BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NHỮ THỊ MỸ DUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET NATRI DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợc SỸ KHOÁ 2001-2006) Người hướng dẫn : PGS. TS. Võ Xuân Minh TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Tháng 7/2005 - 6/2006 '■'ơi y Hà Nội, tháng 512006 £ Ờ i o m ơ ! / v ‘Tôi jặn gửi ữ i cảm ơn cñán tíiànẫ, sâu sắc tối các tíiầy: çpçs.rcs. VõXtiânmníi ‘25' . ĩNguyễn Trần Linâ Lả níiững người tãầy đã tận tìnã cãt sảo và âướng dẫn tôi trong suốt thời gửin qua, ßiiip tôi từng 6ước nänß cao nhận tẫức và phương pãấp Cuận ểểãoàn tHànã ^ o ấ íuận tôt ngãiệp. Tôi cũng jận gửi ữi cảm ơn tối thầy (PÇS. ‘Zỹ. ữ^guyễn Văn Long, các thầy cô ßiao Sộ môn <Bào cẫếvà các Sạn, các em ^ tíiuật viên ẩã giúp ấõ, tạo đữu kịện cíio tôi trong tãờigmn ßm thực ngãiệm Ñfioa Hoc. ỈNĨiẩn dịp này tôi cũng JQ-ÎI gửi tối toàn tfießianß viên, cán Sộ trường (Đại ãọc Được !Ha ĩHội ữ i cảm ơn cHđn tHànã vì sự dạy sảo, dìu đắt tôi trong năm năm dọc tập tại trường. Và cuổĩ cùng cño píiép tôi ểược 6ày tỏ ßng Sữĩ ơn vô ãạn tối cda mẹ, người thân, Sạn Sè của tôi - nãững người Cuổn ểâníi cẫo tôi sự dim sẻ, quan tâm, giúp đõ tận tình. 0-Cà nộị ngày 19 tfidnß 5 năm 2006 SinH vữn !Nĩiữ ^ãị ỌựLỹ <Dunß MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về pellet 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. ư u nhược điểm của pellet 2 1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet 3 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 3 1.1.5. Đánh giá chất lượng pellet 4 1.1.6. úhg dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2. Vài nét về natrỉ diclofenac và các dạng bào chế của natri diclofenac 6 1.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế của natri diclofenac tác dụng kéo dài 7 1.3.1. Các nghiên cứu ngoài nước 7 1.3.2. Các nghiên cứu trong nước 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị 15 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 18 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch natri diclofenac trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 18 2.2.2. Khảo sát đồ thị giải phóng dược chất của viên Voltaren SR 75 19 2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và tạo cầu 20 2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài 27 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40 3.1. Kết luận 40 3.2. Đề xuất 41 Tài liệu tham khảo CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT ANOVA : Phân tích phương sai (Analysis of Variance) c r ; Công thức DĐVN III : Dược điển Việt Nam III DBP ; Dibutyl phtalat DC : Dược chất EC : Ethyl cellulose NIO Eud ; Eudragit L I00 HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC : Natri carboxy methyl cellulose NaD : Natri diclofenac TDKD : Tác dụng kéo dài TÌO2 : Titan dioxyd USP ; Tlie United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ ^dungmôi : Thể tích dung môi (ethanol) ĐẶT VẤN ĐỂ Natri diclofenac là dược chất thuộc nhóm chống viêm không steroid (NSAIDs) có tác dụng chống viêm, giảm đau khá mạnh nhưng có nhiều tác dụng phụ đặc biệt là trên đường tiêu hoá. Natri diclofenac khi dùng đưcmg uống dễ dàng hấp thu vào máu và đạt nồng độ tối đa trong huyết tưoỉng sau khoảng 2 giờ. Tuy nhiên thời gian bán thải (ti/2) của diclofenac chỉ khoảng 1-2 giờ [4], [16], [28]. Chính bởi điều này các viên nén chứa diclofenac phải dùng nhiều lần trong ngày dẫn tới tăng tác dụng phụ trên đường tiêu hoá. Vì vậy dạng thuốc giải phóng kéo dài được coi là dạng bào chế tối ưu trong phác đồ điều trị [13]. Trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài, viên nang chứa pellet giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm như phân bố hạt đều khắp đường