lỉộ Y TẾ TRUỜNG ĐẠI nọc Dược IIÀ NỘI NGHIÊN CỨU NÂNG QUY MÔ THÍ NGHIỆM CHÊ TẠO VI NANG VITAMIN ị • (Klioá luận tốt nghiệp dược sỹ klioá 1997 - 2002) Ngườỉ hướng dẫn: TS Phạm Ngọc Bùng ThS Vũ Thị rim Giang Noi thực hiện: Bộ môn Bào C hế Viện kiểm ììgĩiiệm Thời gian lỉiực hiện: 01/2002 - 05/2002 Mà Nội, ngày 23 lliáiig 5 Iiăm 2002 Lời cảm ơn lin'ii ¿jiliII I il ực í/iệii /ịỊioií 1'iiận LÔÏ lìgíiiệp, ‘Ts '^rítạni iNịỊỌi ^lìùihị, n^ĩìS ‘T íiỊ ‘TÍiii Ç iâ n g (fã lậii liiiíi íiiiớng cíâii, ßiüp (fỡ tôi iroiiíỊ (ỊUií Iiiiiíi llíjílicil cứu Cíì íioàll lílíÌỊlíl íịíìo á íllậll. (ßcii cạnh cfó tôi còìi lĩíìậii diiợc sự qiúp cíỡ c ủ a :l" s ữ ^ quyễii <D(ĨII(] ‘.Hoiì - 'Dò môn (ßcio cíiê' <ríìỏiụj plìâiì Lícíi Iruiiß iđin trường (Đại íiọc (Dược ‘Jfiì ‘M ội, í ùiitỊ lOiìii thứ cán ()ộ í/lộ môn (ß iio cíic, ‘P iệ ii íịiể iìi Iig íiiệ in , ế ã tạo mọi d ĩể ii íịiệ ìì íí iii ậ ii íọ i (7/0 lôi IroiKj quá Irỉiiíi. líỉực íiiệii lịíiOíí Luận. 'lôi X]II f)ùy (ỏ lóii¿j fficî ơtì sâii sìíi' (ÍÔI với Iiiiihiß SII'ßiiip tíỡ qiiý íhín (/('. JCả ììội, lißiiy 2 5 LÍiãiig 5 Iiãiiì 2001 Siníi viên (Doàìi lũ ị lĩiu cfiuiig MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ Ể . 1 PHẨN 1 - TỔNG Q U A N 2 1. 1. úiig clụiig bào chế vi ỉiang bằng phương pháp lách phfi đông lụ do (hay đổi nhiệt đ ộ . ^ 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Tỉiành phán vi nang 2 1.1.3. Phương pháp lách pha đông tụ do thay đổi nhiệi đ ộ 3 1.2. Viêii nén sắl (II) sulfal - acid folic 5 ‘ 1.2.1. Acid folic 3 1.2.2. sắl (ỉỉ) siilfal 1 ’ 7 1.2.3. Tmli liìtih nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nanj; acid folic đổ bào chế viên nén sắl (li) sLilíal - acicl folic 9 1.3. Độ ổn định của lliuốc 9 1.3.1. Khái luận chung về độ ổn định của thuốc . 9 1.3.2. Thử nghiệm độ ổn định và dự báo tuổi Ihọ của lịiuốc bằng phương pháp lão hóa cấp tố c . 1 1 ■ 1.3.3. Phạm vi ứng dụng của phương pháp lão hóa cấp lố c 13 1.3.4. Những quy định VC lác nliíìn lão lióa 14 PHẨN 2 - THỰC NGHIỆM VẢ KẾT Q U Ả 15 2.1. Nguyên vậl liệu và phương pháp Ihực nghiệm 15 2 .1. 1. Nguyên vật liệu và phương tiện thực nghiệm 15 2 .1.2. I^liirííiig pháp Ihực nghiệm I (') 2.2. Kêì quả íhực nghiệm 20 2.2.1. Nghiên cứu tăiig lượng dược chất cần chế tạo vi nang ở quy inô thí nghiệm 20 2.2.2. Chế lạo vi nang acid íolic ở quy mô pilot 27 2.2.3. Bào chế viên nén sắt (II) Sulfat - acid folic từ vi nang acicỉ folic 3 1 2.2.4. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đã lựa chọn tới sự suy gláiii hàm lượng acicl folic Irong viên nén sắt (II) Sulfat - acid fo lic 33 PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐÊ XUẤ T 37 TẢI LIÊU THAM KH ẢO 39 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh DĐVN Dược điển Việt Nam HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao lĩi Khối lượng USP Dược điển Mỹ V Tliể tích ĐẶT \Ẩ N ĐỂ lliệ n Iiiiy k ỹ lliiiíìt bìu) c h ế vi Iia iig clưực á p d ụ n g rộ n g lã i, Iiliằ iii IIIỊK- tlíc li [)à(> chố các lluiốc lác tlụiig kéo clài và biío vô dưực ciiất, làm lăng (lộ un (lỊiili cùa th u ố c. 