BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI vL* >1?* sL* ^Ằf ^Iíf *J> #ịS 9Ỵ\ ¥Ỵ% *Ỵ\ *Ỵ% ĐẶNG THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU TÍNH BÁN THẤM CỦA MÀNG CELLULOSE ACETAT có CÁC THÀNH PHẦN KHÁC NHAU (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 2001-2006) Người hướng dẫn : Ths.Nguyễn Thanh Hải Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược Trưòìig Đại học Dược Hà Nội Thời gian : Tháng 02/2006 đến 05/2006 Hà Nội, tháng 05 năm 2006. LỜI CẢM ƠN Để có được kết quả ngày hôm nay, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Th.s Nguyễn Thanh Hải - Thầy đã trực tiếp chỉ bảo và hướng dẫn em trong quá trình làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn cô Lê Thị Thu Hoà đã góp ý cho em rất nhiều trong quá trình làm khoá luận. Em xin cảm ơn các thầy cô giáo cũng như các kỹ thuật viên trong bộ môn công nghiệp Dược đã tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn thành luận văn. Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô giáo, bạn bè, gia đình và người thân đã giúp đỡ động viên em trong quá trình học tập tại trường. Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2006. Sinh viên Đặng Thị Hằng MỤC LỤC Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 3 1.1. Vài nét về thuốc TDKD 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD 3 1.1.3. Một số dạng thuốc uống TDKD 4 1.2. Vài nét về màng bao Film 5 1.3. Sơ lược về quá trình bán thấm 6 1.3.1. Quá trình khuy ếch tán 6 1.3.2. Màng bán thấm 7 1.3.3. Quá trình thẩm thấu 11 1.4. Sơ lược về Cellulose acetate 13 1.5. Sơ lược về pellet, Kaliclorid, Kaliclorỉd TDKD 14 Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 15 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 15 2.1.2. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 15 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 16 2.2. Kết quả và bàn luận 22 2.2.1. Bào chế màng cellulose acetat 22 2.2.2. Đánh giá đặc tính thấm của màng cellulose acetate 23 2.2.3. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng thấm của màng 26 2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet KCl giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu 35 Phần 3: Kết luận và đề xuất 38 Tài liêu tham khảo CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP CA CHD KL/DT TDKD British pharmacopoeia Cellulose acetate. Chất hóa dẻo Khối lượng / diện tích Tác dụng kéo dài. ĐẶT VẤN ĐỂ Trong bào chế, kỹ thuật kiểm soát sự giải phóng dược chất từ các dạng thuốc uống ngày càng được tập trung nghiên cứu và phát triển nhiều. Trong số các kỹ thuật kiểm soát giải phóng dược chất, bao phim là một trong các kỹ thuật hay được sử dụng, do màng bao viên không chỉ có tác dụng kiểm soát giải phóng mà còn tạo viên có hình thức đẹp, làm tăng độ ổn định của dược chất. Dạng thuốc viên kiểm soát giải phóng bằng cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có nhiều ưu điểm, do cơ chế này có thể duy trì được sự giải phóng dược chất một cách hằng định. Các bơm thẩm thấu được bào chế trên cơ sở bao viên nhân chứa các tác nhân tạo áp suất thẩm thấu bằng màng bán thấm, thường là màng cellulose acetat. Cellulose acetat là một polyme sẩn có, dễ tạo màng có các đặc tính bán thấm thích họfp, hiện đang được tập trung nghiên cứu và ứng dụng nhiều trên thế giới. Trên cơ sở bơm thẩm thấu sử dụng màng bao là cellulose acetat, bộ môn Công nghiệp Dược