TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THO KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN O8O8€ê£OÍ50 VŨ VĂN LAM TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL CHALCONE LUẬN VĂN ĐẠI HỌC • • • Cần Tho -2013 VŨ VĂN LAM TỒNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL CHALCONE LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Chuyên Ngành: Hóa Học HƯỚNG DẰN KHOA HỌC PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ Cần Thơ-2013 oao3í£íỉo£o TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÀN THƠ KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN LỜI CẢM ƠN Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê đã bỏ nhiều thời gian, công sức tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu và đã tạo điều kiện tốt nhất có thể cho tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Các Thầy, Cô: Lê Thanh Phước, Tôn Nữ Liên Hương, Lâm Phước Điền, Võ Hồng Thái, Phạm Bé Nhị, Nguyễn Văn Đạt, Nguyễn Thị Diệp Chi đã tận tâm truyền đạt kiến thức trong suốt quá trình theo học. Thầy Phạm Quốc Nhiên luôn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ trong suốt quá trình tôi học tập, nghiên cứu. Các Thầy, Cô khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện bản thân. Các anh chị, các bạn và các em đã đồng hành, hồ trợ tôi trong suốt thời gian qua. Lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gởi đến gia đình đã động viên hỗ trợ tôi về vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cần Thơ, ngày 01 tháng 06 năm 2013 Vũ Văn Lam MỤC LỤC «đCũleg Trang Luận văn đại học Vũ Văn Lam MỞ ĐÀU Chương 1: TỎNG QUAN 1.1 Quinoline và dẫn xuất quỉnolinỵl chalcone 1.1.1 Giới thiệu quinoline 1.1.2 Dần xuất quinoline 1.1.3 Dần xuất quinolinyl chalcone 1.1.4 ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinoline 1.1.5 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline và quinolinyl chalcone a. Phản ứng tông hợp Skraup b. Phản ứng tổng hợp Combes c. Phản ứng tổng hợp Friedlander d. Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach e. Phản ứng tông hợp Doebner f. Phản ứng tổng hợp Gould-Jacobs g. Phản ứng Pomeranz-Fritsch h. Phàn ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt 1.2 Phương pháp formyl hóa hợp chất dị vòng thơm 1.2.1 Phản ứng Vilsmeier-Haack 1.2.2 Phản ứng Reimer-Tiemann a. Khái quát b. Một số họp chất được tổng hợp bằng phương pháp Reimer-Tiemann Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann PHỤ LỤC 52 Luận văn đại học Vũ Văn Lam DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Luận văn đại học Vũ Văn Lam Ar Aryl 6 Chemical shift d Doublet dd Doublet of doublet DMF Dimethylformarmide EtOAc Ethyl acetate Et Ethyl h Giờ HIV Human Immunodeficiency Virus J Hằng sổ ghép cặp ppm Parts per million PE Petroleum ether ^-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Ph Phenyl R/ Retention factor t-Bu tert- butyl s Singlet uv Ultra Violet DANH MỤCCÁCBANG Bảng 1. Một sổ dẫn xuất styrylquinoline có hoạt tính sinh học 5 Luận văn đại học Vũ Văn Lam - V - Luận văn đại học Vũ Văn Lam - 7- MỎ ĐẦU Hiện nay, một trong những thành tựu đáng quan tâm của ngành Hóa học nói chung và Hóa Hữu cơ nói riêng là đã tổng hợp được các hợp chất có hoạt tính sinh học, ứng dụng rộng rãi trong nhiều lình vực của đời sống. Một số chất có hoạt tính sinh học đóng vai trò quan trọng trong ngành nông nghiệp, công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm; dùng để sản xuất các chất bảo vệ và điều tiết sinh trưởng thực vật, chất bảo quản, thuốc chữa bệnh, kháng khuân Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phố biến trong tự nhiên, bằng các phương pháp tách chiết và cô lập có thể thu được những chất tinh khiết. Bên cạnh đó, tổng họp hữu cơ các hợp chất