BỘYTÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI £o C3g8 s.v. Lê Thị Thu Hiền NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP THUỐC ĐlỂU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG CHLORPROPAMID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1997-2002) Người hướng dẫn : PGS.TSKH. PHAN ĐÌNH CHÂU DS. EM WUTTHY Nơi thực hiện : Phòng TN Hoá Dược Bộ môn CND Thời gian thực hiện: 3/2001- 5/2002 HÀ NỘI, 05/2002 e iỉể f t / ẴoẨt mồi, thòi gJati iàtn tỉiêíí Ultẩn leu’tì’ttíj., tíeít íuia ílưổi »JU’ hưânạ. dẫn tihiêi tì*ih ííủtL tỉtầụ, PGS.TSKH. PHAN ĐINH CHAU ettL itã Uởàn tkành UlỉOÚ luận tết nạítièp. ơ)ưựe iậ. ¿tại họíí eủa nùnh ĩtúnạ quụ, địỆih. <VỔi lồtiq, hỉĩí ổtt iãu sắe, em dtÌH eítãtt thành eủtn ổn thầy. PGS.TSKH PHAN ĐINH CHA u, đã kưổnụ. dẫn etn rut tận tình tmnq, quá trình ihu'e. hiên Uhoá luân eả ữỉ lý, thuụỉi, thu'e. hành, pitu'dng. fdiẵp^ nqhiĨH eứu eũng, như ÌMriếtL Ultuỉ. Stn dtỉít eltăn thành eảtn đti ỉliầụ, TS.ĐO NGOC THANH - QZr/ nạhìêm tảiMy itũ ạỉúp, its etn tMttg, úièíi ¿tở pịtắ kềitụ. nqjúuìf tử nQ4%ai eáa ehẩt làm m. Qlhân dịfJL nàụ. dtín lừiy. tẻ iồ»i€ị. lùĩí tín oA híin tởi eăíí thầụ, eả ụiá& tt'tìttíỊ lởiut irưồnạ. ¿tã trutifj. hì tĩấti UiĨH thức eliở ettL irứnq. suối 5 năttL qua nhò' itẩ ent mố'ì eắ thê htìíiti thành kítúá ỈUÙH tôỉ itạltiỈỊi eủíL ttùnh, '3ÔÙ HỘÌ, HtjMtj, 16 thánạ. 5 nủtn 2002 Sinh lùên LÊ THI THU HIỀN MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề 1 Phần 1. Tổng quan 3 1.1. Đại cương về bệnh đái tháo đường 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Tần xuất 3 1.1.3. Bệnh căn 3 1.1.4. Triệu chứng của bệnh 3 1.1.5. Phân loại 4 1.1.6. Biến chứng 4 1.1.7. N guyên tắc điều trị . 5 1.1.8. Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường 6 1.2. Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường 7 1.2.1. Thuốc đái tháo đường dùng đường tiêm 7 1.2.2. Thuốc đái tháo đường dùng đường uống 10 1.2.3. Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết 15 1.3. Các phương pháp tổng hợp 16 1.3.1. Phương pháp chung điều chế các sulfamid hạ đường huyết 16 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid 17 1.3.3. Điều chế một số nguyên liệu trung gian 18 Phần 2. Thực nghiệm , kết quả và bàn luận 21 2.1. Lựa chọn phương pháp 21 2.2. Thực nghiệm 23 2.2.1. Điều chế p-chlorobenzensulfonyl chloriđ. 23 2.2.2. Điều chế p-chlorobenzensulfonam id 24 2.2.3. Điều chế methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat 25 2.2.4. Điều chế chlorpropamid từ methyl p-chlorobenzensulfonyl 27 carbamat và n-propylamin 2.3. Kết quả và bàn luận 29 2.3.1. Điều chế p-chlorobenzensulfonylchlorid 29 2.3.2. Điều chế p-chlorobenzensulfonam id 30 2.3.3. Điều chế methyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat 31 2.3.4. Điều chế chlorpropamid từ methyl p-chlorobenzensulfonyl 33 carbamat và n-propylamin. Phần 3. Kết luận và đề xuất 35 Tài liệu tham khảo 36 Phụ lục 39 ĐẶT VÂN ĐỂ • Tiểu đường là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hoá, gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tưoíng đối hoặc tuyệt đối của tụy. Đồng thời nó là một phức hợp các rối loạn chuyển hoá gồm glucid, lipid, protid và điện giải. Nhờ insulin-một chất nội tiết tố-mà lượng đường trong máu ở người bình thường được kiểm soát rất chặt chẽ và được duy trì ở mức 3,9-6,4mmol/ml. Khi insulin tiết ra không đủ hoặc insulin hoạt động không hiệu quả để chuyển glucose thành glycogen-chất dự trữ năng lượng-dẫn đến lượng đường thừa tích lũy lại trong máu với nồng độ cao. Cơ thể khắc phục tình trạng không bình thường này bằng cách thải đưòfng ra nước tiểu, từ đó có tên “đái tháo đường” hay “tiểu đường”. Ngày nay đái tháo đường là một bệnh khá phổ biến chiếm tỷ lệ 2-4% dân số trên thế giới, bệnh mang tính xã hội cao, có xu hướng tăng rõ rệt theo thời gian và sự phát triển kinh tế. Trong những năm gần đây, tốc độ tăng trưởng nhanh của bệnh đái tháo đường ở nước ta cũng trở thành một vấn đề lớn trong y học cộng đồng, hiện có khoảng 3 % số người ở các đô thị và khoảng 1 % số người ở vùng nông thôn bị mắc bệnh. Đường huyết tăng cao kéo dài sẽ gây ra rất nhiều các biến chứng nguy hiểm ở nhiều phủ tạng đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim, mạch máu, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Trước đây khi chưa tìm ra các loại thuốc uống hoá học, thuốc dùng duy nhất để điều trị cho cả hai loại bệnh nhân tiểu đường nhóm I (nhóm phụ thuộc insulin) và nhóm II (nhóm không phụ thuộc insulin) đều là insulin, cách điều trị "đền bù" này đòi hỏi bệnh nhân phải tiêm insulin hàng ngày rất bất tiện và tốn kém. Từ khi tìm ra các loại thuốc uống thì những bệnh nhân tiểu đường nhóm II - nhóm mà cơ thể còn có khả năng sản sinh ra insulin đã không phải tiêm insulin mà có thể dùng thuốc uống thay thế thuốc tiêm kể trên. Trong các thuốc uống chủ yếu và phổ biến để điều trị bệnh này phải kể đến các sulíamid hạ đường huyết dẫn xuất của N-ankylbenzensulfonylure như carbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, glyburid . . . ở nước ta các sulíamid hạ đường huyết viên uống như tolbutamid, chlorpopamid, glyburid hiện đang được sử dụng khá phổ biến và rất cần cho việc điều trị bệnh tiểu đường nhưng các thuốc này hoàn toàn còn phải nhập ngoại. Vào những năm của thập kỷ 90 tại Bộ môn Công nghiệp dược, nhóm Tổng hợp hoá dược cũng đã nghiên cứu việc tổng hợp hai sulíamid tiểu đưòỉng dẫn xuất sulíonylure là carbutamid, tolbutamid và hiện nay đang nghiên cứu tổng hợp chlorpropamid. Trong khoá luận này chúng tôi được giao nhiệm vụ: "Nghiên cứu tổng hợp thuốc trị tiểu đường chlorpropamid”. Với các mục tiêu cụ thể như sau: 1. Tổng quan về bệnh, thuốc tiểu đường và các phương pháp tổng hợp chlorpropamid. 2. Nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian như p- chlorobenzensulfonylchlorìd, p-chlorobenzensulfonamid, methyl p- chlorobenzensulfonylcarbamat và sử dụng chúng để tổng hợp chlorpropamid. Phần 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1. Định nghĩa: Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hoá gây tăng đường huyết do giảm bài tiết insulin hoặc giảm hoạt động của insulin hoặc phối hợp cả hai yếu tố trên, gây tăng đường huyết mạn tính dẫn tới rối loạn chức năng, suy giảm chức năng và tổn thưoíng rất nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt,thận, thần kinh, tim và mạch máu [1 1 ]. 1.1.2. Tần xuất: Đái tháo đường ngày nay đã trở thành một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới (WHO) có khoảng trên 60 triệu người mắc bệnh này. ở châu Âu tỉ lệ người mắc bệnh chiếm từ 4-5% dân số. Một số vùng khác trên thế giới như Trung Đông và Bắc Phi thì đái tháo đường trở thành một vấn đề rất nghiêm trọng, ví dụ ở Jordani cứ 4 người có một người mắc bệnh đái tháo đường ở tuổi 65 [12]. 1.1.3. Bệnh căn: Rối loạn chủ yếu của bệnh đái tháo đường là mức insulin sản xuất ra không đủ cho nhu cầu cơ thể. Có một số yếu tố quan trọng trong sự xuất hiện bệnh đái tháo đường là di truyền, chứng béo phì và vài trường hợp rối loạn hormon [9]. 