BỘ Y TỂ IRƯdỉirG ĐẠI HỌC DƯỢC IIÀIKỘI ^ v ữ THỊ THU HÀ NSHIÊN cúll lÌHH CHẮT ụm BIẾN CỦA ROT stf HỆ TA DUỢC dNG nụNS ĨR0N6 DẠHG bÃO chế KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1997 • 2002 Hà ỊỊệ£, tháng OSnăm 2002 V. " / J _________________ _________________________ SĩòBùcẩmơít Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới : Tiến sĩ Phạm Ngọc Bùng Và Tỉến sĩ Đào Minh Đức Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này. Sự quan tâm và chỉ bảo của các thầy đã giúp đỡ tôi vượt qua những bỡ ngỡ và khó khăn bước đầu trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hoá đại cương - Vô cơ - Hoá lý, Bộ môn GMP và Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm - Mỹ phẩm Sở Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khoá luận đúng dự định. Nhân dịp này tôi cũng xin được gửi tới toàn thể các thầy cô giáo Trường ĐH Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất bởi sự dìu dắt và dạy bảo của các thầy cô trong suốt 5 năm qua. Tôi xin hứa sẽ tiếp tục cố gắng để xứng đáng với công ơn của các thầy cô. Cuối cùng tôi xỉn cảm ơn gia đình và bè bạn tôi, những người đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, 5/2002. Sinh viên Vũ Thi Thu Hà MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Chú giải chữ viết tắt ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦNl. TỔNG QUAN . 3 1.1. Một vài nét vê lưu biến học và độ nhớt 3 1,1.1 . Khái niệm về lưu biến học 3 1.1.2. Độ nhớt 4 1.2. Các yếu tô ảnh hưởng đến tính chất lưu biến 11 1.2.1. Nhiệt độ 11 1.2.2. Lực trượt 11 1 2.3. Thòi gian 12 1.2.4. Nồng độ các thành phần 12 1.2.5. Tình trạng mẫu trước khi đo và điều kiện đo mẫu 12 1.2.6. Đặc tính của hệ phân tán 13 1.3. Sự liên quan giữa tính chất lull biến với độ ổn định vật lý của hệ phân tán 13 PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên liệu và phương pháp 15 2.1.1. Nguyên liêu và thiết b ị 15 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 17 2. 2. Kết quả thực nghiệm 22 2.2.1. Khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược dùng trong dạng bào chế 22 2.2.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất lưu biến trên các dạng bào chế : thuốc mỡ, cream, gel 31 2.2.3. Đánh giá sự ảnh hưỏfng của tính chất lưu biến tói độ ổn định vật lý của dạng bào chế 41 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 44 TÀI LIÊU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP93 USP23 DĐVN CT CMC HPMC Na CMC PG SI C.G.S t®c T Bristish Pharmacopoeia 93 United State Pharmacopoeia 23 Duợc điển Việt Nam Công thức Carboxymetylcellulose Hydroxypropylmetylcellulose Natri Carboxymetylcellulose Propylenglycol International System Unit Centi. Gam. See nhiệt độ Cencius thời gian (giây, phút) ĐẶT VẨN ĐÌ Hiện nay các dạng bào chế thuộc hệ phân tán có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel được nhập vào Việt Nam với một số lượng lớn, phong phú về chủng loại đáp ứng tốt nhu cầu phòng và chữa bệnh của nhân dân. Các dạng thuốc này chủ yếu là các thuốc mỡ kháng sinh, corticoid, thuốc diệt nấm, cream dưỡng da