' m BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI CQ NGUYỄN LONG ỉlĩCÌHlÊI!«r c ủ ũ BÀO CHÊ' TlỂnr ]«ÊI!lĩ C A PTO PRIL R A XIIAXII đ ặ t d ư ớ i Iv ư ờ l (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2001-2006) Người hướng dẫn: TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội. Thời gian thực hiện: 11/2005 - 5/2006 , 7if/ío/ey HÀ NÔI, 5-2006 ^ — 'Jí(> '‘■i LÒI CẢM ON Vói lòng biết ơn sâu sắc và sự kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ Người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, động viên và tận tình chỉ bảo em trong suốt thời gian làm khóa luận. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS Nguyên Văn Long, DS. Phạm Bảo Tùng đã nhiệt tình giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp hết sức quý báu cho luận văn của em. Các thầy cô giáo trong bộ môn Bào Chế, và anh chị kỹ thuật viên đã tận tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Đảng uỷ, Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường. Cuối cùng xin được cảm ơn những người thân yêu trong gia đình, bạn bè. Những người đã chăm sóc, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình làm khoá luận. Hà Nội, tháng 05 năm 2006 Sinh viên c:AíỹUẰjễn JloYi^ MỤC LỤC CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN , 3 1.1. Captopril 3 1.1.1. Công thức cấu tạo 3 1.1.2. Tính chất hóa lý 3 1.1.3. Đặc điểm dược động học 3 1.1.4. Tác dụng dược lý 3 1.1.5. Chỉ định 4 1.1.6 . Chống chỉ định 4 1.1.7. Thận trọng 4 1.1.8. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.9. Tưofng tác thuốc 5 ^ 1.1.10. Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường 5 1.2. Vài nét về dạng thuốc dùng qua đường dưới lưỡi 6 1,2.1 SKD của thuốc hấp thu tại khoang miệng 6 1.2.2. Các phương pháp bào chế viên đặt dưói lưỡi 8 1.3. Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi 12 1.4. ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong thiết kê công thức viên nén 15 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u 18 2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị 18 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 19 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ captopril trong môi trường hoà tan 22 2.2.2. Khảo sát để lựa chọn các tá dược bào chế viên captopril đặt dưói lưỡi 23 2.2.3. Thiết kế thí nghiệm và tôi ưu hoá công thức viên captopril đặt dưói lưỡi . 25 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ rã và độ hoà tan của viên captopril đặt dưới lưõi 41 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 3.1. Kết luận . 43 3.2. Đề xuất 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) cr Công thức DC Dược chất KI Khối lượng NXB Nhà xuất bản PEG Polyethylenglycol Ph Phút pp Phương pháp PVA Polyvinylalcohol PVP Polyvinylpyrrolidon s See (giây) SKD Sinh khả dụng USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ĐẶT VÂN ĐỂ Viên đặt dưới lưỡi được giới thiệu đầu tiên vào năm 1878 bỏi Fuller, 1 năm sau đó Brunton đã mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt dưới lưỡi dùng để điều tiỊ thắt ngực. Từ đó đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến và ứng dụng các tá dược mới vào bào chế, nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu để cho phép dược chất hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, những dạng bào chế đặt dưới lưỡi có những ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, do DC sau khi hấp thu được chuyển thẳng vào máu; tăng SKD do tránh sự phân huỷ qua gan lần đầu, tránh phân hủy một số DC trong môi trường dịch vị„. Do vậy, một trong những ứng dụng lớn của viên đặt dưới lưỡi là dùng cho những trưòỉng hợp cấp cứu [18], [21]. Theo thống kê của Bộ Y tế, trong 10 bệnh hàng đầu về số người mắc và tử vong thì bệnh tim mạch là một trong những bệnh đứng đầu, không chỉ ở Việt Nam mà còn ở các nước trên thế giới. Trong các bệnh tim mạch thì cao huyết áp là bệnh hay gặp và đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ tử vong trong các tai biến