Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet kali clorid TDKD
BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HOÀNG THI LAN ANH NGHIÊN CỨU KỸ THUẬT BÀO CHÊ PELLET KALI CLORID TDKD (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000-2005) Người hướng dẫn : PGS.TS Phạm Ngọc Bùng THS. Võ Quốc Ánh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế Bộ môn Vật lý — Toán — Hoá Lý Trường Đại Học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 212005 - 512005 HÀ NỘI, THÁNG 5 NÃM 2005 LỜI CẢM ()N Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xỉn bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới các thầy: , PGS.TS PHẠM NGỌC BÙNG THS. V ỏ QUỐC ÁNH đã tận tình hướng dẫn em hoàn thành kHoá luận tốt nghiệp này Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo đã tận tình dạy bảo, các phòng ban đã giúp đỡ em trong những năm học qua. Cuối cùng em xin phép được gửi lòng biết ơỉĩ tới gia đình, lòng cảm ơn tới hạn hè, những người đã giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập. Hà Nội, ngày 30 tháng 5 nấm 2005 Sinh viên H oà n g Thị L an A n h MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Một số dạng thuốc TDKD dùng theo đường uống 2 1.1.1. Thuốc TDKD giải phóng được chất theo cơ chê khuyếch tán 2 1.1.2. Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan 5 1.1.3. Thuốc TDKD có chất mang là nhựa trao đổi ioii 5 1.1.4. Thuốc TDKD theo cơ chế bofm thẩm thấu 5 1.2. Kỹ thuật bào chế pellet 5 1.2.1. Khái niệm 5 1.2.2. Các phương pháp bào chê pellet 5 1.2.3. Kiểm tra chất lượng pellet 6 1.2.4. Bao màng pellet 7 1.2.5. Vai trò của Avicel đối với sự hình thành pellet 8 1.3. Tổng quan về Kali clorid 9 1.3.1. Công thức . 9 1.3.2. Tính chất lí hoá 9 1.3.3. Kali - vai trò sinh lý và sự giảm kali máu 10 1.3.4. Dược động học 10 1.3.5. Chỉ định 10 1.3.6. Chống chỉ định . 10 1.3.7. Thận trọng khi sử dụng 10 1.3.8. Tác dụng không mong muốn 11 1.3.9. Liều lượng và cách dùng 11 1.4. Một sô công trình nghiên cứu về Kali clorid TDKD 11 PHẨN 2: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUA 15 2.1. Nguyên liệu, phương tiện và phưoTig pháp nghiên cứu 15 2.1.1. Nguyên liệu và phưoTig tiện nghiên cứu 15 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19 2.2.1.Nghiên cứu bào chế pellet kali chlorid 19 2 .2 .2 . Nghiên cứu bào chê pellet Kali clorid TDKD 23 2.2.3.Thiết kế dạng bào chế viên nang kali chloric! TDKD 37 2.2.4. Thử độ ổn định của viên nang KCl TDKD 38 2.3. Bàn luận 40 PHẦN 3: KẾT LUẬN 42 BẢNG CHỮ VIẾT TẮT AC: Alcol cetylic DBP; Dibutyl phatlat CT: Công thức EC: Ethyl cellulose HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulose PEG: Polyethylen glycol SKD; Sinh khả dụng TDKD: Tác dụng kéo dài DEP; Diethyl phtaỉat EtOH; Ethanol CTMB: Công thức màng bao MB: Màng bao TEC; Triethyl citrat ĐẶT VẤN ĐỂ Các dạng thuốc qui ước có khả năng giải phóng và hấp thu nhanh dược chất nhưng cũng thải trừ rất nhanh, do đó phải dùng nhiều lần trong ngày. Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là một thành tựu lớn của công nghệ bào chế nói riêng và của công nghiệp dược nói chung. Thuốc TDKD ra đời làm tăng giá trị các dược chất cổ điển. Kali clorid là thuốc bổ sung Kali máu được sử dụng từ rất lâu. Hiện nay có nhiều dạng muối của Kali được sử dụng để bào chế các dạng thuốc bổ sung Kali nhưng dạng muối Clorid của Kali vẫn là dược chất chủ yếu dùng cho các thuốc bổ sung Kali theo đường uống do có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Có nhiều nguyên nhân làm giảm Kali máu nhưng phần