Những dạng bào chế có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel cũng đang được các công ty Dược, các xí nghiệp Dược trong nước quan tâm sản xuất. Tuy nhiên những chế phẩm thuốc có cấu trúc như trên đang lưu hành trên thị trường còn tồn tại một số nhược điểm về độ ổn định, ví dụ: một số mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1% có hiện tượng biến đổi về thể chất, chảy thấm tá dược ra ngoài, dược chất bị lắng đọng; một số mẫu cream bị tách lớp trong quá trình bảo quản. Nguyên nhân có thể là do việc thiết kế công thức thuốc đảm bảo độ ổn định về thể chất chưa được nghiên cứu đầy đủ. Hiện nay khi xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của dạng bào chế hỗn dịch, nhũ tương, cream các nhà sản xuất thường đưa ra các chỉ tiêu thông thường của một dạng bào chế như định tính, định lượng, các chỉ tiêu về thể chất chủ yếu là mô tả cảm quan hoặc đưa ra các chỉ tiêu về nhiệt độ nóng chảy, chưa có chỉ tiêu về độ nhớt, chỉ tiêu này được các nhà sản xuất nước ngoài quan tâm và được đưa vào chỉ tiêu chất lượng của nhà sản xuất. Lưu biến học là một ngành khoa học nghiên cứu về sự chảy và thể chất của nguyên liệu và sản phẩm giúp cho các nhà bào chế thiết kế và kiểm nghiệm đánh giá một dạng thuốc đảm bảo có một quy trình sản xuất hợp lý cũng như đảm bảo độ ổn định của thuốc. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi đã tiến hành thực hiện khoá luận " Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số tá dược ứng dụng trong dạng bào chế ” với các mục tiêu như sau: 1, Áp dụng phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay để khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược được dùng trong dạng bào chế. 2. Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố: nhiệt độ, tốc độ khuấy trộn, nồng độ các thành phần đến tính chất lưu biến của tá dược nhằm đóng góp một số tư liệu cho việc thiết kế công thức thuốc thuộc hệ phân tán như nhũ tương, cream, hỗn dịch nhằm đảm bảo độ ổn định vật lý của chế phẩm. Phần 1 TONG QUAN 1.1. MỘT VÃI NÉT VỀ LƯU BIÊN HỌC VÃ ĐỘ NHỚT. 1.1.1. Khái niệm về lưu biến học. [6], [11] Lưu biến học(rheology) là ngành khoa học ngiên cứu về sự biến dạng của chất rắn, sự chảy của chất lỏng. Hai nhà bác học Bingham và Crawford là những người đẩu tiên nghiên cứu và đưa ra khái niệm này vào năm 1919. [4] Đối tượng nghiên cứu của lưu biến học là sự phối trộn và sự chảy của các chất; quá trình đóng gói bán sản phẩm. Thông qua những nghiên cứu về độ nhót của các dung dịch thực, của các hệ keo, Scott-Blair đã nhận thấy tầm quan trọng của lưu biến học trong ngành Dược và đã áp dụng những lý thuyết về tính chất lưu biến vào thiết kế công thức và kiểm nghiệm các dạng bào chế: hỗn dịch, nhũ tương, bột nhão, thuốc mỡ và viên nén bao phim. Các nhà sản xuất dược phẩm và mỹ phẩm trong khi sản xuất cream, thuốc mỡ, lotio cần phải đảm bảo những yêu cầu về độ đồng nhất và tiêu chuẩn về thể chất có liên quan đến tính chất lưu biến của các sản phẩm. Khi lưu biến học chưa được biết đến thì những tiêu chuẩn này đã được các nhà kiểm nghiệm