này cũng đang được nghiên cứu bởi nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước. Qua một số nghiên cứu cho thấy dẫn xuất của quinoline có tác dụng kháng nấm, kháng khuân, khử trùng, kháng sốt rét, đặc biệt là khả năng kháng ung thư. Năm 1993, Bandaru s. Reddy và Abraham Rivenson đã thử nghiệm 2- amino-3- methylimidazo[4,5-f]quinoline có khả năng kháng ung thư. Một số dẫn xuất khác kháng HIV-1 như 2-[(£^-2-(3,4-dihydroxyphenyl)vinyl]-8-hydroxyquinoline-7- carboxylic acid, hydroxynaphthyridinone carboxamides, aza-quinolinol phosphonater, Ngoài ra các dẫn xuất quinolyl chalcones cũng được biết có hoạt tính kháng khuân rất tốt và được nghiên cứu khá nhiều trong thời gian gần đây. Nhằm góp phần nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinolinyl chalcone, chúng tôi thực hiện đê tài “Tông họp dân xuât quinolinecarbalcỉehyde và pyridinecarbaldehyde ứng dụng trong tông hợp khung quinolinyl chalcone Chương 1 Luận văn đại học Vũ Văn Lam - 8 - TỎNG QUAN 1.1. Quinoline và dẫn xuất quinolinyl chalcone' 1.1.1. Giói thiệu quinoline Quinoline là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm có chứa nitơ, công thức phân tử là C9H7N. Quinoline là một chất lỏng nhớt, không màu và có màu vàng hoặc màu nâu sẫm khi tiếp xúc với ánh sáng, mùi đặc trưng, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều trong nước nóng và tan trong một số dung môi hữu cơ như ethanol, benzene, diethyl ether. Quinoline chủ yếu được chiết xuất từ nhựa than đá vào năm 1834 do Friedlieb Ferdinand Runge đề xuất. Quinoline được sử dụng trong sản xuất thuốc nhuộm và là nguyên liệu đầu đe tổng hợp hydroxyquinoline sulfate và niacin, 8-hydroxyquinoline, atophan, enteroxepton, thuốc trừ sâu. Ngoài ra, quinoline được sử dụng làm dung môi cho nhựa và terpene. Luận văn đại học Vũ Văn Lam - 9 - Hình 1. Cấu trúc quinoline và isoquinoline 1.1.2. Dần xuất quinoline 3 Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng và một số dẫn xuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800. Hệ thống vòng quinoline hiện diện trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid. Khung sườn quinoline thường được sử dụng để thiết kế tống hợp nhiều hợp chất với nhiều tính chất dược lý khác nhau. Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona được xem như một chất có hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét. Mặc dù hiệu quả tương đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh này. Trong hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là một phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng hợp toàn bộ và gần đây là các quá trình tông hợp toàn bộ, chọn lọc lập thê và chọn lọc đông phân quang học. Một vài quinoline đơn giản (2-5) như các alkaloid chimanine được cô lập từ vỏ Galipea longißora thuộc họ Rutaceae, có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp. Đây là tác nhân gây bệnh Leishmaniasis, một căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừng Amazon. Hợp chất 2- (2-methylquinolin-4-ylamino)-7V-phenylacetamide (6) có nhiều hoạt tính kháng ỉeishmania mạnh hơn so với chuân thuôc sodium antimony gluconate (7). Hình 2. Một vài dẫn xuất quinoline Quinoline Isoquinoline 3, R= H 4, R=OCH 3 [...]