1.1.4. Triệu chứng của bệnh: Bệnh đái tháo đường đường được đặc trưng bởi những triệu chứng rối loạn chuyển hoá đường [1] (ở người bình thường mức đường trong máu là 3,9-6,4 mmol/ml). - Khi bệnh bắt đầu (khởi phát): Có rối loạn chuyển hoá glucid, tăng glucose trong máu lúc đói (>140mg%) và hai giờ sau khi ăn (>250mg%), biểu hiện bên ngoài là đái tháo đường. Giai đoạn này tình cờ mà phát hiện được nhân một dịp kiểm tra sức khoẻ có xét nghiệm nước tiểu. Nếu không phát hiện để được điều trị kịp thời bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn toàn phát có đầy đủ triệu chứng bệnh đái tháo đường. - Bệnh toàn phát: Có 4 triệu chứng + Ản nhiều: bữa ăn 2 xuất + Uống nhiều: 3 - 4 lít trong ngày + Đái nhiều: 3 - 4 lít trong ngày + Gầy nhanh: Ản nhiều nhưng glucose không được chuyển hoá hết, loại ra qua nước tiểu quá nhiều, người bệnh suy nhược nhanh chóng. 1.1.5. Phân loại: Thường người ta phân ra 2 nhóm đái tháo đường chủ yếu [4, 9] - Nhóm I. Nhóm đái tháo đường phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ở người trẻ dưói 40 tuổi. Bệnh nhân có thể trạng thấp hơn bình thường và trong cơ thể không sinh ra được insulin. Nhóm này rất dễ bị hôn mê do máu bị toan (acid) vì nhiễm chất ceton nếu bệnh nhân ngừng tiêm insulin mà vẫn ăn khẩu phần chứa nhiều glucid. Nhóm này được coi là một bệnh di truyền, gặp ở hầu hết ở trẻ em và tuổi thành niên. - Nhóm II. Nhóm đái tháo đường không phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ở người lớn hoín 40 tuổi gọi là bệnh đái đường trưởng thành. Cơ thể người bệnh vẫn tiết ra insulin bình thường, nhưng các tổ chức lại không đáp ứng được với chính insulin tiết ra và cả insulin ngoại sinh. Bệnh có liên quan đến sự tăng tuổi thọ, nó quan hệ đến một chế độ ăn quá mất cân đối, béo bệu, và ít hoạt động thể lực. Ta có thể điều chỉnh glucose niệu chỉ bằng chế độ ăn kiêng đi kèm với thuốc hạ glucose huyết. Do đó dạng này gọi là đái tháo đường không lệ thuộc insulin. Bệnh ít khi tiến triển đến hôn mê. 1.1.6. Biến chứng [11]: Bệnh đái tháo đường là một bệnh toàn cơ thể do đó rất nhiều cơ quan bị ảnh hưỏfng bởi bệnh này. Người ta xếp biến chứng đái tháo đường làm hai loại chính: biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính. - Các biến chứng cấp tính thường gặp: + Nhiễm toan ceton + Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu + Nhiễm toan acid lactic + Hạ đưcmg huyết - Các biến chứng mạn tính; + Bệnh lý tim mạch; Thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim, rối loạn lipid và lipoprotein huyết tương, tăng huyết áp. + Bệnh lý mắt: Đục thuỷ tinh thể, bệnh lý võng mạc. + Bệnh lý thận: Tổn thương cầu thận xơ hoá, suy thận và hoại tử cầu thận. + Bệnh lý bàn chân: Loét và hoại tử bàn chân - Ngoài ra còn có các biến chứng khác như: + Nhiễm trùng: Lao phổi, viêm răng lợi, viêm tuỷ xương, viêm ống tai ngoài, viêm túi mật + Tổn thương da và khófp: Teo tổ chức mỡ dưới da, quá sản hoặc hoại tử tổ chức mỡ, khô khớp, cứng khófp, thấp khổfp mãn. + Viêm đa dây thần kinh 1.1.7. Nguyên tắc điều trị: Khi phát hiện bệnh đái tháo đường dứt khoát phải điều trị đúng cách và tích cực, khi đó người bệnh sẽ sống và làm việc bình thường. Đối với bệnh đái tháo đường thì chế độ ăn, hoạt động thể lực và sử dụng thuốc hạ đường huyết hợp lý đóng vai trò quyết định đến sự tăng bất thường của đường huyết. Việc điều trị bệnh đái tháo đường nhằm ba mục tiêu: + Làm mất triệu chứng tăng đường huyết (nhưng cần tránh hiện tượng hạ glucose huyết quá mức). + Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết và niệu. + Duy trì một thể trạng hợp lý (thường <5% thể trạng lý tưởng) [2] - Có 4 phác đồ điều trị: + Điều trị bằng chế độ ăn duy nhất (bệnh mới bị, đang nhẹ). + Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc tiêm insulin (cho bệnh nhân nhóm I). + Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với uống thuốc viên làm hạ glucose huyết (cho các bệnh nhân tiểu đường nhóm II). + Điều trị bằng cả chế độ ăn kết hợp với cả thuốc uống lẫn thuốc tiêm insulin (cho các bệnh nhân tiểu đường nặng). Trong 4 phưoỉng pháp thì chế độ ăn luôn luôn cần thiết, nếu không việc điều trị sẽ thất bại [9]. Nếu không điều trị hoặc điều trị không đúng cách thì tỉ lệ tử vong sẽ tăng lên gấp 2 hoặc 3 lần so với người được điều trị tốt, tai biến mạch máu não, bệnh liệt nửa người, bệnh nhồi máu cơ tim cũng tăng 3-4 lần, người bị hoại tử tăng gấp 20 lần. Do đó vấn đề điều trị đái tháo đường là hết sức cần thiết [7]. 1.1.8. Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường [10]: a! Mục đích: - Bảo vệ cuộc sống cho người bệnh và làm nhẹ các triệu chứng của bệnh. - Giúp cho bệnh nhân có cuộc sống càng bình thường càng tốt. - Đạt được và duy trì cân bằng chuyển hoá, tránh được các biến chứng nguy hiểm cho người bệnh. b! Nguyên tắc xây dựng: Số calo: Cho 30 calo/kg thể trọng đủ để bệnh nhân giữ thể trọng bình thường (50 kg-1500 calo) hoặc thấp hơn bình thường vài kg. + Đối vời người đã béo phì: Chỉ nên cho 1200 calo/ ngày. + Đối với người cân nặng bình thường: Nữ: 1500-2000 calo/ngày. Nam: 1800-2500 calo/ngày. + Đối với người ít hoạt động: 25 calo/kg cơ thể. Cách phân bổ như sau: + Glucid: 40 % tổng số calo là mức hạn chế mà bệnh nhân sử dụng được. + Protid: Cần phải tăng để đủ calo nhưng không quá nhiều sễ gây nhiễm toan. Chỉ nên cho từ l-l,5g/kg thể trọng. Tức là khoảng 15-20% tổng số calo. + Lipid: Sau khi tính xong glucid, protid sẽ tính lipid để mang đủ lại calo, vào khoảng 40-45%tổng số calo. + Muốn có vị ngọt có thể dùng saccarin hoặc các loại đường hoá học. + Sinh tố và muối khoáng cần nhiều. [...]... chế độ ăn và thuốc điều trị hàng ngày do thầy thuốc quy định 1.2 CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Để kiểm soát được đường huyết của các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đưcmg (tiểu đường) thường kết hợp chế độ ăn phù hợp với dùng thuốc Thuốc cho bệnh nhân tiểu đường có 2 loại cơ bản là thuốc dùng đường tiêm và thuốc viên uống 1.2.1 Thuốc đái đường dùng đường tiêm: INSULIN Biệt dược: Actrapid, Humulin,... sữa, đường, khoai lang, đậu Tóm lại, mặc dù ngày nay khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ trong điều trị đái tháo đường như tổng hợp được nhiều loại thuốc điều trị nhưng cũng phải nói đến ảnh hưởng quan trọng của hoạt động thể lực, chế độ ăn, giáo dục sức khoẻ cho người bệnh đái đường Hàm lượng đường trong máu chỉ có thể giữ được ở mức hợp lý khi người bệnh thực hiện nghiêm túc chế độ ăn và thuốc điều trị. .. dần liều g! Một s ố nghiên cứu khác liền quan đến chlorpropamid và dẫn xuất suỉfamid hạ đường huyết: Mặc dù các sulíamid hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về nó không ngừng được các nhà nghiên cứu quan tâm Chỉ tính riêng chlorpropamid từ năm 1987 đến nay qua hệ thống Medline đã có trên 160 bài báo nghiên cứu liên quan tới nó... vị địa hoàng hoàn Các vị thuốc như; nhân sâm, kỷ tử, cúc hoa, hà thủ ô, tang thầm cũng được sử dụng khá phổ biến trong phòng và điều trị bệnh đái tháo đường [8 ] 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 1.3.1 Phương pháp chung đ ể điều chế các suựamid hạ đường huyết [5]: Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực hiện bằng các phản ứng cổ điển Quá trình điều chế tổng quát có thể thực hiện... PHÁP Sau khi nghiên cứu các tài liệu đã công bố cụ thể về tổng hợp chlorpropamid (1) cũng như các phương pháp chung để tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết thế hệ 1 thuộc dẫn xuất sulfonylure, cân nhắc những khó khăn thuận lợi của từng phưoỉng pháp và thực tế các hoá chất cho phép có được, cũng như các kinh nghiệm có được trong tổng hợp tolbutamid (2) và carbutamid (3) của nhóm nghiên cứu trước đây,chúng... nghiên cứu trước đây,chúng tôi nhận thấy: Việc tổng hợp chlorpropamid có thể tiến hành theo hai con đường: Thứ nhất là qua hợp chất trung gian /?-chlorobenzensulfonyl carbamat theo phương pháp của F.J Marshall [35] và con đường thứ hai là đi qua hợp chất trung gian / 7 -chlorobenzensulfonyl ure theo kiểu như tổng hợp tolbutamid hoặc carbutamid mà nhóm nghiên cứu trước đây đã làm [6 ] SO2 NHCONHCH2 CH2... hư-thận âm hư, tỳ vị âm hư, phế âm hư , do ăn uống không điều độ, do tinh trí căng thẳng Cũng chính nhờ lý luận này mà y học cổ truyền đưa ra các bài thuốc, vị thuốc có tác dụng bổ âm, thanh nhiệt, sinh tân, để điều trị rất tốt bệnh đái tháo đường Ngày nay nhân dân ta đã kế thừa và phát hiện rất nhiều bài thuốc và vị thuốc có tác dụng phòng và điều trị bệnh tiêu khát rất tốt như: Thạch cao tri mẫu nhân... năm 1955 người ta mới thực sự tìm ra những chất có tác dụng điều trị thuộc nhóm dẫn xuất benzen sulfonylure với các gốc ankyl có công thức chung là; Ri— (( )) — SO2NHCONHR Chất đầu tiên được đưa vào điều trị là Carbutamid (Rj= -N H 2 , R = n-C 4 H9 ) được dùng điều trị bệnh đái tháo đường dưới dạng thuốc uống vào năm 1955 Sau nhiều năm nghiên cứu người ta thấy rằng không nhất thiết phải có nhóm -NH 2... học [32] 1.2.3 Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết: Ngày nay trên thị trường xuất hiện một số thuốc mới có tác dụng gây hạ đường huyết a! Acarbose (Glucobay): Thuốc có tác dụng ức chế glucosidase ở diềm bàn chải niêm mạc ruột non Ngoài ra còn ức chế các enzym thuỷ phân đường đa ở ruột, do vậy làm giảm hấp thu glucose gây hạ đường huyết b! Ciglitazon: Thuốc có tác dụng hạ đường huyết do tăng... tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp với alkyl isocianat (RNCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư Với các phuofng pháp tổng quát này, người ta có thể điều chế được các sulfamid hạ đường huyết: carbutamid, tolbutamid, phenbutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, tolazamid 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid: Cho đến . đang nghiên cứu tổng hợp chlorpropamid. Trong khoá luận này chúng tôi được giao nhiệm vụ: " ;Nghiên cứu tổng hợp thuốc trị tiểu đường chlorpropamid . Với các mục tiêu cụ thể như sau: 1. Tổng. guyên tắc điều trị . 5 1.1.8. Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường 6 1.2. Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường 7 1.2.1. Thuốc đái tháo đường dùng đường tiêm 7 1.2.2. Thuốc đái tháo đường dùng đường. nhẹ). + Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc tiêm insulin (cho bệnh nhân nhóm I). + Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với uống thuốc viên làm hạ glucose huyết (cho các bệnh nhân tiểu đường