đánh giá bằng cảm quan. Hạn chế lớn của phương pháp này là mang tính chủ quan của phép thử trong điều kiện môi trưcmg luôn thay đổi. Xét về quan điểm khoa học vẫn thiếu ;nột phương pháp khách quan để phân biệt những tính chất khác nhau có liên quan đến thể trạng chung của chế phẩm. Nếu như những tính chất lý học đặc trưng này được mô tả và nghiên cứu khách quan theo lưu biêh học thì có thể thu được những thông tin có giá trị để thiết kế các dược phẩm được tốt hơn. Tính chất lưu biến của một chế phẩm có thể chất lỏng cho đến bán rắn có ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc. Độ nhớt đã được chỉ ra là có liên quan đến khả năng hấp thu thuốc ở bệnh nhân. [7], [9] Tính chất lưu biến của một sản phẩm còn có vai trò quan trọng trong vấn đề lựa chọn đúng thiết bị sản xuất. Bỏà vì nếu không lựa chọn đúng trang thiết bị thì sản phẩm có thể không đạt tiêu chuẩn đề ra. [8], [13], [14] Trong những năm gần đây, lý thuyết về lưu biến học còn được áp dụng vào nghiên cứu về sơn, mực, bột nhão nguyên vật liệu xây dựng có thể nói lưu biến học đang này càng được chú ý và ứng dụng rộng rãi. [5] 1.1.2. Độ nhớt. Khái niệm: Độ nhót của một chất lỏng được mô tả một cách đơn giản chính là sự kháng lại sự chảy hoặc sự chuyển động. Độ nhớt được tìm ra khi nghiên cứu về đặc tính chảy của vật chất. Newton là người đầu tiên nghiên cứu định lượng sự chảy của chất lỏng và nêu ra định luật Newton. [7], [8], [16] Định luật Newton về sự chảy: [1], [8], [11] Khối chất lỏng được coi gồm những lóp phân tử xếp song song(hình 1) . Lớp đáy được xem như cố định. Nếu lớp trên cùng di chuyển với một tốc độ hằng định thì mỗi lớp bên dưód sẽ di chuyển với một tốc độ tỷ lệ với khoảng cách của nó so với lớp đáy. Biến thiên tốc độ dv giữa hai lớp cách nhau một khoảng dr gọi là gradient tốc độ (dv/dr) hay vận tốc trượt. Lực tác dụng trên một đơn vị diện tích (F'/A) gọi là lực trượt hay thế trượt. Độ nhớt của chất lỏng càng cao thì lực trượt cần thiết để tạo nên một độ chảy xác định càng phải lớn. Vì vậy, tốc độ trượt tỷ lệ vói lực trượt f ' dv Trong đó T| là độ nhớt. Nếu đặt: — - Ps trượt) Theo quan điểm trên, nếu đi lần xuống các lớp chất lỏng ở phía dưới tốc độ chảy giảm dần và ở lớp dưói cùng sự chảy ngừng. Lớp trên dịch chuyển được một đoạn X trong thòi gian t. dx . . , 1 X ^ = V (vận tốc chạy) dv d7 = Vj (gradient vận tốc hay tốc độ trượt) Phưoỉng trình (1) thường được viết dưói dạng: Ps V. Như vậy độ nhót bằng lực tác dụng trên một đơn vị diện tích chất lỏng để gây ra một sự chảy có gradient vận tốc là Vs dv Hình 1- Lực trượt tạo nên một gradient vận tốc trượt gỉữa các bản mặt song song của chất lỏng Đơn vị của độ nhớt là poise (ký hiệu là p ), là lực trượt cần thiết để gây nên tốc độ chảy Icm/giây giữa hai mặt song song của chất lỏng có bề mặt lcm^ và cách nhau Icm. Hay dùng hom cả là centipoise(cP) và IcP = 10'^p [8] Theo hệ đơn vị CGS đơn vị của r| là dyn. cm'^. giây hoặc g.cm *. giây ' [3] Theo hệ đơn vị SI đơn vị của T| là Pa.s và IcP = ImPa.s Một đại lượng cũng hay được dùng trong lưu biến học đó là độ lỏng(|j,), là