đã tiến hành các đề tài nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài của một số dược chất khác nhau. Để thuận lợi hơn trong việc ứng dụng màng bao cellulose acetat để bào chế viên thẩm thấu chúng tôi tiến hành đề tài; " Nghiên cứu tính bán thấm của màng cellulose acetat có các thành phần khác nhau " với những mục tiêu sau : > Đánh giá ảnh hưcmg của một số yếu tố trong công thức tạo màng và độ dày của màng cellulose acetat đến khả năng thấm nước và khả năng thấm dược chất của màng kiểm soát. Để thực hiện hai mục tiêu trên, đề tài thực hiện các nội dung nghiên cứu chính sau: > Bào chế màng cellulose acetat có thành phần và tỷ lệ khối lượng /diện tích khác nhau. > Đánh giá khả năng thấm nước và kali clorid qua các màng khác nhau. > Lựa chọn công thức màng để bao pellet kali clorid. > Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ pellet thu được. PHẦNI: TỔNG QUAN 1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm [1], [6] Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất ở dịch sinh học trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh (ít nhất là một nửa số lần). Dựa theo mức độ, đặc điểm kiểm soát giải phóng dược chất, các thuốc TDKD được chia thành các loại như sau: Thuốc giải phóng kéo dài. <♦ Thuốc giải phóng có kiểm soát. ♦♦♦ Thuốc giải phóng nhắc lại. <♦ Thuốc giải phóng theo chương trình. *1* Thuốc giải phóng tại đích. 1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [1], [6] Thuốc tác dụng kéo dài có một số ưu nhược điểm như: > ưu điểm: ♦♦♦ Giảm số lần dùng thuốc. Giảm tổng liều điều trị dùng cho cả đợt điều trị: * Hạn chế hoặc loại trừ phản ứng bất lợi. * Giảm sự tích luỹ thuốc khi điều trị bệnh mãn tính. Tăng hiệu quả điều trị: * Đạt tác dụng mong muốn và duy trì tác dụng đó. * Tránh dao động lớn về nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng không mong muốn, do đó kiểm soát được tình trạng bệnh. * Tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc tại nơi điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. ♦♦♦ Giảm chi phí cho một đợt điều trị. > Nhược điểm : <♦ Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu. ♦♦♦ Khó xử lý khi có tác dụng phụ nghiêm trọng. <♦ Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. <♦ Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD. 1.1.3. Một sô dạng thuốc uống tác dụng kéo dài [1], [6], [17] Theo cơ chế giải phóng dược chất, thuốc tác dụng kéo dài có thể được phân loại như sau: > Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán bao gồm; Hệ màng bao khuếch tán. ♦♦♦ Hệ cốt trơ khuếch tán. > Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế hoà tan bao gồm: <♦ Hệ màng bao hoà tan. Cốt sơ nước và cốt thân nước ăn mòn. > Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế trao đổi ion. > Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu bao gồm: ❖ Bơni thẩm thấu có lỗ giải phóng dược chất: Sử dụng màng bán thấm (CA, CE, PVC) cho phép hút nước từ đường tiêu hoá thấm qua để hoà tan chất tạo áp suất (NaCl, KCl, PEG) tạo sự chênh lệch áp lực hai bên màng, đẩy thuốc đã hoà tan qua lỗ theo tốc độ xác định. Cấu tạo của bơm thẩm thấu cơ bản được mô tả như hình 1.1. ♦♦♦ Bơm thẩm thấu bao màng CA có sử dụng tác nhân tạo lỗ: nguyên tắc cấu tạo giống bom thẩm thấu cơ bản nhưng không khoan lỗ giải phóng trên màng bao mà sử dụng các tác nhân tạo lỗ xốp trên màng bao bằng các kỹ thuật sau; * Thêm polyme có khả năng tan trong nước vào dịch bao. * Thêm một dung môi không hoà tan để tạo ra sự phân cách pha trong dịch bao màng . * Thêm và phân tán các chất tan trong nước trong dịch bao. Miệng giải phóng Màng bán thấm chứa dựơc chất Hình 1.1: Cấu tạo bơm thẩm thấu cơ bản Trong số các cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất trên đây thì kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế bơm thẩm thấu có nhiều ưu điểm, có thể giúp kiểm soát giải phóng dược chất một cách hằng định. Để phát triển các hệ kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế bơm thẩm thấu, một trong các kỹ thuật được sử dụng là kỹ thuật bao phim. 1.2. VÀI NÉT VỂ MÀNG BAO FILM [1], [3], [14] Bao phim là kỹ thuật bao một lớp màng polyme mỏng lên bề mặt viên. Vì thế polyme tạo màng là thành phần chính của công thức bao. Các polyme ảnh hưởng đến đặc tính của màng bao như; cấu trúc, sức căng, độ đàn hồi, độ dẻo. Việc lựa chọn polyme để bao phim phụ thuộc vào mục đích bao khác nhau như: bao bảo vệ, bao tan trong ruột, bao tạo màng khuếch tán, bao màng bán thấm Với một polyme đã chọn thì các yếu tố cần đánh giá thường gồm: khối lượng phân tử, độ nhớt, nhiệt độ chuyển dạng nhựa, độ ổn định của polyme , đây chính là các yếu tố ảnh hưởng nhiều đến kỹ thuật bao và đặc tính của màng bao. Thành phần quan trọng nữa của màng bao là các chất hoá dẻo, chúng có vai trò làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân. Thường người ta phân thành hai loại chất hoá dẻo, đó là: Chất hoá dẻo thân dầu (các acetat este, phthalat este như triethyl citrat, diethyl phthalat và các glycerid). ♦♦♦ Chất hoá dẻo thân nước (các poly alcol như PG, glycerol, PEG). Chất hoá dẻo phát huy tác dụng theo cơ chế làm kéo dãn màng polyme hoặc làm tăng tính đàn hồi cho màng polyme. Khi thêm chất hoá dẻo vào polyme, có thể diễn ra một số biến đổi sau: * Tăng liên kết chuỗi polyme hoặc kéo dãn màng bao * Giảm áp suất đàn hồi * Thay đổi sức căng của màng bao * Thay đổi tính thấm của màng bao Chất hoá dẻo được lựa chọn căn cứ vào tính chất của chất hoá dẻo, tính chất của polyme tạo màng và tỷ lệ dùng (thường 1 - 50% so với lượng polyme). Một số thành phần khác trong công thức màng bao gồm có: chất màu (thường dùng các loại màu không tan); dung môi; các chất độn; chất chống dính. 1.3. Sơ LƯỢC VỂ QUÁ TRÌNH BÁN THÂM 1.3.1. Quá trình khuếch tán [4], [7] Quá trình khuếch tán là một quá trình diễn ra phổ biến có vai trò quan trọng trong quá trình giải phóng, hấp thu thuốc. Quá trình khuếch tán có một [...]... 1.3.2 Màng bán thấm [13], [17], [18], [19] Để bào chế các dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế bofm thẩm thấu, cần sử dụng các màng bao bán thấm Màng bán thấm là các loại màng polyme có các đặc tính sau : ** 1 Màng bán thấm là màng chỉ cho các phần tử dung môi đi qua, các phần tử chất tan không đi qua Tuy nhiên đó là một màng bán thấm lý tưởng, màng bán thấm thực tế không cho các phân... nước thấm qua (h ‘) A : Diện tích màng (cm^) 1.3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính thấm của màng Đặc tính thấm của màng đối với dược chất và dung môi phụ thuộc vào một số yếu tố như; > Bản chất của màng: Các polyme khác nhau có thể tạo màng thấm chọn lọc và thấm không chọn lọc, màng tích điện và màng không tích điện, màng có cấu trúc đặc hay màng có cấu trúc lỗ và vì vậy chúng có đặc tính thấm khác nhau. .. ra đặc tính màng bao còn phụ thuộc vào thành phần của dung dịch bao > Ảnh hưởng của cấu trúc polyme: Cấu trúc tinh thể của polyme cũng ảnh hưởng tới tính thấm của màng Chuỗi polyme, nếu bị kéo căng sẽ giảm tính thấm của màng Một số trường họp polyme đồng thời là chất hoá dẻo trong dung dịch bao sẽ làm tăng tính thấm của màng bao Tính đàn hồi của màng cũng ảnh hưởng đến tính thấm của màng, nhúng màng. .. lợi giúp kiểm soát giải phóng dược chất một cách tối ưu 2.2.3 Đánh giá các yếu tô ảnh hưởng đến khả năng thấm của màng 2.23.1 Ảnh hưởng của loại CHD đến khả năng thấm của màng Để đánh giá ảnh hưởng của loại CHD lên tính thấm của màng, sử dụng các màng là các màng có cùng tỉ lệ CHD, tỉ lê KL/DT của polyme tạo màng, có các CHD khác nhau, đánh giá khả năng thấm nước và KCl theo phương pháp ở mục 2.1.2.2... nhưng các phần tử chất tan nhỏ vẫn có thể đi qua được ♦> Như vậy, tại màng bán thấm xảy ra hai quá trình ; * Quá trình thẩm thấu của dung môi * Quá trình khuếch tán của các phần tử chất tan có kích thước nhỏ Các đặc tính này được ứng dụng để bao màng kiểm soát giải phóng dược chất cho dạng thuốc uống 1.3.2.1 Phương pháp đánh giá đặc tính thấm của màng bán thấm Để đánh giá đặc tính thấm của màng có thể... những giờ đầu màng cần thời gian để nước ngấm qua màng và để hình thành cấu trúc lỗ màng ổn định ♦♦ Qua số liệu thực nghiệm cho thấy tỷ lệ KL/DT của màng bao ảnh ♦ hưởng rất lớn đến khả năng thấm nước của màng Hệ số thấm của màng 2 và 2.5 mg/cm^ cao hơn hẳn các màng còn lại: màng Màng có tỉ lệ KL/DT của polyme tạo màng là 4mg/cm^ thấm rất kém Tỉ lệ KL/DT của polyme tạo màng tăng, hệ số thấm giảm Điều... động lên màng theo cơ chế enzym Màng CA cũng có khả năng bị tác động bởi các tác nhân ôxi hoá > Khả năng thấm nước và muối của màng CA phụ thuộc mức độ acetyl hoá của polyme tạo màng Tính thấm chọn lọc của màng phụ thuộc vào kích thước phân tử, hình dạng, tương tác về điện tích của các chất Khả năng thấm các anion của màng CA theo thír tự: c itra to acetato chlorido bromid> nitrat> iodide; với các cation... 400 PEG 6000 có vai trò vừa là CHD, vừa là tác nhân tạo lỗ làm cho khả năng thấm của màng tốt hơn, vì thế nó được lựa chọn để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo 2.23.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ KL/DT polyme tới khả năng thấm của màng Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ KL/DT của polyme tạo màng đến khả năng thấm nước, tạo các các màng có tỉ lệ PEG 6000 là 20%, 30%, với tỉ lệ KL/DT của polyme tạo màng từ 2 đến... phương pháp ở mục 1.2.2.1, sử dụng các phương pháp ở mục 2.1.2.6, 2.1.2.2 tính toán hệ số thấm chất lỏng J^, hệ số thấm KCl p a Khả nâng thấm nưóc Kết quả đánh giá khả năng thấm nước của các màng có tỷ lệ KL/DT khác nhau của polyme tạo màng được trình bày ở bảng 2.7 và hình 2.4 • Nhận xét; . thẩm thấu, cần sử dụng các màng bao bán thấm. Màng bán thấm là các loại màng polyme có các đặc tính sau : *1* Màng bán thấm là màng chỉ cho các phần tử dung môi đi qua, các phần tử chất tan không. Nghiên cứu tính bán thấm của màng cellulose acetat có các thành phần khác nhau " với những mục tiêu sau : > Đánh giá ảnh hưcmg của một số yếu tố trong công thức tạo màng và độ dày của. khác nhau có thể tạo màng thấm chọn lọc và thấm không chọn lọc, màng tích điện và màng không tích điện, màng có cấu trúc đặc hay màng có cấu trúc lỗ và vì vậy chúng có đặc tính thấm khác nhau.