tiêu hoá nên giảm kích ứng, khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã trong ruột hay gặp ở viên nén bao tan trong ruột, khả năng trofn chảy tốt thích hợp cho quá trình đóng nang [9], [21]. Tuy nhiên, ở Việt nam, các chế phẩm tác dụng kéo dài của natri diclofenac đều là nhập ngoại, chưa có đơn vị nào trong nước đăng ký sản xuất dạng chế phẩm này. Bên cạnh đó, các nghiên cứu trong nước về dạng tác dụng kéo dài của natri diclofenac còn ít và chỉ tập trung chủ yếu vào dạng cốt. Hiện nay mới có 1 công trình nghiên cứu bào chế pellet tác dụng kéo dài bằng thiết bị tầng sôi [8]. Vì vậy chúng tôi thực liiện đề tài "Nghiên cứu bào chế pellet natrí diclofenac tác dụng kéo dài " với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và tạo cầu cho hiệu suất cao. 2. Bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài từ pellet natri diclofenac bằng phương pháp bao tầng sôi. 3. Khảo sát và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. sơ Lược VỂ PELLET 1.1.1. Khái niệm Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần hình cầu, được chế tạo từ bột mịn của dược chất và tá dược qua một quá trình kết tụ. Quá trình kết tụ này được gọi là quá trình tạo pellet. Kích thước pellet thường từ 0,5 - 1,5 mm, mặc dù những pellet có kích thước nhỏ hơn hoặc lớn hơn có thể được chế tạo phụ thuộc vào công nghệ và mục đích sử dụng [9], [21]. 1.1.2. ưu nhược điểm của pellet * ơi/ điểm: - Các pellet dễ dàng phân tán đều khắp dạ dày nên hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày. - Pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu thuốc trong dạ dày ngắn do đó tạo điều kiện cho hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn. - Viên nén, viên nang bào chế từ pellet sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã trong ruột hay gặp đối với viên nén bao tan ở ruột. - Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. - Do có dạng hình cầu và kích thước tương đối nhỏ nên cách thức tăng cường bảo vệ dược chất bằng cách bao màng rất phù hợp với pellet. - Từ pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng thuốc từ từ trong khoảng thời gian mong muốn và sự giải phóng này dễ tuân theo động học bậc 0. - Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên khi đóng nang hay dập viên dễ dàng thu được các viên có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao. Mặt khác có thể kết hợp các pellet có màu sắc khác nhau làm tăng tính thẩm mỹ của chế phẩm. * Nhược điểm: - Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền. - Sản xuất pellet đòi hỏi những thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao. - Độ đồng đều về khối lượng, hàm lượng phụ thuộc nhiều vào kích thước, lỷ trọng của pellet, sức hút tĩnh điện và trạng thái bề mặt của pellet [9], [21]. 1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet Trong bào chế pellet, tá dược được sử dụng nhằm hai mục tiêu sau: làm cho việc sản xuất pellet thuận lợi và tạo được pellet có những đặc tính như mong muốn. Những nhóm tá dược thường dùng: - Tá dược độn: làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng DC nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi hon: tinh bột, calci Sulfat, cellulose vi tinh thể - Tá dược dính: giúp cho các tiểu phân kết tụ với nhau và giữ cho pellet nguyên vẹn trong quá trình sản xuất: dung dịch gelatin, dung dịch HPMC - Tá dược trơn và chống dính: làm giảm lực liên kết giữa bề mặt tiểu phân với nhau và với thiết bị: calci stearat, magnesi stearat, kaolin, bột talc - Tá dược rã; tăng sự rã pellet; tinh bột biến tính, crospovidon, muối alginat - Tá dược điều chỉnh pH: lăng độ tan và độ bền vững DC: muối citrat, muối phosphat - Tá dược tạo cầu: tăng khả năng tròn của pellet: cellulose vi tinh thể, HPMC - Tá dược điều hoà sự chảy; cải thiện độ trơn chảy: talc, magnesi stearat - Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: EC, NaCMC, sáp Camauba - Chất diện hoạt: tăng tính thấm của dược chất; polysorbat, natri lauryl Sulfat [9], [21]. 