4/5/2015 1 THUỐC CHỐNG LAO THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 1 I. THUỐC CHỐNG LAO 1. Đại cương 2. Các thuốc chống lao 3. Lao kháng thuốc 4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao 5. Một số phác đồ điều trị lao Nội dung trình bày 2 Mục tiêu học tập Sau khi học xong bài này sinh viên phải: 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid. 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc chống lao. 3  Lịch sử bệnh lao: - Robert Koch (1882) - Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc - 24/3/1992: 100 năm tìm ra vk lao – “Bệnh lao không những không bị khống chế mà trái lại còn có nguy cơ bùng nổ trở lại” (WHO) I. ĐẠI CƯƠNG 4/5/2015 2 - Bệnh Lao do khuẩn trực khuẩn lao (TB, BK) gây nên, có thể chữa khỏi hoàn toàn - Tổn thơng lao là ổ bã đậu - Lao là vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi tr-ờng a khí, phát triển chậm 1. I CNG 5 Tình trạng nhiễm lao: - Thế giới: năm 2015 WHO thông báo có 1/3 dân số bị nhiễm, trong đó 1/10 biểu hiện bệnh. Là vấn đề thời sự của nhiều nớc. - Việt nam: đứng thứ 12 trong s cỏc nc có tỷ lệ mắc lao cao nhất thế giới, TP HCM có tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất cả nớc. XDR - TB = Extreme Drug Resistance I. I CNG Cu trỳc vỏch vi khun lao Khung ca vỏch Mng Vỏch vi khun lao = Khung ca vỏch + Mng 7 + Nhóm I: là các thuốc thuộc chơng trình Quốc gia (DOTS), bao gồm: isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid và streptomycin 2. THUC CHNG LAO Gồm 2 nhóm + Nhúm II: dựng d phũng lao khỏng thuc nh-: ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon. 8 4/5/2015 3 2.1. THUC CHNG LAO THNG DNG Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamid Streptomycin 9 DOTS = Directly Observed Treatment Short Course (Hoá trị ngắn ngày có kiểm soát) Ung thuc iu tr lao di s kim tra ca nhõn viờn y t 10 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Đặc điểm tỏc dng Là dẫn xuất của acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn đang nhân lên cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trờng nuôi cấy. Là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao Tác dụng đặc hiệu với VK lao. 11 * Cơ chế tác dụng Acid mycolic thành phần quan trọng trong cấu trúc vỏch của trực khuẩn lao. INH ức chế desaturase ngăn cản sự kéo dài chuỗi acid mycolic. Ngoài ra: + INH tạo chelat với Cu 2+ + ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao. 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 12 4/5/2015 4 * Dc ng hc Thc n, cỏc thuc cha nhụm lm gim hp thu thuc. Nng trong dch nóo tu tng ng vi nng trong mỏu. S acetyl húa ca isoniazid thụng qua acetyltransferase cú tớnh di truyn + Ngi cú hot tớnh enzym mnh, t/2~ 1 gi + Ngi cú hot tớnh enzym yu , t/2~ 3 gi INH acetyl hydrazin Gc t do (c vi t bo gan) 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 13 * Chỉ định: Dự phòng lao: - Ngời trong gia đình bị lao hoặc ngời thờng xuyên tiếp xúc với lao (nhân viên y tế, ) mà có test Mantoux(+) hoặc cha tiêm BCG - Ngời có test Mantoux(+) đang điều trị glucocorticoid hoặc thuốc ức chế miễn dịch, điều trị bằng tia xạ - Ngời bị nhiễm HIV có test Mantoux(+) 2.1.1. Isoniazid (INH, H) 14 * Chỉ định: Điều trị lao: - INH là thuốc lao cơ bản, ít độc, hiệu quả. Thành phần của hầu hết các giai đoạn các phác đồ điều trị lao. - Phải phối hợp chống lao khác 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Cách dùng và liều lợng: Điều trị phối hợp với thuốc khác: + Liều hàng ngày: 5mg/kg/24h, tối đa 300mg/24h + Liều cách ngày: 15mg/kg/24h Dự phòng: + Ngời lớn: 300mg/24h + Trẻ em: 10mg/kg/24h Uống liên tục trong 6-12 tháng 15 * Phản ứng có hại: Bất thờng về TKTW Viêm dây thần kinh ngoại vi: uống kèm vitamin B6 15- 50mg/ngày. Viêm gan: vàng da, men gan tăng. Độc tăng lên khi dùng cùng rifampicin, pyrazinamid Dị ứng Thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 16 4/5/2015 5 * Chống chỉ định: Suy gan hoặc viêm gan nặng Dị ứng với INH Viêm đa dây thần kinh Ngời bị động kinh 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) Dng viờn phi hp Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg 17 * Đặc điểm tỏc dng: - Khỏng sinh phổ rộng. - Đặc trị với bệnh lao và phong. Tác dụng với một số vi khuẩn khác, ít dùng vì độc tính cao. - Diệt vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào. Môi trờng acid tác dụng của thuốc mạnh gấp 5 lần. - Có màu da cam, khi dùng rifampicin thì phân, nớc tiểu, nớc bọt có màu đỏ 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 18 * Cơ chế tác dụng: - Gắn với chuỗi beta của ARN polymerase phụ thuộc ADN của vi khuẩn nên ngăn cản tạo thành chuỗi ban đầu trong quá trình tổng hợp ARN. - Khụng c ch ARN - polymerase ca ngi v ng vt liu iu tr. 