy đều và thử phản ứng của chỉ thị KI-tinh bột cho đến khi phản ứng của giấy chỉ thị âm tính (giấy chri thị không hiện màu xanh tím) Sản phẩm của phản ứng là muối diazoni của Sulfamethoxazol + Giai đoạn 2: Tổng. .. suất 68,95% tính theo Sulfamethoxazol Kết quả tổng hợp các chất được ghi chi tiết ở bảng 2 2.2.2 Khảo sát tính chất vật lý và kiểm tra độ tinh khiết: a Trạng thái vật lý: Chín chất tổng hợp được từ DI đến D9 đều ở trạng thái bột rắn, mịn, màu đỏ hoặc vàng, các chất có hợp phần azo là Resorcin và P-Naphtol có màu đỏ, các chất có hợp phần azo là Anilin có màu vàng Chi tiết được ghi ở bảng b Khảo sát độ... sự thay đổi màu: Khi hoà tan các hợp chất azoic tổng hợp được vào các môi trường có pH khác nhau nhận thấy có sự thay đổi về màu - Về cường độ màu: ở môi trường acid (thử ở pH = 4) và môi trường kiềm (thử với pH = 9 và pH =11) các dung dịch chất có màu đậm hơn rõ rệt so với ở môi trường trung tính (pH = 7) - Sắc thái màu thay đổi không hoàn toàn rõ ở sáu chất từ DI đến D6 là những chất có hợp phần azo... Kết quả: • Thu được 0,9 g sản phẩm dưới dạng bột màu vàng tươi • Hiệu suất 60,40% tính theo Sulfanilamid h Tổng hợp p-aminoBenzen-azo-N (thiazol 2-yl)- p benzensulfonamid (D8): Quá trình tổng hợp tiến hành qua hai giai đoạn: + Giai đoạn 1: Điều chế muối diazoni của Sulfathiazol Phương trình phản ứng và cách làm tương tự giai đoạn 1 mục 2 2.1 (b) + Giai đoạn 2: Tổng hợp chất azoic từ muối diazoni của sulfathiazol... HO-/ \-N=N- Ar—NH2 — — © A r— H Ar— N = N - Ar—N=N—Ar' 9 1.3.2.Phương pháp sử dụng trong quá trình thực nghiệm: *Phương pháp tổng hợp hợp chất azoic đi từ muối diazoni và các hợp chất thơm có hydro linh động được tiến hành qua hai giai đoạn: diazo hóa amin thơm bậc nhất và phản ứng kết hợp muối diazoni với hợp chất thơm cố hydro linh . màu azoic và nghiên cứu ứng dụng ", với mục tiêu đề ra là: 1. Tổng hợp một số hợp chất hydroxy azoic và amino azoic. 2. Xác định cấu trúc, khảo sát tính chất hoá lý của các chất tổng hợp. lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic 2 1.2. Tính chất chung của phẩm màu azoic 4 1.2.1. Tính chất vật lí 4 1.2.2. Tính chất hóa học 6 1.3. Phương pháp tổng hợp các hợp chất azoic 8 1.3.1 được. 3. Thăm dò tác dụng kháng khuẩn của những chất đó. 1 PHẨN 1:TỐNG QUAN l.l.Sơ lược lịch sử nghiên cứu và ứng dụng phẩm màu azoic [2], [8], [22]: Các phẩm màu azoic( hợp chất azoic thơm ) là những