lớn là do bệnh nhân phải dùng thuốc lợi tiểu thải Kali. Trong trường hợp thiếu Kali máu, bệnh nhân phải được bổ sung Kali liên tục. Thiếu Kali gây ra mệt mỏi, nhược cơ, rối loạn nhịp tim, rối loạn điện tim Kali clorid có thời gian bán thải ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày. Hơn nữa, sự khu trú nồng độ cao của Kali tại một điểm trong niêm mạc đường tiêu hoá có thể gây ra những tai biến nguy hiểm. Dạng thuốc Kali clorid TDKD ra đời nhằm khắc phục các nhược điểm này. Hiện nay, trên thị trường đã có một số biệt dược Kali clorid TDKD được bào chế dạng viên nén kiểm soát giải phóng bằng cốt khuyếch tán. Dạng pellet kiểm soát giải phóng dược chất bằng màng bao khuếch tán có nhiều ưu điểm hơn về mô hình giải phóng và tính an toàn so với các viên nén dạng cốt. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu kỹ thuật bào chếpellet Kali clorid TDKD" với các ưiục tiêu sau; 1 . Bào chế pellet TDKD bằng phương pháp phối hợp cốt khuếch tán và màng bao kiểm soát giải phóng. 2. Xây dtmg cônơ thức bào chế viên nang Kali clorid TOKD. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1. l.Thuốc TDKD dùng theo đường uống [1] 1.1,1. Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chếkhuyếch tán - Thuốc TDKD có màng bao khuyếch tán Gồm một nhân thuốc (bể chứa) được bao bởi một màng polymer không tan trong dịch tiêu hóa. Nước từ môi trường ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành phần màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hoà tan dược chất trong hệ. Cuối cùng dược chất trong hệ được khuếch tán ra môi trường ngoài. Dược chat trong hệ Dược chất được giải phóng Màng khuếch tán Hình 1: Mô hình hệ màng bao khuếch tán Tốc độ khuếch tán dược chất tìr hệ ra ngoài môi trường tuân theo định luật Fick: dQ/dt =D/e.S.(Ci -Q) Trong đó: dQ/dt là tốc độ khuếch tán của dược chất qua màng, D là hệ số khuếch tán, s là diện tích bề mặt khuếch tán, e là bề dày màng bao, Cj là nồng độ dược chất trong màng, (^là nồng độ dược chất ngoài màng. Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào bán chấl của dược chất, bản chất của màng bao, diện tích bề mặt khuếch tán và bề dày màng bao. Thuốc TDKD có màng bao khuếch tán có thể đạt được sự giải phóng dược chất theo động học bậc 0 (tốc độ giải phóng dược chất hằng định theo thời gian). Bằng cách thay đổi thành phần và bề dày màng bao, có thể thay đổi tốc độ giải phóng dược chất. Tuy nhiên, thuốc TDKD có màng bao khuếch tán khó áp dụng với các dược chất có phân tử lượng lớn, dược chất ít tan và với dược chất có tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp, nếu có khiếm khuyết về mặt bào chế (màng bị thủng, rách) có thể gây nguy hiểm cho người bệnh. Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang và bao film. Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán:TheophylIin, Indomethacin, Nitroglycerin, Aspirin - Thuốc TDKD có cấu trúc cốt khuếch tán Dược chất được phân tán đồng nhất trong cốt polymer xốp không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Thuốc được giải phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa sau đó cốt được thải nguyên vẹn ra ngoài. Dược chất phân tán, trong hệ polymer Hình 2 : Hệ cốt khuếch tán Trons quá trình giải phóng, tổng diện tích bề mặt khuếch tán giám, chiều dài khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt, nên sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định. Theo Higuchi [1], lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả theo phương trình sau: M = V C ,D „(2C „ -C ).t Trong đó: M là lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích, Cs là lượng thuốc có trong một đcfn vị thể tích của cốt, Co là nồng độ bão hòa của dược chất, Dm là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt. Tốc độ giải phóng dược chất của hệ, chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt tức là phụ thuộc vào bản chất của dược chất và bản chất của cốt. Với một hệ cốt có sẩn, các yếu tố Dm, Cs, Co không thay đổi do đó phương trình trên có thể viết dưới dạng: Trong đó: K là hằng số khuếch tán của hệ Đây là sự phụ thuộc không tuyến tính, không tuân theo động học bậc 0. ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác, quá trình giải phóng dược chất ít ảnh hưởng bởi yếu tố ngoại môi. Nhươc điểm: Không đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo thời gian và không giải phóng hết hoàn toàn dược chất. Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán: Theophyllin, Diaphyllin, Amphetamin, sắt sunfat 1.1.2. Thuốc TDKD giải phóng dược chát theo cơ chế hòa tan. - Thuốc TDKD có màng bao hòa tan. Nhân thuốc chứa dược chất được bao bằng màng bao chậm tan hoặc ãn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. - Thuốc TDKD có cấu trúc cốt hoà tan mòn dần Phối hợp dược chất với một polymer thân nước hoặc với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất 1.1.3. Thuốc TDKD có chất mang là nhựa trao đổi ỉon. Dược chất ở dạng ion được liên kết với nhựa trao đổi ion. Sau khi uống, dược chất được giải phóng bằng cách trao đổi với các ion trong dịch tiêu hóa. 1.1.4. Thuốc TDKD theo cơ chế bơm thẩm thấu . Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất, Sau khi uống, nước đi qua màng hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất thẩrn thấu đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. 1 .2 . Kỹ thuật bào chế pellet [1],[24|,[8],[9] 1.2.1.Khái niệm Pellet là những hạt nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu thường có đườiìg kính 0,25 - 1,5 mm được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet chỉ là dạng bào chế trung gian phải đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. 1.2.2. Các phương pháp hào chê peỉlet. Pelỉet được sản XLiấl bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các phương pháp phổ biến trong ngành dược: [...]... phóng theo cơ chế khuyếch tán) Bộ môn công nghiệp dược - trường Đại học Dược Hà Hội (năm 2002, năm 2003) [4], [5] đã nghiên cứu ảnh hưởng của cốt và màng bao tới khả năng giải phóng viên Kali clorid và đã nghiên cứu chế thử viên KCl TDKD Các tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần cốt và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất Các tác giả đã công bố bào chế được viên Kali clorid TDKD có tốc độ... mòn: Không quá 0,2% Độ ẩm: Không quá 3,0% Hàm lượng; 75,0% đến 85,0% 2.2.2 Nghiên cứu bào chế pellet Kali cỉorid TDKD Pellet kali Chlorid TDKD được bào chế bằng cách bao màng kiểm soát giải phóng pellet kali Chlorid Các thành phần màng bao được lựa chọn như sau: -Polyme: Chúng tôi chọn màng bao kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuyếch tán Các loại polyme có thể dùng để tạo màng bao kiểm soát giải phóng... nghiệm - Bao màng TDKD pellet kali Chlorid Bao màng kiểm soát giải phóng pellet kali Chlorid theo 16 công thức màng bao như mô hình thí nghiệm đã được thiết kế Mỗi mẻ bao lOOg pellet kali Chlorid theo phưoìig pháp được mô tả ở mục 2.1.2.3 - Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất của pellet kali Chlorid TDKD Khảo sát tốc độ hoà tan của dược chất từ các pellet kali Chlorid TDKD đã được bào chế theo 16 công... so với viên bào chế theo công 1 Thời gian (giờ) % Giải phóng thuốc ở công thức 1 6 8 92 99 % Giải phóng thuốc ở công thức 2 11 18 24 31 36 40 Năm 1998, Christenson, Bradley L, Pieloch, Mark J [13] đã nghiên cứu thiết kế công thức và bào chế viên KCl TDKD Các tinh thể KCl được bao bởi EC (sử dụng máy bao tầng sôi Wurster), sau đó được bào chế thành viên nang Kết quả đã bào chế đượcviên Kali clorid đạt... máu : 3g-30g/ngày chia 2- 3 lần 1.4, Một sỏ công trình nghiên cứu về Kali clorid TDKD KCl được sử dụng để điều trị giảm Kali hoặc mất Kali do nhiều nguyên nhân nhưng có thể gây tai biến trên đường tiêu hoá Do vậy, đã có nhiều nghiên cứu về các dạng KCl TDKD nhằm tránh hoặc tối thiểu hoá tác dụng phụ này K Lehmman và cộng sự (1989) [18] đã nghiên cứu và đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng KCl của... í: nghiêng 70° , Áp suất phun: 1,5 bar Đường kính vòi phun: 1 mm Tốc độ phun dịch: 25 ml/phút Thời gian giũ: 60 s/lẩn Mỗi lần 0.5s Sau khi phun hết dịch bao tiếp tục cho máy hoạt động với các thông số như trên trong khoảng 15 phút rồi lấy pellet đã bao ra Sấy Pellet ở 50°c trong 6 h để ổn định màng bao 2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 2.2.1 .Nghiên cứu bào ch pellet kali chlorid Pellet được bào chế. .. sự [28] đã bào chế vi cầu KCl sử dụng EC làm tá dược tạo cốt khuyếch tán Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi Khảo sát tốc độ giải phóng KCl của các mẫu bào chế được và so sánh với mô hình giải phóng của viên Slow-K Tác giả đã công bố tìm được công thức vi cầu có tốc độ giải phóng gần giống viên slow - K Sau đó Pao-Chu Wu và cộng sự (8/2003) [26] tiếp tục nghiên cứu bào chế vi cầu... số dung môi hữu cơ, do vậy việclàm trònpellet rất khó khãn Nước đóng vai trò rất quan trọng trong khả năng làmtròn Chúng tôi chọn ethanol làm dung dịch hoà tan EC pellet Để chọn được ethanol có nồng độ thích hợp bào chế pellet, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ ethanol đến khả năng làm tròn pellet, kết quả thu được thể hiện ở bảng Công thức bào chế pellet: KCl 2 0 0 Avicel 60g Magnesi stearat... thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tâm 1.23 Kiểm tra chất lượng pellet: Pellet tạo ra phải đạt một số chỉ tiêu nhất định mới áp dụng được vào bào chế, sản xuất và phải ổn định về chất lượnơ giữa các lô mẻ Các chỉ tiêu chất lượng của pellet gồm có; - Sự phân bố kích thước hạt - Đặc tính bề mặt pellet - Độ xốp - Tỷ trọng của pellet: ... phóng dược chất từ pellet cho thấy rằng hệ cốt có vai trò làm chậm giải phóng dược chất từ pellet nhưng chưa đạt được yêu cầu của thuốc tác dụng kéo dài Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất của pellet KCl Từ các kết quả trên, chúng la có thể thấy rằng công thức 1 cho hiệu suất tạo pellet gần như cao nhất, độ mài mòn của pellet rất thấp (0,14%) Do vậy chúng tôi chọn công thức CTl để bào chế pellet KCl KCl: . pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19 2.2.1 .Nghiên cứu bào chế pellet kali chlorid 19 2 .2 .2 . Nghiên cứu bào chê pellet Kali clorid TDKD 23 2.2.3.Thiết kế dạng bào chế. cốt. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài " ;Nghiên cứu kỹ thuật bào ch pellet Kali clorid TDKD& quot; với các ưiục tiêu sau; 1 . Bào chế pellet TDKD bằng phương pháp phối hợp cốt khuếch tán. Thuốc TDKD theo cơ chế bofm thẩm thấu 5 1.2. Kỹ thuật bào chế pellet 5 1.2.1. Khái niệm 5 1.2.2. Các phương pháp bào chê pellet 5 1.2.3. Kiểm tra chất lượng pellet 6 1.2.4. Bao màng pellet