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) (DNA-dependent RNA polymerase) 19 * Dc ng hc: Hp thu tt qua ng tiờu húa. T gõy cm ng h enzym oxy húa thuc gan Thuc cú chu k gan - rut. Lm tng chuyn húa mt s thuc do gõy cm ng cytocrom - P 450 : INH, thuc trỏnh thai, phong ta - adrenergic, chn kờnh calci, diazepam, quinidin, digitoxin, prednisolon 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 20 4/5/2015 6 * Chỉ định: Điều trị lao các thể: Là thuốc chính, diệt vi khuẩn lao ở các vị trí (hang lao, ổ bã đậu, trong đại thực bào) * Chống chỉ định: Mẫn cảm với rifampicin 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) Viêm gan nặng 21 * Cách dùng và liều lợng: - Điều trị lao: Ngời lớn và TE 10mg/kg/24h, tối đa 600mg/24h - Điều trị phong: + TE: 150-300mg/lần x 1 lần/tháng x 6-24 tháng + Ngời lớn: 600mg/lần x 1 lần/tháng - Cách dùng: + uống vào lúc đói: th-ờng vào buổi sáng 1h trớc ăn hoặc 2h sau ăn + Tiêm tĩnh mạch hoặc pha truyền tĩnh mạch 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 22 * Phản ứng có hại: Rối loạn tiêu hoá Trên da: ban, ngứa Viêm gan: vàng da, men gan tăng (tng lờn khi dựng cựng INH) Nội tiết: rối loạn kinh nguyệt 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 23 * Đặc điểm tỏc dng: Là thuốc kìm lao mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên, không có tác dụng trên vi khuẩn khác 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) * Cơ chế tác dụng: - ức chế sự nhập acid mycolic vào thành trực khuẩn lao rối loạn sự tạo vỏch trực khuẩn lao - Ngoài ra: + Rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua cạnh tranh với polyamin + Tạo chelat với Zn 2+ , và Cu 2+ . 24 4/5/2015 7 * Dc ng hc: Hp thu tt qua ng tiờu húa Tp trung cao trong cỏc mụ cha nhiu Zn 2+ , Cu 2+ , c bit l thn, phi, nc bt, thn kinh th giỏc, gan, ty Sau 24 gi, mt na lng thuc ung vo c thi ra ngoi qua thn, 15% di dng chuyn húa. 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 25 * Phản ứng có hại: Rối loạn tiêu hoá * Cách dùng và liều lợng: - Ngời lớn: uống liều khởi đầu 25mg/kg/24h trong 2 tháng, sau đó giảm xuống 15mg/kg/ngày - TE: 15mg/kg/24h Viêm dây thần kinh thị giác (nặng) 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 26 * Chỉ định: - Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị các thể lao - Ng c chỡ * Chống chỉ định: Mẫn cảm với ethambutol Viêm dây thần kinh thị giác Ngời có thai, cho con bú, TE < 5 tuổi 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 27 * Đặc điểm tỏc dng: - Là thuốc kìm hãm vi khuẩn lao, diệt vi khuẩn lao trong đại thực bào do thuốc có tác dụng mạnh trong môi trờng acid 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) * Cơ chế tác dụng: Cha rõ, dù cấu trúc gần giống acid nicotinic và INH 28 4/5/2015 8 * Dc ng hc Thuc hp thu nhanh qua ng tiờu hoỏ. t c nng ti a trong mỏu sau 2h Khuch tỏn nhanh vo mụ dch c th. i qua hng ro mỏu nóo tt nờn cú hiu qu iu tr cao trong lao mng nóo. t/2 ca thuc khong 10 n 16 gi. 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 29 * Chỉ định: Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao trong 6 tháng đầu, sau đó điều trị các thuốc khác * Chống chỉ định: Bệnh gỳt Suy gan nặng 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 30 * Phản ứng có hại: Rối loạn tiêu hoá Viêm gan, vàng da gặp ở 15% Tăng acid uric máu, có thể gây ra cơn gỳt cấp Lm gim tỏc dng h acid uric ca probenecid, aspirin, vitamin C. Lm tng tỏc dng h glucose mỏu ca cỏc sulfonamid chng ỏi thỏo ng. * Cách dùng và liều lợng: Uống liều trung bình 20-30mg/24h 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.5. Streptomycin Kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid (phần kháng sinh) 31 2.2. THUC CHNG LAO KHC - L cỏc thuc chng lao nhúm II - t dựng hn, dựng thay th khi vi khun lao khỏng thuc cú phm vi iu tr hp - Cú nhiu tỏc dng khụng mong mun - Cỏc thuc: Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, ciprofloxacin, ofloxacin. 32 4/5/2015 9  Theo “Báo cáo kiểm soát lao toàn cầu năm 2010” của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) + Lao đa kháng thuốc hiện nay ở mức cao chưa từng có. + Tình hình lao siêu kháng thuốc, một dạng lao gần như 4 không chữa lành được. + Lao siêu kháng thuốc là nguy cơ cho sức khỏe cộng đồng có thể trầm trọng hơn cả nhiễm HIV/AIDS. 3. LAO KHÁNG THUỐC 33  Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.  