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet Pellet được sản xuất bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các phương pháp phổ biến trong ngành dược [9], [21]. 1.1.4.1. Phương pháp đùn - tạo cầu (Extrusion - Spheronization) Phương pháp này gồm 5 giai đoạn sau: - Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của DC và tá dược. - Tạo khối ẩm (wet mass) đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng. - Đùn thành sợi và cắt đoạn ngắn (extrusion). - Làm gãy sợi ngắn và tạo cầu (spheronization). - Làm khô sản phẩm. * ư u điểm: tạo được pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao. * Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị phức tạp. 1.1.4.2. Bồi dần trong nồi bao (Dry powder layering) * ư u điểm: không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp. * Nhược điểm: thời gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất tạo pellet không cao. 1.1.4.3. Sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến * ư u điểm: tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao. * Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng. 1.1.4.4. Phương pháp phun sấy và phun đông tụ * ư u điểm: nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm. * Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, kích thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao. Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp bao lớp bằng dung dịch hay hỗn dịch, phương pháp ly tâm, phương pháp kết tụ cầu hoặc tạo peilet qua sử dụng khí nitrogen hoá lỏng [14]. 1.1.5. Đánh giá chất lượng pellet Dưới đáy là một sô' chỉ tiêu đánh giá chất lượng pellet: - Sự phân bố kích thước hạt: yêu cầu sản phẩm pellet phải có kích thước phân bố nằm trong một giới hạn hẹp. Vì các lý do sau: + Khi pellet có kích thước đồng nhất thì mức độ đồng nhất của bề dày màng bao quanh pellet càng cao do đó tốc độ giải phóng dược chất sẽ đồng nhất. + Trong quá trình đóng nang hoặc dập viên sẽ xảy ra sự tách lớp nếu pellet có kích thước khác nhau nhiều, dẫn đến sự không đồng nhất về hàm luợng. + Pellet có kích thước đồng nhất sẽ thuận lợi khi trộn lẫn nhiều loại pellet với nhau hoặc nhiều mẻ pellet với nhau một cách dễ dàng. - Diện tích bề mặt của pellet. - Độ xốp; dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét. - Khối lượng riêng biểu kiến của pellet - Độ bền cơ học: độ cứng và độ mài mòn. - Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: sử dụng thiết bị hoà tan ghi trong các dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi cho phù hợp. - Các thử nghiệm khác: xác định hàm lượng DC, mức độ đồng đều và hàm lượng DC trong từng mẻ pellet và các dạng bào chế sau đó (tiến hành theo các chỉ dẫn trong các chuyên luận cụ thể) [9], [21]. 1.1.6. ứng dụng của pellet trong bào chê các dạng thuốc tác dụng kéo dài Về mặt cấu trúc, các pellet TDKD có thể chia làm hai loại chính; dạng cốt và dạng màng bao [9], [21]. * Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt Đây thường là cốt đồng nhất của dược chất và tá dược tạo cốt. Các tá dược này có thể giải phóng DC theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit RL, Eudragit RS ); thân nước ăn mòn (HPMC, alginat, gôm xanthan ) hoặc sơ nước ăn mòn (Eudragit L, Eudragit s, sáp Camauba ). Bên cạnh đó, có thể có các tá dược tạo kênh khuếch tán (lactose, natri clorid ) hay tạo khung trơ (dicalci phosphat). Pellet TDKD dạng cốt thường được bào chế bằng thiết bị đùn - tạo cầu, tầng sôi, phun sấy hoặc phun đông tụ. * Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao Nhân bao là những hạt đồng nhất của DC và tá dược hay DC được bao (từ bột khô, dung dịch hay hỗn dịch) lên những hạt pellet trơ (không chứa DC). Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược chính sau: - Polyme kiểm soát giải phóng DC: EC, Eudragit RL, Eudragit RS - Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay giảm sự khuếch tán của DC ra vỏ bao: HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E - Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như polyethylen glycol, polyalcol hay sơ nước như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin - Chất diện hoạt: polysoibat, natri lauryl sulfat - Chất chống dính: talc, magnesi stearat - Chất màu; titan dioxyd, tartrazin, sunset yellow - Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton, isopropanol hay nước. Hiện nay, có các polyme phân tán trong nước dưới dạng hỗn dịch được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm hơn dung môi hữu cơ. Một vài loại polyme đã được chế sẵn dưới dạng hỗn dịch cùng với các thành phần khác của màng bao và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat, Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC) [22]. Việc bao pellet có thể được thực hiện nhờ nồi bao thông thường hay cải tiến, thiết bị tầng sôi. 1.2. VÀI NÉT VỂ NATRI DICLOFENAC VÀ CÁC DẠNG BÀO CHÊ CỦA NATRI DICLOFENAC • Công thức phân tử: C|4H|oCl2NNa02 • Công thức cấu tạo: COzNa Khối lượng phân tử: 318,1 • Danh pháp: mononatri-2-(2,6-dicloroanilino)-phenylacetat. • Tính chất: Tinh thể hay bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi vàng, ít hút ẩm, hơi tan trong nước, tan trong ethanol, ít tan trong aceton, hầu như không tan trong cloroform và ether, tan hoàn toàn trong methanol. pH của dung dịch 1% trong nước từ 7,0 đến 8,5. Nhiệt độ nóng chảy là 280°c, kèm theo sự phân huỷ [2], [18]. • Dược động học Natri diclofenac dễ hấp thu qua đường tiêu hoá sau khi uống, đặc biệt hấp thu nhanh hơn khi uống lúc đói. Natri diclofenac gắn nhiều với protein huyết tuơng, chủ yếu với albumin (99%). Khoảng 50% liều uống được chuyển hoá qua gan lần đầu và sinh khả dụng trong máu tuần hoàn khi dùng đưcmg uống xấp xỉ khoảng 50% sinh khả dụng đưòíng tiêm tĩnh mạch. Nồng độ DC tối đa trong huyết tương xuất hiện khoảng 2 giờ sau khi uống. Tác dụng của thuốc xuất hiện 20-30 phút sau tiêm bắp, 30- 60 phút sau khi đặt trực tràng và 60-120 phút sau khi uống. Thời gian bán thải của NaD trong huyết tương khoảng 1-2 giờ. Khoảng 60% liều dùng được thải trừ qua thận dưới dạng chất đã chuyển hoá còn một phần hoạt tính và < 1 % ở dạng thuốc còn nguyên vẹn, phần còn lại thải trừ qua mật và phân. [...]... pellet 2.13.2 Phương pháp bào ch ế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài Pellet natri diclofenac TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp mỏng tá dược kéo dài lên pellet NaD Thiết bị sử dụng là máy sấy tầng sôi Uni-Glatt 2 1 3 3 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng pellet * Hiệu suất bào chếpeìỉet Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau; H - — xioo (% ) M Trong đó: m: Khối lượng pellet. .. Chỉ tiêu chất lượng dự kiến cho pellet natri diclofenac Chỉ tiêu Yêu cầu Độ ẩm (%) < 4 ,0 Độ mài mòn (%) 18,0 4 4 ,0 0 -4 8 ,0 0 Các pellet đạt các chỉ tiêu trên sẽ được sử dụng để bao tác dụng kéo dài 2.2.4 Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài 2.2.4.1 Công thức màng bao... • Tác dụng không mong muốn chủ yếu; dễ gây loét đường tiêu hoá, giảm sức lọc cầu thận, gây cơn hen giả, kéo dài thời gian chảy máu [4], [16], [28] Các biệt dược tác dụng kéo dài của natri diclofenac [12], [15]: - Voltaren SR: viên nén tác dụng kéo dài chứa 50; 75; 100 mg NaD (Novatis