về tim mạch [5]. Đối với loại bệnh này, khi cơn cao huyết áp xảy đến sẽ gây tổn hại cho các tổ chức và đặc biệt có thể dẫn đến tử vong nếu bệnh nhân không được điều trị kịp thòi. Captopril là một thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, được dùng để điều trị cao huyết áp và suy tim xung huyết [3]. Cho đến nay tuy có sự xuất hiện của nhiều thuốc cùng nhóm nhưng captopril vẫn luôn được lựa chọn trong lâm sàng. Theo bản báo cáo thứ 5 của uỷ ban liên kết quốc gia (Joint National Committee) của Mỹ [21], khuyên nên sử dụng Captopril, nifedipine, Clonidine và labetalol trong điều trị cấp cứu cơn cao huyết áp. Do vậy mà việc nghiên cứu dạng bào chế đặt dưói lưỡi có ý nghĩa rất lớn trong công tác điều trị, nhằm góp phần giảm tỷ lệ vong trong nhóm bệnh nhân cao huyết áp. Tuy nhiên, hiện nay chưa có dạng thuốc captopril đặt dưới lưỡi nào được nhập vào thị trường Việt Nam, cũng như chưa có cơ sở sản xuất nào sản xuất loại chế phẩm này, Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén captoprỉl rã nhanh đặt dưới lưõi” vói mục tiêu: - Xây dựng được công thức viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi. - Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới tốc độ rã và hòa tan của viên đặt dưới lưỡi captopril rã,nhanh. PHẦNl: TỔNG QUAN 1.1. Captopril 1.1.1. Công thức cấu tạo [17] ,. COOH •• CH3 Công thức phân tử: C9H15NO3S Khối lượng phân tử: 217,3 Tên khoa học: (2S) - 1 - [( 2S) - 2 - Methyl - 3 - sulphanylpropanoỵl] pyưolidine - 2 - carboxylic acid. 1.12. Tính chất hóa lý [17], [26] Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Tan tự do ở trong nước, methylen clorid, methanol, cloroform, dung dịch kiềm loãng. Trong dung dịch captopril bền vững ờ PH=1,2 và không bền trong môi trường kiềm. 1.1.3. Đặc điểm dược động học [3], [15] Hấp thu: captopril được hấp thu tốt qua đường uống, đạt SKD khoảng 65%, nồng độ đỉnh trong máu của thuốc đạt được sau khi uống thuốc Ih, duy trì tác dụng 6 -8h. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc. Phân bố: thuốc phân bố nhanh và rộng khắp trong cơ thể. Tỷ lệ liên kết vói protein huyết tương là 30%. Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá qua gan thành captopril cystein và dẫn chất disulfit. Thải trừ: 75% thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong đó 50% dưới dạng chuyển hoá. Thòi gian bán thải l-3h. 1.1.4. Tác dụng dược lý [3], [26] Captopril là chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có các tác dụng dược lý sau: - Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi. - Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi và tăng cung lượng tim nên tăng khả năng làm việc của tim. - Điều trị nhồi máu cơ tim: do thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ chết sau nhồi máu cơ tim. 1.1.5. Chỉ định Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu cơ tim. 1.1.6. Chống chỉ định - Mẫn cảm với thuốc. - Hẹp động mạch thận, hoặc các tổn thương gây hẹp động mạch thận. - Hạ huyết áp (kể cả có tiền sử hạ huyết áp). - Người mang thai, cho con bú, - Hẹp động mạch chủ, hẹp van 2 lá. 1.1.7. Thận trọng - Suy giảm chức năng thận . - Người bệnh mất nước và/ hoặc dùng thuốc lợi tiểu mạnh. 1.1.8. Tác dụng không mong muốn - Hạ huyết áp: thường gặp ở liều đầu tiên. - Ho: ho khan, không liên quan đến liều, nữ có tỉ lệ lófn hơn nam. Ho có thể do tích luỹ bradykinin, chất p và Prostaglandin trong phổi. - Tăng máu: nhất là khi chức năng thận kém, hoặc dùng phối hợp với thuốc lợi niệu giữ máu, thuốc chẹn ß- adrenergic, thuốc chống viêm không Steroid. - Suy thận cấp: hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên làm giảm sức lọc cầu thận. - Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính. - Phù mạch thần kinh do thoát nước ra ngoài mao mạch. - Thay đổi vị giác. 1.1.9. Tương tác thuốc - Dùng đồng thời thuốc với íurosemid gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp. - Dùng đồng thời với các thuốc NSAID, các chất cường giao cảm làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc. - Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng. 1.1.10. Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường [11] Qiếphẩm Hàm lượng Nhà sản xuất Apo- capto viên nén 6,25mg 12.56mg 25mg 50mg lOOmg Apotex Inc. Captohexal Comp 25/12.5 viên nén 12.5mg 25mg Hexal AG. Captohexal viên nén 25mg Hexal AG. Captopril Stada viên nén 25mg Stada Captopril Denk viên nén 25mg E.Denk Captopril Domesco viên nén 25mg Domesco Captopril Young II viên nén 25mg Young-II pharm Dotorin viên nén dài 25mg Domesco Epsitron viên nén 12,5mg 25mg 50mg Remedica Lopril viên nén 25mg 50mg Bristol- Myers-Squibb Rilsan viên nén 25mg Medochemiẹ (Việt Nam) Ltd. Suyea viên nén 25mg Ying Yuan Tensiomin viên nén 25mg Egis pharmaceutical Ltd. [...]... có một số nghiên cứu về viên nén giải phóng nhanh với mục đích tăng tốc độ giải phóng DC để tăng sinh khả dụng Nghiên cứu sử dụng tá dược siêu rã một cách thích hợp cho viên nén được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt, Vũ Đình Hoà [8 ] đã nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh Tương tự Nguyễn Thị Thuý Hằng [7] đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Và... 1.2.2.2 Viên nén đặt dưói lưỡi Không như viên đổ khuôn, trong thành phần công thức viên nén có thể có những chất không tan Tuy nhiên, viên nén cũng có thể được bào chế sao cho có khả năng rã nhanh và giải phóng DC trong nước bọt nhanh, và do đó đạt yêu cầu là cho phép DC hấp thu nhanh mà không cần sự hoà tan của toàn bộ các thành phần trong công thức viên So sánh viên đổ khuôn đặt dưới lưỡi và viên nén đặt. .. dưói lưỡi có liều 2,55mg, viên uống có liều 10- 20mg; hay viên nitroglycerin đặt dưód lưỡi có liều 0,15- 0,6 mg, yiên uống có liều 2,5- 6,5 mg 1.2.2 Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi [2], [18], [19], [21], [25] Nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu bào chế để có thể cho phép DC hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, băng dán, và gần đây là dạng màng mỏng Viên đặt dưới lưỡi. .. trộn với calci stearat và đem dập viên Viên nén nitroglycerin bào chế theo phương pháp trên có thời gian rã là 3- 7s nếu thử theo độ rã theo USP Viên được thử lâm sàng có hiệu quả cao, có khả năng tăng nhịp mạch thêm từ 10 đến 13 ĩần/ phút trong vòng 3 phút 1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi Kyuong - Jin Lee và cộng sự [21] đã bào chế viên đặt dưốd lưỡi captopril theo quy trình TheriForm™,... dưới lưỡi và viên nén đặt dưới lưỡi thì viên nén có khối lưcmg nhỏ hofn, hàm lượng đồng đều hơn, và có độ bền cơ học cao hơn Do vậy, hiện nay viên đặt dưới lưỡi hay được bào chế theo phương pháp dập viên thông thường * Tá dược sử dụng cho viên nén đặt dưới lưỡi: Người ta cũng sử dụng hầu hết các nhóm tá dược dùng cho các viên nén thông thường Tuy nhiên để đảm bảo độ rã của viên, cũng như không gây cảm... thuốc đặt dưới lưõi đều yêu cầu phải hoà tan hoặc rã nhanh để cho phép DC hấp thu nhanh chóng Có nhiều biện pháp đã được nghiên cứu và áp dụng để bào chế ra dạng thuốc có khả năng rã nhanh như: sử dụng nhóm tá dược siêu rã, tá dược sủi bọt ; bào chế viên theo phưoíig pháp đông khô, phương pháp phun sấy, phương pháp cán ép (Soft Compaction), phương pháp Theri Form Để tránh gây cảm giác cộm dưới lưỡi. .. lưỡi khi đặt và làm cho viên rã nhanh, viên đặt dưới lưỡi thường được bào chế với khối lượng nhỏ ( . cứu bào chế viên nén captoprỉl rã nhanh đặt dưới lưõi” vói mục tiêu: - Xây dựng được công thức viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi. - Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới tốc độ rã và hòa. AG. Captohexal viên nén 25mg Hexal AG. Captopril Stada viên nén 25mg Stada Captopril Denk viên nén 25mg E.Denk Captopril Domesco viên nén 25mg Domesco Captopril Young II viên nén 25mg Young-II. nay viên đặt dưới lưỡi hay được bào chế theo phương pháp dập viên thông thường. * Tá dược sử dụng cho viên nén đặt dưới lưỡi: Người ta cũng sử dụng hầu hết các nhóm tá dược dùng cho các viên nén