Lao kh¸ng thuèc cùc m¹nh (XDR - TB) kh¸ng l¹i INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin, Ethionamid, quinolon, PAS  MDR – TB = Multi Drug Resistance  XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý 3. LAO KHÁNG THUỐC 34 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO  Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp 4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì.  Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp.  Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn.  Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng. 35  Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)  Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người tiếp xúc với bệnh nhân  Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc  Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được. 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO 36 4/5/2015 10 * Người bệnh chưa chữa lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng 2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH * Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị: 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R 3 E 3 * Cho tất cả các thể lao trẻ em 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR Lưu ý: Trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể dùng phối hợp với S. 5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM 37 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R 3 E 3 Tháng Lần trong tuần H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol 5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM 38 II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG 1. Đại cương 2. Thuốc điều trị phong 3. Nguyên tác dùng thuốc điều trị phong 4. Một số phác đồ điều trị phong Nội dung trình bày 39 Mục tiêu học tập Sau khi học xong bài này sinh viên phải 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin. 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị phong. 40 [...]...4/5/2015 1 I CNG 2.1 Các thuốc điều trị phong Phong là bệnh nhiễm khuẩn do Mycobacterium leprae gây ra Rifampicin Nếu đợc phát hiện sớm và Clofazimin điều trị đúng có thể khỏi và Dapson không để lại di chứng 41 2.1.Clofazimin (Lampren) 42 2.1 Clofazimin (Lampren) * Đặc điểm tỏc dng * Cách dùng và liều lợng: Thuốc kìm khuẩn phong + Liều uống: 50mg/24h hoặc 100- Thuốc còn có tác dụng chống viêm, ngăn 300mg/24h/tuần... 4/5/2015 3 Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong 2.3 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Cách dùng và liều lợng: Năm 1982 WHO đa ra: - Điều trị phong: Đa hoá trị liệu, thờng dùng 3 thuốc + TE: 150-300mg/lần x 1 lần/tháng x 6-24 tháng Để tránh tàn phế: phối hợp hoá trị liệu + vật lý liệu pháp + + Ngời lớn: 600mg/lần x 1 lần/tháng - Cách dùng: thể dục liệu pháp + uống vào lúc đói: th-ờng vào buổi sáng 1h trớc... (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Cách dùng và liều Chữa các thể phong ở mọi giai đoạn bệnh Da: phát ban toàn thân + Điều trị: uống100mg/24h Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, chán ăn + Dự phòng: 50-100mg/24h cho * Chống chỉ định: Thiếu máu do tan máu những ngời gần gũi với bệnh viêm da, hoại tử gan, thiếu máu, Thời gian dùng thuốc kéo dài Thiếu máu nặng Hội chứng Sulfon: vàng da, sốt, nhân phong Dị ứng với DDS hoặc sulfamid... ng hc * Đặc điểm Hp thu hon ton qua ng tiờu húa Là thuốc thuộc họ sulfamid Chuyn húa gan nh phn ng acetyl húa to thnh Thuốc có tác dụng kìm khuẩn phong monoacetyl-DDS khụng cú tỏc dng kỡm khun Đợc tìm ra từ 1940 nhng đến Cú chu k gan - rut, nờn thuc tn ti rt lõu trong c th, nay DDS vẫn là thuốc quan trong t/2 ~ khong 28 gi nhất trong điều trị bệnh phong 45 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon)... viêm, ngăn 300mg/24h/tuần (mỗi tuần uống chặn sự phát triển nốt sần trong bệnh phong 1 lần trong ngày) Uống tối thiểu trong 2 năm * Chỉ định: * Phản ứng có hại: Da: mất màu da, khô da, nổi ban ngứa Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, ỉa chảy, viêm ruột (nặng) Phân, nớc tiểu đổi màu Dị ứng thuốc Chữa các thể phong ở mọi giai đoạn bệnh * Chống chỉ định: Có thai Suy gan, suy thận nặng 43 44 11 4/5/2015 2.2 Dapson (DDS)... lần/tháng - Cách dùng: thể dục liệu pháp + uống vào lúc đói: th-ờng vào buổi sáng 1h trớc ăn hoặc 2h sau Uống thuốc đúng liều lợng, phác đồ, thời gian Định kỳ ăn theo dõi tác dụng lâm sàng, xét nghiệm vk, tác dụng + Tiêm tĩnh mạch hoặc pha truyền tĩnh mạch không mong muốn 49 Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nhiễm vi khuẩn 50 51 13