'ỈV o iig nh ữ ng Iiă in gần ciíly đã c ó Iiliic u cô n g trìn h Iig liic ii cứu hào cliè vi Iia iìg vớ i in ụ c c líc li trên như: - Dùng vỏ l)ao là clhyl ccllulosc, clổ bào cliế vi luuig thci>pliyliii nliain kcu dài Ihời gian lác dụng của viôn nén lỉieopliylin. - Dùiig vỏ bao là Caslorwax, dể bào chế vi nang vilainiii BI2 , acid í"ülic(vltaiiiiii B9), nhằm lăng độ ổn cỉịnli của các vilaiiìin lioĩig các chò phẩm có tương lác. Các kếl quả ngliiôii cứu trên dã thành công chế lạo vi naiig ở quy niô nhỏ, Iroiig phòng tlií nghiệm. Tuy Iiliiên dể Iriổn kliai trong sản xuấl, ílòi hỏi Ịiluii (.(') sự nílng cao quy mô chế tạo vi nang. Các thông số kỹ thuật đã ngliiên cứu ở tịiiy mô nhỏ khi níliig ỉôn quy mô lớn có thể bị Ihay đổi. Xuấl pluU lừ Ihực lế cló cluing tôi liến hành đề lài “ Nghiôn cữu nâng qu} - mò ilìínghiệm chếÍỊÌO vi imng viũìinin" với các mục tiêu sau: /- Nghiên cứu tăng khối lượng dược chất cần vỉ nang hoá trong quá trinh chế tạo vỉ nang ở quy mô thí nghiệm nhỏ ịtỉiiếí bị (ỉĩíug (ích 500m l). 2- ĩA p đặt thiết hị chế tạo vỉ nang ở quy mô pilot (thiết bị. dỉiỉìg tích lO.OOOml) V(ì (íáiili giả ĩiiệư suất \’ỉ nang hoá. 3- Bước đầu đánh giá độ ổn định của acid folic đã được vi lĩoitíỉ ỉtoá íroiig viên nén sắí(IJ)snlfat - acid folic. PHẦN I - TỔNG QUAN 1.1. ứiig tlụng bào cliế vi nang bằng Ị3luiưng pháp tách pha clỏiiỊ» íụ (ỉo íliny (lối nliiệt dộ 1.1.1. Khái Iiiệiii về vi nang và mục dícli cỉiố lạu vi naiig [1J a. Khái niệm VI Iiaiig là những liổii phâii hìtili cđii hoặc kiiông xác clịiili, kích lliiioc^ lliỏiig lliirờiig lừ lOOiTiciii dốn 3(){)mcm . Các vi nang tlược cliế Uio bơi (.|iiá Iiìnlt bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một lớp màng bao mỏng liên tục. b. Mục íỉích chế lạo vi nang - Tăng dộ ổn định của viên, bền vững về mặt lính cliất lý, hỏa của niộl số dưực châl nhờ hạn cliế quá Irình oxy hóa khử, ihủy pluln, lương lác gilTa các cluoc ch rú. - Tliiết lập các điều kiện clể kéo dài lác dụng. - 1 lạii cliố sự bay liơi các dưực cliấl dõ bay liưi. - Che dấu inùi vị khó cliịu và lính kích ứng của mội số clưực châì. - Chuyển các dược chấl ihể lỏng, nhớt sang trạng Ihái rắn. 1.1.2. Tliànli phần cỉia vi nang [7J,[15] a. Nhân Gồm Iiìộl iioặc Iiliiều ciirợc cliAÌ: các vilaiiiin (A, Bỉ, B6 , c, acicl Iblic. I), E, ), các acicl amin (rnethionin), các kháng sinh (nhóm maciolicl, iihtMii tetracylin, polypêptid, )» tliưốc chống viêm, hạ nhiệt, giảm đau (phcnyl bulazon, ), Ihuốc lim lĩiạch, các enzym. b. Vỏ Pliần vỏ nang llurờng là các hợp chất cao pliíln tử có ngiiồii gốc lliiêii iiliiCii hoặc lổng hợp, có lúc dụng lạo màng mỏng, bề dày lừ 0,1 dến 2(K)incm. Cíic v;ii liệii dùng làm vỏ vi nang thường là: - Các polymer không liòa laii (rong nước: ctliyl ccllulosc (EC), polycthylcii (PE), silicon •- Sáp và các chất Ihân dầu: sáp ong, sáp Carnauba, alcol béo cao, acid stearic, acid palmitic, dầu thđu drill hydrogen hóa, - Các cliấl không lan Irong dịcli vị: shellac, cellulose acetat-phlalal (CAP), zcin, cellulosc-acelosuccinat (CAS), Trong thành phổn vỏ vi nang cũng có thể thêm các chất mầu, chất làm clỏo, mộl vài lá dưực khác nhằm kiểm tra quá Irình giải phóng hoại cliấl hoặc tăng líiih hấp dẫn của viên. Tỷ lệ giữa nhân và vỏ có Ihể dao động từ 0,1: 9 đến 9: 0,1. Tliông Ihườne kiiối lượng vỏ bao lừ 1 đến 70% so với khối lượng của vi naiig. Trong tliực lế, các vi nạng lliii dược có kích Ihước khác nhau, có bề dày vỏ không đéư (lừ 0,1 (lôìi vài micromcl). ! c. Dung mồi hào chế vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ do thay đổi nhiệt độ - Đơn dung môi; các alcol thấp (melhanol, ethanol, isopropanol, ), các hydrocarbon no (n-hexan, cyclohexan, ), etlicr, ceton, - Hỗn liợp dung môi: thường hay sử dụng hỗn liợp dung môi gồm alcol tliấp và hydrocarbon no. 1.1.3. Phương pliáp tácli pha đông tụ do thay đổi nhiệt độ a. Nguyên tắc [19] -Dùng nhiệt để hòa lan các tá dược làm vỏ vi nang vào hệ dung môi tỉiícỉi hợp. - PliAii lán các dược cliấl vào dung dịch thu được. - Làm lạíili hỗiì hợp Ihu được kếl hợp với khuấy trộn để lạo lớp iTiàĩig bao quanh các liạt dược chất. - Tách ricng và sấy khô các vi nang (ạo Ihàiili. h. Cơ chế của quá trinh tách pha do thay đổi nhiệt độ [7],[ ỉ5,422] Có lliổ hiểu tliễii quá trình lácli pha do Ihay dổi nliiệl tlộ bằiig dồ (liị (liìiih I). ỉ lìiih 1 - Sự íìioy (ĩổl lìiành pììần của hệ hai pha polymer (ÌUUỊÌ ìììòi phụ thuộc vào nhiệt độ Nhiệt độ giam Ihco ctườiig thẳng lừ nliiệt tlộ A xuống Iheo AEB, giới liạii bỏ inặl pha bị cắl ở Iiliiệl tlộ E và Iiằiii ử vùng liai pha. Quá (rìĩili lácli plia cliiiig mỏi và cliâì làm vỏ vi nang được biểu hiện bởi sự hìiih Ihành các tiểu phrin châì lỏng khổng Irộn lÃn. Khi trong hệ có các nhriii dược chấl, troiig quá trình liạ nliiộl (1ộ kêì liựp với khuấy trộn, các cluìì làm vỏ vi nang sẽ tụ ximg quanh ciìc tiểu Ịih;m dược chấl làm hình lliành các niđin vi nang. Kiii nhiệt độ giảm, pha lỏng sẽ l)ị giủíTĩ lượng chất làni vỏ vi nang, còn plia Ihứ hai (pha rắn), sẽ được lăng thêm (Ircn đồ lliị (a Ihấy ở nhiệt (lộ B, đuừng cắl ngang cho lliẩy plia lỏng lúc Iiàv cliủ yếu là cluiig môi ckíii tluiầii lại c và ở D chủ yếu lại là chất làin vỏ vi Iiimg). c. Mọi sô lưu ỷ khi liến ìtài - Việc liòa tan tá clược vào dung môi (lược Uốn hànli ử gíỉii tliểm sôi cúa dung môi siV dụng. - CÀII tiốii hàiili kliiuìy Irộii khi |)hũii tán dưực cliíiì vào dung dịch lá ciuực cũng như iroiig íỊLiá Irìiilì iàiii hnih hỗn liợp thu dưực để Iránli lìiili Iniiiii lắiig đọng và kếl lụ các liểu phân dược chấl, đồng Ihời giúp tạo Ihàiili lớp Iiìàiig bao tỊLiaiili dược cliấl. - Khi làm lạnli liõn iiựp cần hạ nhiệl độ lừ lừ, nếu làm lạiili quá Iihaiili lioọc dộl Iigộl sẽ dẫn dến lình Irạiig lách riêng lớp vỏ bao và dược chấl ra khỏi Iiliaii. - Nhiệl dộ làm lạnh liõii liựp pluìi lliấp hưn Iilũột độ nóng chay của lá cliio'c lililí vỏ bao. 1.2. Viên nén sắt (II) siilíal - acid folic Í.2.L Acid Iblic: a. Đặc (ỉiểììi ìióa học V(ì vật ĩ ý [4] - Cấu Irúc lioá hoc: CX)01I 1 í T '' - Công lliức phâii tử: C|9l I|,,N705 [...]... ế tạo vỉ nang acỉd folic ở quy mô pilot, a Nghiên cứu tạo thiết bị nâng quy mô ch ế tạo vi nang: * Các Ihiêì bị sử dụng: - Bình lOƠOƠml - Máy khuấy - Sinh hàn - Nồi đun nóng cách thủy (nhiệt độ 70”C±2"C) - Nhiệt kế Sơ đồ tliiết bị tạo vi Iiang ở quy mô pilot được trình bày ở hìiili 7 Hình 7 - Sư dồ thiết bị tạo vi nang ử quy mô 10.000 nil 1- Nơi cách lliuỷ 4 - Bìiih cliứa môi Irường tạo vi nang 2- Mô. .. vỉ nang áp dụng phương pháp dập Ihẳng với công thức bào chế vi n như sau: Sắl (II) sulfat Vi nang acid íblic 0,198g iưưng đương 0,0004g acid folic Ami don 0,06g Magiiesi steamt Tween 80 0,004g 2,5% (so với lượng vỏ vi nang) Avicel PH102 vừa đủ 2.2 Kết quíì tliựG ngliiệin 0,4g — 2.2.1 Ngliiêii cứu tăng lượng cliíợc chất cần chế tạo vi nang ở quy IIIÔ thí nghiệm a C h ế tạo vi nang: *Vi nang được chế tạo. .. SOOvòng/phút Để tận dụng được dung môi chúng lôi tiến hành chế tạo các mău vi nang từ dung môi lần 2 ! Kết quả hiệu suất tạo vi nang được trình bày ở bảng 4 Bảng 4 - Kết quả hiệu suất ch ế tạo vi nang ở quy mô pilot STT Loại dung môi trung bình (%) 10/1000 75,6 B2 20/2000 75,1 B3 30/2000 73,0 c, Dung môi lán 2 chất/môi B, 2 Hiệu suất trường(g/iiil) Dung môi lần 1 Tỷ lệ dược nang 1 Mẫu vi 10/J000 74,9 C2 20/2000... hàn b Tiến hành tạo vỉ nang ở quy mô p ilo t: Chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu vi nang theo phương pháp táclì plia đông tụ thay đổi nhiệt độ, tỷ lệ dược chấl/ môi trường như các mãu A| A3 '''Các điều kiện Ihí nghiệm - Tỷ lệ nhân/vỏ: 1/2 - Môi trường tạo vi nang( Dung môi hoà tan vỏ): n- hexan 95% isopropaiiol 5% - Bình c h ứ a m ô i Irirờ ng tạ o vi n a n g : lOOOOml - Máy khuấy mô tơ điện (Công... trường, đồng thời tăng dần lượng dược chất - Các điều kiện thí nghiệm: Tỷ lệ nhan/vỏ: 1/2 Dung môi: n hexan (95%) I Isopropanol (5%) Dung tích bình: 500ml Máy khuấy từ với lốc độ khuấy: 800vòng/phút b Xác định hiệu suất chê tạo vi nang ở quy mô thí nghiệm: Chúng tôi liến hành bào chế 5 mẫu vi nang với thí nghiệm bố trí như trên, mỗi mức ngliiên cứu lặp lại 3 lán Tlĩời gian mẫu đối chứng hòa tan hết 100%... tăng lên gấp đôi hiệu suất tạo vi nang mẫu Aị hơn hiệu suất mãu A2 không đáng kể I - Giữa mẫu A2 và A3 khi lượng được chất tănglên 50% hiệu suất tạo vi nang mẫu A3 so với A2 giảm không đáng kể - Để đảm bảo được hiệu suất chế tạo vi nang cao, các mẫu Aj,A2, A3 được lựa chọn để tiến hành các bước tiếp Iheo c Xác định kích thước ch ế tạo vỉ nang ở quy mô nhỏ: * Nguyên íắc: Vi naiig sau khi sấy khô được... dưới kính hiển vi có lắp sẵn thước Tiến hà nil : Măii vi nang khô đem trộn đều Sau đó lấy một lượng thích hợp pliAii lán vào ethanol 70'’ để thu được hỗn dịch có nồng độ vi nang Ihích hợp cho vi c đếiTi và đo kích Ihước (khoảng cách giữa các vi nang không quá dày đặc hay quá loãng) Ilỗn cỉịch vi nang được lắc đều Irước khi dùng pipel chuyổii vào buồng tiếm Vi c đếm và đo kích thước vi nang được thực... SLiấl tạ o vi Iiaiig v à m ứ c clộ, lố c d ộ g iả i p h ó n g d ư ợ c c h ấ t r a k h ỏ i v iê n n é n c h ế tạo bằng vi nang khi có thêm lỷ lệ 2,5 % Tween so với khối lượng vỏ vi nang[ l()Ị *Chíing lôi liến hành bố Irí Ihí nghiệm như sau: - Thí nghiệm 1: ,Giĩr nguyên lỷ lệ dược chất/ môi trường = l/100(g/inl) như đề tài đã nghiên cứu trước clAy [10] - Tlií nghiệm 2 trở đi: Tăng gấp đôi thể tích môi trường,... thước vi nang chế tạo ở quy mô pilot nhỏ hơn so với quy mô Ihí nghiệm Do cánh khuấy có kích thước lớn, phát huy dược sự khuílý lrộn,làm cho các tiểu phân dược chất được khuấy trộn pliân bố (léii (lặn, không kết tụ vào với nhau Với kícli llụrớc nliỏ íiliư vậy các vi nang acid folic rấl pliù hợp với kỹ lluiộí bào chế vi n nén sắt(II)sulfat - acid folic bằng phương pháp đập thẳng, 2.2.3.Bào cliế vi n nén... được vi nang hóa: + Nguyên tắc: Tiến hànỉi trắc nghiệm hòa tan với các mẫu vi n a n g acicl ỉ lolic, song soiig liến hànli Irong cùng điều kiện mẫu acid íblic (mẫu dối chứng) Thời gian lioà lan hết lượng acid folic đối chứng (3 phút), cũng là Ihời gian hoà lan acitl folic ở Iroiig mÃii vi nang clura được vi nang hoá Địnỉi lượng acicl folic Irong mău nghiên cứu và lượng acid folic chưa được vi nang . Kêì quả íhực nghiệm 20 2.2.1. Nghiên cứu tăiig lượng dược chất cần chế tạo vi nang ở quy inô thí nghiệm 20 2.2.2. Chế lạo vi nang acid íolic ở quy mô pilot 27 2.2.3. Bào chế vi n nén sắt. sau: /- Nghiên cứu tăng khối lượng dược chất cần vỉ nang hoá trong quá trinh chế tạo vỉ nang ở quy mô thí nghiệm nhỏ ịtỉiiếí bị (ỉĩíug (ích 500m l). 2- ĩA p đặt thiết hị chế tạo vỉ nang ở quy mô. NỘI NGHIÊN CỨU NÂNG QUY MÔ THÍ NGHIỆM CHÊ TẠO VI NANG VITAMIN ị • (Klioá luận tốt nghiệp dược sỹ klioá 1997 - 2002) Ngườỉ hướng dẫn: TS Phạm Ngọc Bùng ThS Vũ Thị rim Giang Noi thực hiện: Bộ môn