nghịch đảo của độ nhớt: 1 Chúng ta cần phân biệt các loại độ nhớt [3] -Độ nhớt tuyệt đối: theo định nghĩa trên. -Độ nhớt tương đối: là tỷ lệ giữa độ nhổft tuyệt đối của hai chất lỏng ở cùng một nhiệt độ, độ nhớt tưofng đối là một số không có thứ nguyên. -Độ nhớt động học (v): là tỷ số giữa độ nhớt tuyệt đối (Pa.s) và khối lượng riêng (p) của chất lỏng(kg/m^) cả hai giá trị đều được xác định ở cùng nhiệt độ t°c. V p Đơn vị của độ nhớt động học là stoke( St) hay dùng là centistokes(cSt) 1 St = \ừ W ls IcSt = 10'^m^/s = ImmVs Trong lưu biến học, căn cứ vào định luật Newton người ta chia sự chảy của các chất làm hai loại: hệ chất lỏng Newton và hệ chất lỏng không Newton [8], [11], [16] * Hệ chất lỏng Newton: Là loại chất lỏng có đặc tính chảy tuân theo phương trình Newton, những chất này còn được gọi là chất lỏng nhớt lý tưởng hoặc chất lỏng thường. Chất lỏng Newton có đặc điểm là: - Gradient vận tốc tỷ lệ thuận vói lực tác dụng. - Hệ số ma sát nội không phụ thuộc vào lực tác dụng và gradient vận tốc mà chỉ phụ thuộc vào nhiệt độ. Đường biểu diễn sự chảy của chất lỏng Newton là một đường thẳng đi qua gốc toạ độ: có trục tung biểu thị tốc độ trượt và trục hoành biểu thị lực trượt ► Ps -► Vs Hình 2 Hình 3 Hình 2-Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất lỏng Newton [...]... của chúng khi đo Vì vậy vấn đề bảo quản mẫu và kỹ thuật bào chế cần phải được đảm bảo để không ảnh hưcmg tái tính chất lưu biến của mẫu 1.2.6 Đặc tính của hệ phân tán: [11] Hệ phân tán và nhũ tương là những hệ trong đó có một hoặc nhiều pha phân tán vào trong môi trưcmg phân tán Tính chất lưu biến của hệ bị ảnh hưởng bỏi một số các yếu tố như: trạng thái tập họfp của các tiểu phân phân tán, hình dạng. .. chất dẻo - Độ nhớt của tá dược nhũ tương CTlb lớn hơn tá dược nhũ tương CTla Nhận xét chung ộ Qua kết quả khảo sát trên các tá dược và hệ tá dược hay gặp trong bào chế chúng tôi đã phân loại dựa vào tính chất lưu biến học như sau: - Nhóm chất lỏng Newton : + Propylenglycol + Glycerin + HPMC 2% - Nhóm chất lỏng không Newton : + CMC2% (chất giả dẻo) + Vaselin (chất giả dẻo) + Hệ tá dược nhũ tương (chất. .. 30°c trong 60 ngày - Đo độ nhớt của mẫu trước và sau lão hóa 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 2.2.1 Khảo sát tính chất lưu biến của một sô tá dược và hệ tá dược dùng trong dạng bào chế 2.2.1.2 Khảo sát sai số của phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kê quay: Để tìm hiểu khả năng sử dụng nhớt kế quay vào việc đánh giá độ nhớt của các tá dược, điều kiện tiến hành cũng như tìm ra sai số của phép đo, chúng tôi đã tiến... = 5 là số mẫu X : giá trị độ nhớt trung bình k =n -l ta|,= 2,78 Theo kết quả khảo sát về sai số của phép đo ta thấy tất cả các lần đo sai số đều không quá 1 % Như vậy có thể kết luận rằng các kết quả đo trên nhớt kế quay có độ tin cậy là 95% 2.2.I.2 Kết quả khảo sát tính chất lưu biến trên một số tá dược và hệ tá dược hay dùng trong bào chế a- Glycerin: Glycerin được dùng trong các dạng bào chế nhờ... hình dạng của tiểu phân phân tán, độ nhớt của môi trưòíng