Pharma) - Dicloran SR: viên nén bao phim tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD (Tenamyd Canada) - Umeran SRIOO: viên nén tác. .. NaD (Tenamyd Canada) - Umeran SRIOO: viên nén tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD (Umedica) - Apo-dicloran SR: viên nén tác dụng kéo dài chứa 75 mg NaD (Apotex Canada) - Diclo-denk 100 retard: viên nén tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD (E DENK) - Dicloreum retard: viên nén tác dụng kéo dài 100 mg NaD (Alfa Wassermann) - Novo-difenac SR: viên nén tác dụng kéo dài 75 hoặc 100 mg (Novopharm) - Subsyde - CR;... HPMC Pellet được bào chế bằng phương pháp này có khả năng kéo dài tác dụng 24 giờ và đồ thị giải phóng tương đương như chế phẩm Votaren SR 100 Độ ổn định, độc tính, tương đương sinh học và khả năng hấp thu của chế phẩm cũng đã được nghiên cứu Từ đó tác giả đã đưa ra tiêu chuẩn cho pellet NaD TDKD [8 ] Phạm Thị Hồng Diệp đã bào chế pellet NaD bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống Pellet. .. phóng natri diclofenac của viên nén Voltaren SR 75 * Nhận xét: Voltaren SR 75 (viên giải phóng 12 giờ) có khả năng kéo dài giải phóng trên 8 giờ Sự giải phóng dược chất là khá hằng định và đều đặn 2.2.3, Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và tạo cầu 2.2.3.1 Xảy dựng công thức cơ bản Dựa theo các tài liệu tham khảo chúng tôi lựa chọn công thức bào chế pellet natri diclofenac. .. (Novopharm) - Subsyde - CR; viên nang giải phóng có kiểm soát 100 mg NaD (Raptakos Ấ i độ) 1.3 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u VỂ CÁC DẠNG BÀO CHẾ NATRI DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.3.1 Các nghiên cứu ngoài nước L 3.1.L Hệ cốt * Cốt trơ khuếch tán s Azarmi và cộng sự đã bào chế viên nén natri diclofenac TDKD với tá dược Eudragit RS và Eudragit RL (polyme có nhiệt độ chuyển trạng thái thấp) Viên nén sau... ưu hoá công thức bào chế cho mẫu viên có khả năng giải phóng DC gần giống với Voltaren SR 100 [7] Lê Thị Thu Huyền đã bào chế viên nén NaD tác dụng kéo dài 12 giờ dạng hệ cốt thân nước trong đó sử dụng tá dược gôm xanthan là tác nhân kéo dài giải phóng dược chất Ảnh hưởng của các tá dược trong công thức và lực nén tới sự giải phóng dược chất từ viên đã được đánh giá Kết quả nghiên cứu cho thấy, khi... Hải đã bào chế viên nén NaD tác dụng kéo dài với tá dược tạo cốt trương nở hoà tan là gôm xanthan Tác giả cũng đã chỉ ra rằng, thành phần các tá dược trong công thức và các thông số kỹ thuật có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng dược chất từ viên Từ kết quả nghiên cứu này, tác giả đã đưa ra công thức tối ưu để bào chế viên và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên [6 ] Lê Thị Vân Anh đã bào chế viên... ECtá dược bao giải phóng kéo dài Bằng phần mềm ANNA dựa trên nguyên tắc của mạng neuron nhân tạo, tác giả đã đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng dược chất từ pellet và tối ưu hoá công thức bào chế để mẫu pellet có mô hình giải phóng gần giống với viên Votaren SR 100 trên thị trưòỉng [3] Tóm lại các dạng bào chế TDKD đã được nghiên cứu của natri diclofenac khá phong phú và . Voltaren SR 75 19 2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và tạo cầu 20 2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài 27 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ. pellet 2.13.2. Phương pháp bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài Pellet natri diclofenac TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp mỏng tá dược kéo dài lên pellet NaD. Thiết bị sử dụng là máy sấy. dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2. Vài nét về natrỉ diclofenac và các dạng bào chế của natri diclofenac 6 1.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế