BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐAI HOC Dươc HÀ NÔI DOÃN THỊ THU HIỂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLORPHENIRAMIN MALEAT TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997-2002) Người hướng dẫn : THS. Phạm Thị Minh Huệ TS . Võ Xuân Minh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế Thời gian thực hiện: 03- 05/2002. Hà Nội, 05- 2002 £ Ờ ^ Ẽ c ẩ M ơ n (J)ới Lầttạ, Uttih irstig. ÙÁ lùỀÍ ổn ÌÁU iẮe.f ehứ fihéft em itiíđe hùụ tú lồi eẩm đ«L ehAtt thỉưih lổii ÇÎ'^ÔS^. ^hxun Çîkl JHinh 'Jôuî . '^ìõ (X)uătt Minh là nhữễtạ tiụưèi thầụ. đã Ivựa fièịt kưổtiq, ílẫtt úà giúfi đỗ’ em ktìàn thành Uhiấa luận, ¿>tỆL eũttạ. æîn ehân thành eẩtn đặt sự qiúfL đẵ đồnụ ũiĩn <ủia thầụ Qíạuụỉti ÇÎtfAtL Jßinh úă eáa thầụ. ejầ ạìăở^ trmig, Im ttLồềL ^àí% &iê'- ^ ụ i hoe ơ)ưọ’^ 'Jôà Qlộiy ạia đình où ỉ%ạtt !%è tmng, ẳuết ihồt ạtan iàtn khóíi luận. 'X)ỉi Qíội, tháng, 05 nủtn, 2002. Sĩnh úiêtL G)ỡã.n Çîhî ^h u Jôlên MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Vài nét vé thuốc tác TDKD 2 1.2. Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống 4 \.2A.H ệcốt 4 1.2.2. Hệ màng bao . 6 1.2.3. Hệ thẩm thấu 7 1.3. Vài nét vê clorpheniramin maleat 7 PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 11 2.1. Nguyên vật liệu và phưoỉng pháp nghiên cứu 11 2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 11 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 11 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 13 2.2.1. Xây dựng đường chẩn clorphenỉramin maleat 13 2.2.2. Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất 14 2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén clorpheniramin maleatTDKD 16 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén 19 2.2.5. Lựa chọn công thức tối ưu 26 22.6. Khảo sát một số yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải phóng dược chất PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT CPM CT CTCT DC EC GP PTL TDKD SKD t USP Clorpheniramin maleat Công thức Công thức cấu tạo Dược chất Ethyl cellulose Giải phóng Phân tử lượng Tác dụng kéo dài Sinh khả dụng Thời gian United states pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ĐẶT VẤN ĐỂ Trong những năm gần đây, việc sản xuất và sử dụng viên nén tác dụng kéo dài (TDKD) có sự gia tăng đáng kể. Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất được giải phóng từ từ sau khi uống. Sự ra đời của thuốc TDKD xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị, đặt biệt là những trưòfng hợp điều trị các bệnh mãn tính và kinh niên, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài. Trong các trường hơp này, thuốc TDKD giúp cho việc dùng thuốc đúng đắn của bệnh nhân, đồng thời giảm được các tác hại hay tác dụng không mong muốn. Chính vì vậy khiến cho việc dùng viên nén TDKD trở nên thông dụng. Clorpheniramin maleat là một loại thuốc kháng histamin H) có thể được dùng để điều trị chứng viêm mũi do vận mạch hay dị ứng, viêm kết mạc do dị ứng, nổi mày đay, dị ứng với máu hay huyết thanh đối với bệnh nhân nhạy cảm nhưng lại có thời gian bán thải ngắn (Ti/2 = 4-6*') nên nếu dùng dưới dạng thuốc quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày, gây bất tiện cho bệnh nhân. Cho đến nay chưa có dạng thuốc clorpheniramin maleat TDKD nào được sản xuất trong nước. Vì vậy, chúng tôi chọn clorpheniramin maleat làm đối tượng nghiên cứu. Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin maleat TDKD với mục tiêu: Lựa chọn được công thức bào chế thích hợp đáp ứng yêu cầu giải phóng dược chất trong 12^. Để thực hiện mục tiêu này, đề tài có những nội dung chính như sau: • Khảo sát lựa chọn tá dược kéo dài. • Xây dựng công thức TDKD tối ưu. • Khảo sát một số ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế tới sự giải phóng dược chất ra khỏi viên nén. PHẦNl. TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về thuốc TDKD. 1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD. Ý tưởng về thuốc TDKD đã có từ lâu nhưng mãi đến năm 1952, chế phẩm Spansule - dạng thuốc TDKD đầu tiên được đưa ra thị trường. Cho đến nay, thuốc TDKD đã phát triển nhanh chóng với hàng loạt chế phẩm có trên thị trường. • Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh[ 6]. Theo dược điển Mỹ qui định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc qui ước. 1.1.2. Theo nhiệu tài liệu, có thể chia thuốc TDKD ra thành các loại sau [6], [3]: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, extended- release): là thuốc có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release): cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể. - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release): như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định . - Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị. Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc. A. Thuốc qui ước B. Thuốc TDKD MTC: Nồng độ thuốc tối thiểu gây độc. MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng. 1.13. ưu nhược điểm của thuốc TDKD.[6J • ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chê độ liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị - đặc biệt là ở những người bị bệnh mãn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày. - Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hofn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu, trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc. - Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó; + Tối thiểu hóa hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi. +Tối thiểu hóa sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính. + Có tính kinh tế hơn , • Nhược điểm: - Nếu có hiện tưọtig ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được. -Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so vói ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD. 1.2. Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống [6]: Dựa theo cấu tạo và phương pháp chế tạo có thể chia thuốc TDKD thành các dạng sau: 1.2.1. Hệ cốt (Matrìx): Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất dễ tan phân tán đều trong cốt. Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa thì có thể chia hệ cốt thành 3 loại: - Cốt hòa tan (hình 2): Thưcmg sử dụng nguyên liệu tạo cốt là các polymer thân nước, có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan chậm trong nước: gôm, thạch, gelatin, PEG, PVP, dẫn chất cellulose (CMC, HPMC, NaCMC, MC ). Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa các polymer này sẽ trưofng nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất. Lớp gel này đóng vai trò như là hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất. Loại cốt hòa tan, viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt. - Cốt ăn mòn (hình 2): Nguyên liệu tạo cốt thường là các loại sáp, dầu hydrogen hóa, acid béo, alcol béo cao và polymer ăn mòn theo pH (CAP, Eudragit ). Sau khi uống, các tá dược này bị phân giải dần do men nên viên được “ăn mòn” từ từ trong đưòíng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ đôi khi người ta thêm vào cốt các tá dược thân nước. Khi bào chế viên có cấu trúc ăn mòn theo phương pháp tạo hạt thông thường hoặc bằng cách đun chảy tá dược (tá dược sơ nước), thêm bột dược chất vào trộn đều, để nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương pháp phun sấy lạnh. DC đã giải phóng Hình 2: Cốt hòa tan và cốt ăn mòn. - Cốt khuếch tán (hình 3); Nguyên liệu tạo cốt là các polymer không tan trong nước như EC, Eudragit, Carbomer và có thể dùng một số tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa. Sau khi uống, dịch tiêu hóa sẽ thấm vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán ra ngoài và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. Hình 3: Hệ cốt khuếch tán. [...]... cân kỹ thuật Mettler - Máy xác định lực gây v5 viên ERWEKA 2.1.2.Phương pháp nghiên cứu: Để thực hiện các nội dung như đã nêu, chúng tôi sử dụng các phưoỉng pháp sau: a Phương pháp bào chế viên nén dorpheniramin maleat TDKD: Viên nén clorpheniramin maleat TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt: - Các nguyên liệu; clorpheniramin maleat, tá dược kéo dài, Lycatab, Avicel được cân theo công thức... theo với hưófng khảo sát là lựa chọn công thức viên nén clorpheniramin maleat TDKD thích hợp với tá dược kéo dài Carbomer 2.2.3 maleat TDKD: Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén clorpheniramin Các mẫu viên nén clorpheniramin maleat được tiến hành bào chế theo phương pháp đã nêu ở mục 2.1.2.a Tổng khối lượng của 3 tá dược trên luôn bằng 72 mg trong 1 viên Các tá dược trơn magnesi stearat, Aerosil... phóng dược chất nhằm đưa ra công thức viên nén TDKD tốt hơn Cho nên chúng tôi có một số kiến nghị sau: * Tiếp tục nghiên cứu chế tạo viên nén clorpheniramin maleat TDKD với các tá dược khác, * Khảo sát thêm một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất như; tỉ lệ tá dược trơn, lượng tá dược dính, phương pháp bào chế để đưa ra qui trình bào chế viên clorpheniramin maleat hoàn chỉnh hofn ... Chlor-trimeton (Schering-Plough), viên nén 8mg kéo dài s*’, 12^ + Extendryl (Fleming), viên nang 4mg + Comhist LA ( Roberts), viên nang 4mg + Linhist LA (Rugby), viên nang 4mg + Contac (Smithkline Beecham), viên nang 8mg, kéo dài 12^ + Brexin LA ( Savage), viên nang 8mg + Codimal LA (Schwarz), viên nang 8mg + Tri-Phen-Chlor LA (Rugby), viên nén 5mg + Nolamine (Canrick), viên nén 4mg PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT... dính Khối lượng viên được dập là 80 mg Các công thức viên nén được trình bày cụ thể trong bảng 2 Bảng 2 : Công thức dập viên với các tá dược kéo dài CT Tá dược kéo dài CPM (mg) 8 16 B Carbomer (mg) EC A Avicel 8 Lycatab Tá dược (mg) trơn (mg) 20 0,8 20 16 36 36 0,8 Các viên nén có công thức khác nhau được bào chế theo mục 2.1.2.a và để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nén được tiến hành... sở tham khảo tài liệu, chúng tôi thiết kế công thức viên nén như sau: 2 phần Clorpheniramin maleat (CPM): Tá dược kéo dài 4 phần Avicel PH 101 5 phần Lycatab 9 phần Tá dược trofn 1% khối lượng viên Trong công thức viên nén, tỉ lệ tá dược kéo dài chiếm tới 20% khối lượng viên Avicel, Lycatab đóng vai trò là các tá dược độn đảm bảo cho kliối lượng của viên đồng thời tạo kênh khuếch tán kiểm soát quá trình... chất giải phóng từ các mẫu viên nghiên cứu 2.2.2 Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất Để xây dựng được một công thức viên nén dạng cốt có khả năng kéo dài sự giải phóng clorpheniramin maleat, chúng tôi tiến hành so sánh giữa 2 tá dược EC và Carbomer đại diện cho 2 cơ chế giải phóng thuốc khác nhau - EC: là polymer không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, - Carbomer:... trung ương, làm dịu, giảm khả năng tập trung tư tưcmg, ngủ gà, chóng mặt Tác dụng ức chế receptor Hj trung ương này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng tác dụng làm dịu, giảm khả năng nhớ - Kháng cholinergic - Chống say sóng - Chống ho - Thay đổi hệ giao cảm: ức chế thu hồi catecholamin, làm tăng tiềm lực tác dụng của catecholamin, 1.3.6 Chỉ định: - Một số bệnh dị ứng cấp hoặc mãn... 3: Phần trăm clorpheniramin maleat giải phóng từ viên nén: 4 1 2 3 A 74,40 98,42 100,0 — B 28,56 33,64 35,82 38,38 5 — 46,32 6 — 47,12 7 — 47,46 8 — 47,85 Hệ^CTA *-C TB t(h) Hình 8: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén chứa các tá dược kéo dài khác nhau • Nhân xét : - Khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của EC và Carbomer là rất khác nhau (Carbomer » EC ) EC chiếm 20% khối lượng viên thì gần... để chế tạo viên nén clorpheniramin maleat TDKD - Sự giải phóng dược chất của viên được lựa chọn tuyến tính căn bậc 2 theo thời gian ( y = 19,69577 + 19,413; = 0,9716) Công thức tối ưu như sau : Clorpheniramin maleat : 8mg Carbomer : 6,67 mg Avicel : 24,67 mg Lycatab : 40,67 mg : \% khối lượng viên Tá dược trơn 2.2.6,Khảo sát 1 số yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải phóng dược chất a Ảnh hưởng của lực nén . BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐAI HOC Dươc HÀ NÔI DOÃN THỊ THU HIỂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLORPHENIRAMIN MALEAT TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997-2002) Người hướng dẫn. viên ERWEKA. 2.1.2.Phương pháp nghiên cứu: Để thực hiện các nội dung như đã nêu, chúng tôi sử dụng các phưoỉng pháp sau: a. Phương pháp bào chế viên nén dorpheniramin maleat TDKD: Viên nén clorpheniramin. từ các mẫu viên nghiên cứu. 2.2.2. Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất. Để xây dựng được một công thức viên nén dạng cốt có khả năng kéo dài sự giải phóng clorpheniramin maleat, chúng