... phản ứng với glycerol với xúc tác acid sulfuric và trong môi trường PhN02 (Sơ đồ 2) I1 + -—► ỊI Sơ đồ 2 Phản ứng Skraup tổng quát b Phản úng tống hợp Combes8 Trong phản ứng tổng hợp Combes, aniline phản ứng với 1,3-diketone tạo thành enamine Sau đó quá trình tách nước và vòng hóa tạo thành quinoline (Sơ đồ 3) 00 CL, • »M A So’ đồ 3 Phản ứng Combes tổng quát c Phản ứng tổng họp Friedlander' Phản ứng. .. pháp tổng họp dẫn xuất quinoline và quinolỉnyl chalcone Cấu trúc quinoline nhìn chung được tống hợp bởi các phản ứng với tên gọi khác nhau như tổng hợp Skraup, Friedlander, Pfitzinger, Conrad- Limpach, Doebner-von Miller, Combes, Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi thường xuyên được sử dụng điều chế các dược phấm chứa tiếng này khung vẫn sườn quinoline a Phản ímg tồng hợp Skraup8 Phản ứng tổng hợp. .. Claisen-Schimdt sừ dụng một aryl methyl ketone và aryl aldehyde với xúc tác alkoxide Các hợp chất chứa khung chalcone hay quinolinylchalcone và các dẫn xuất của chúng đã được công nhận có hoạt tính sinh học như kháng sốt rét 14, kháng khuẩn15 và kháng nấm30, kháng ung thư 4 1.1.4 ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinolỉne Hiện nay, dẫn xuất quinoline đa dạng và có nhiều giá trị sinh học Dần xuất styrylquinoline5... ửng tổng họp Conrad-Limpach e Phản ứng tống hợp Doebner22,23 Phản úng Doebner diễn ra giữa aniline, aldehyde và pyruvic acid tạo quinoline-4carboxylic acid 0 „- rAh Sơ đồ 6 Phản ứng tổng họp Doebner f Phản ứng Gould- Jacobs24 Phản ứng Gould-Jacobs xảy ra giữa aniline hoặc một dẫn xuất aniline với dẫn xuất malonic acid (9) hoặc dẫn xuất của ethyl ethoxymethylenemalonate (10) Như trường hợp phản ứng. .. Malonỉc acid và ethyl ethoxymethylenemalonate 1 2 V Sơ đồ 7 Phản ứng tổng họp GouldJacobs g Phản ủng Pomeranz- Fritsch2 Phản ứng PomeranzFritsch là một phương pháp hiệu quà cho việc tổng hợp dẫn xuất isoquinoline Phản ứng này sử dụng benzaldehyde aminoacetoaldehyde một và diethyl acetal (16), trong môi trường acid tạo thành isoquinoline NaOH H30+ (Sơ đồ 8) Ngoài ra, phản ứng NH ; 1 7 này có the sử dụng một... ứng tống hợp Friedlander kết họp một a-amino aldehyde hoặc ketone với một aldehyde hoặc ketone khác tạo thành quinoline mang nhóm thế Phản ứng có thể được xúc tác bởi acid, base hoặc xảy ra trong điều kiện nhiệt độ được điều chỉnh thích họp (Sơ đồ 4) So’ đồ 4 Phản ứng Friedlander tổng quát d Phán ứng tổng hợp Conrad-Limpach20,21 Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach là phản ứng hóa học giữa aniline và /?-ketonester... một benzylamine (17) và một acetal glyoxal (18) cho kết t 'Ầrt /Ú 1 8 quả cũng tương tự So’ đồ 8 Phản ứng tổng họp Pomeranz- Fritsch Năm 2007, T Narender và K Papi Reddy tổng hợp các chalcone từ các aryl methyl ketone sử dụng xúc tác boron triflouride-etherate (BF3.Et20) (Sơ đồ 9) Tác chất và hiệu suất phản ứng được trình bày trong (Bảng 4) BF3 Et20 o Sơ đồ 9 Tống hợp các dẫn xuất chalcone từ các... Cơ chế phản ứng Vỉlsmeỉer-Haack 45 Một ứng dụng gân đây của phản ứng Vilsmeier-Haack là trong tông hợp một hợp chất mới ¿m-(4-formylphenyl)amine (49) từ triphenylamine (47) Sản phâm tris-{4- formylphenyl)amine (49) được tạo thành khi sử dụng điều kiện tỉ lệ mol DMF:POCl3 = 25:21 ở nhiệt độ phòng cho phản ứng formyl hóa và thủy phân sau đó sẽ cho hiệu suất của phản ứng này thấp 16% Neu sử dụng điều kiện... trình nghiên cứu trước đây về dẫn xuất styrylquinoline cho thấy chúng có hoạt tính kháng nấm mạnh7 Bên cạnh đó, hợp chất có chứa khung 8-hydroxyquinoline có tính kháng nấm và có tính chất diệt cỏ 7 Một số dẫn xuất styrylquinoline có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 1 Hình 3 Họp chất styrylquinoline Bảng 1 Một số dẫn xuất styrylquinolỉne có hoạt tính sinh học Hợp chất Hoạt tính vfc)-8-hydroxy-2-(3-1ydroxy-4-rnetíioxỵsty'yl)qijinD... yổ-phenylacrylophenone, y-diphenyl-a-propylene và a-phenyl-/?- benzoylethylene Chalcone có hai dãy hấp phụ cực đại ở 280 nm và 340 nm Chalcone thường được tổng hợp bởi phương pháp ngưng tụ aldol giữa một benzaldehyde và một acetophenone với chất xúc tác là sodium hydroxide (Sơ đồ 1) So’ đồ 1 Tổng họp khung chalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol Ngoài ra, các khung chalcone khác cũng được tổng hợp phổ biến bằng phương pháp