phân tán 1.3 Sự LIÊN QUAN GIỮA TÍNH CHAT Lưu BIÊN VỚI ĐỘ ổN ĐỊNH VẬT LÝ CỦA Hệ PHÂN TÁN • Hệ phân tán được hình thành từ hai pha không đồng tan vói nhau, dưód tác dụng của lực cơ học, của các chất nhũ hoá mà một trong hai pha sẽ được phân tán vào pha kia Do vậy mà hệ kém ổn định về mặt nhiệt động học, kết quả là dẫn đến sự tách lớp trong nhũ... ban đầu Hình dạng tiểu phân phân tán cũng ảnh hưởng tói tính chất lưu biến Bởi vì các tiểu phân phân tán luôn chuyển động trong môi trường Với các tiểu phân hình cầu sự chuyển động diễn ra tự do còn vói các tiểu phân hình kim, que thì rất khó có thể dự đoán được đặc tính chuyển động Vì vậy sự ổn định của pha phân tán có tính chất quan trọng khi khảo sát tính chất lưu biến của hệ Nếu hệ phân tán có xu... đúng phưoíng trình Newton Đặc trưng của loại chất lỏng này là mức độ thay đổi độ nhót khi thay đổi tốc độ trượt hay nói cách khác là tốc độ chảy của chất này không tỷ lệ thuận với lực tác dụng Nhóm các chất lỏng không Newton thường được chia ra thành các chất dẻo, chất giãn nở, chất thixotrop và chất rheopexy - Chất dẻo: Đặc điểm của chất dẻo là luôn phải có một lực tác dụng cần thiết cho sự chảy bắt đầu... phân tán Giữa trạng thái tập hợp của các tiểu phân và tính chất lưu biến của hệ có mối quan hệ không thuận nghịch Khi độ nhóft lớn hệ sẽ giữ được mức độ phân tán của các tiểu phân lâu hơn, ngược lại khi các tiểu phân ở trạng thái tập hợp có liên kết thì độ nhớt của hệ sẽ cao hơn so với trạng thái không liên kết bởi vì cần có lực trượt lớn để sự chảy diễn ra Nếu trong hệ còn xuất hiện các liên kết thì hệ. .. đến tính chất lưu biến trên một sô dạng bào chê thuốc mỡ, cream, gel: 2.2.2.1 Thuốc mỡ tetmcyclín : Nhằm khảo sát và đánh giá mức độ thay đổi tính chất lưu biến của thuốc mỡ dưới ảnh hưẻmg của các yếu tố chúng tôi đã tiến hành thực nghiệm trên 4 mẫu thuốc mỡ tetracyclin của 4 cơ sở sản xuất khác nhau Mẫu được chuẩn bị ra cốc đo bằng cách cắt tuýp thuốc và gạt thuốc vào cốc đo để đảm bảo tính chất lưu. .. điểm của loại chất này là độ nhớt giảm vói sự tăng của lực tác dụng Nghĩa là mối tương quan giữa Ps - Vs không còn là tỷ lệ nghịch nữa Đưcmg biểu diễn sự chảy của chất giả dẻo là một đường cong đi qua gốc toạ độ và lõm về phía trục hoành % -►Vs Hình 6 Hình 7 Hình 6- Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất giả dẻo Hình 7 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất giả dẻo Nhóm chất giả dẻo này rất hay gặp trong bào chế . tá dược ứng dụng trong dạng bào chế ” với các mục tiêu như sau: 1, Áp dụng phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay để khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược được dùng trong. pháp nghiên cứu 17 2. 2. Kết quả thực nghiệm 22 2.2.1. Khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược dùng trong dạng bào chế 22 2.2.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất. và kỹ thuật bào chế cần phải được đảm bảo để không ảnh hưcmg tái tính chất lưu biến của mẫu. 1.2.6. Đặc tính của hệ phân tán: [11] Hệ phân tán và nhũ tương là những hệ trong đó có một hoặc nhiều