Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC TRẦN THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60.72.01.40 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: TS. LƢU THỊ BÌNH THÁI NGUYÊN - 2014 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất kỳ hình thức nào. Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014 Tác giả Trần Thị Hải Yến Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ ii LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn tới: - Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên. - Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Cơ Xương Khớp, khoa Nội - Khám bệnh, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Sinh hóa, khoa Vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên. Với lòng biết ơn chân thành em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: - Tiến sĩ Lưu Thị Bình - Giảng viên bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã trực tiếp hướng dẫn tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp. - Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu. Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014 Tác giả Trần Thị Hải Yến Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iiii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ vi ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp 3 1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP 14 1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp 17 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1. Đối tượng nghiên cứu 24 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26 2.3. Phương pháp nghiên cứu 26 2.4. Xử lí kết quả nghiên cứu 36 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 37 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp . 39 3.3. Xác định mối liên quan giữa kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 44 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 49 4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 49 4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp 50 4.3. Mối liên quan của kháng thể anti CCP với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. 58 KẾT LUẬN 65 KHUYẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 68 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (American collegue of rheumatology) Anti-CCP Kháng thể Peptid hóa dạng vòng (Anti- cyclic citrullinated peptide) CRP Protein phản ứng C (C reactive protein) CKBS Cứng khớp buổi sáng DAS Thang điểm Hoạt động của bệnh (Disease activity score) ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym (Enzyme linked immunosorbent assay) EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu (European Leaugue Against Rhummatism) RF Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau (Visual analogue scale) VKDT Viêm khớp dạng thấp Vss Tốc độ máu lắng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ v DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 38 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư 38 Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39 Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng khác 40 Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số Ritchie) 41 Bảng 3.7. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư 42 Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm máu 42 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP ) 43 Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh 43 Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giới tính . 44 Bảng 3.12. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn bệnh trên lâm sàng 44 Bảng 3.13. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với mức độ đau khớp trên lâm sàng (theo VAS) 45 Bảng 3.14. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với thời gian cứng khớp buổi sáng 45 Bảng 3.15. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với số lượng khớp viêm 46 Bảng 3.16. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với tốc độ máu lắng giờ đầu 46 Bảng 3.17. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết thanh với giai đoạn tổn thương trên Xquang 47 Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn đoán ACR và EULAR 47 Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết thanh 48 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ vi DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp 7 Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới 37 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 38 Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39 Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên 40 Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các 41 bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 41 Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo các giai đoạn bệnh 45 1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm. Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự miễn. Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Trên thế giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51]. Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi trung niên. Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi phục. Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh. Việc chẩn đoán và điều trị bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chẩn đoán bệnh VKDT nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát hiện được bệnh ở giai đoạn muộn. Để chẩn đoán sớm nhiều trường hợp phải dựa vào xét nghiệm miễn dịch [4], [34]. Hiện nay chẩn đoán VKDT thường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp Hoa Kì năm 1987 (ACR) và Hội thấp khớp châu Âu 2010 (EULAR) bao gồm các tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn Xquang, tiêu chuẩn miễn dịch; trong đó xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatid factor) là tiêu chuẩn miễn dịch duy nhất trong tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR 1987 [12], [47]. Tuy nhiên ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu lâm sàng thường không điển hình, yếu tố dạng thấp có thể xuất hiện muộn thường sau 2 năm. Yếu tố dạng thấp là một yếu tố miễn dịch được biết từ rất sớm, xét nghiệm RF được áp dụng trong lâm sàng nhằm mục đích chẩn đoán từ hơn 50 năm nay, xét nghiệm này có độ nhạy tương đối cao nhưng độ đặc hiệu không cao. Bởi có thể tìm thấy yếu tố dạng thấp trong một số bệnh tự miễn khác, ở người già… [1]. 2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT, tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA. Các nghiên cứu cho thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra (1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp. Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu (EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47]. Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41]. Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp. 2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. 3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ. Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng khớp buổi sáng. Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ dẫn đến tàn phế [1], [42]. Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới chiếm khoáng 1% dân số [51]. Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ (1960-1962) tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 10% ở người lớn trên 65 tuổi. Viêm khớp dạng thấp là bệnh của phụ nữ tuổi trung niên và 70-80% là nữ và 60-70% trên 30 tuổi. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh VKDT là 0,5% dân số và 20% bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,9% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%) và lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65(72,6%) [4]. Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang các khớp trong VKDT. Năm 1912, Billings có giả thiết về yếu tố dạng thấp bắt đầu từ việc coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể với những tình trạng nhiễm trùng tại chỗ mạn tính. Năm 1940, Waaler và sau đó là năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa [...]... đây đã có vài nghiên cứu về giá trị của anti CCP trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp - Năm 2006, Nguyễn Thị Thanh Mai đã thực hiện đề tài Nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trên 70 bệnh nhân VKDT tại Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu này đã sử dụng kit anti CCP của hãng Euro Diagnostica để phát hiện kháng thể anti CCP Yếu tố dạng thấp được định... Trong nghiên cứu này tỷ lệ antiCCP (+) là 56,7% Nồng độ trung bình của anti CCP2 là 53,97±33,7UI/ml [3] - Năm 2013, Lý Nguyên Thạch thực hiện đề tài nghiên cúu nồng độ yếu tố dạng thấp RF và kháng thể CCP ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Huế”, trong nghiên cúu này tỷ lệ dương tính của yếu tố dạng thấp (RF) là 82,5%, nồng độ của yếu tố dạng thấp là 134,25±77,73UI/ml Tỷ lệ dương tính của kháng thể antiCCP... Thơ” trên 60 bệnh nhân, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân có yếu tố dạng thấp trong huyết thanh là 85% với kháng thể anti CCP tỷ lệ này là 91,67% [7] - Năm 2010, Phạm Thị Thanh Huyền thực hiện nghiên cứu “bước đầu nghiên cứu kháng thể kháng cyclic citrullinated peptitde 2 trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp tại Huế” trên 30 bệnh nhân mắc bệnh VKDT tại khoa nội thận-cơ xương khớp bệnh viện Trung... bệnh nhân viêm khớp mãn tính Kết quả độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng thể CCP trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 76,3% và 94,8% Độ nhạy và độ đặc hiệu của yếu tố dạng thấp RF trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp là 71,71% và 61,04% [9] - Năm 2010, Phan Thanh Tòng thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm 1 số tự kháng thể trong bệnh viêm khớp dạng thấp tại bệnh viện Đa Khoa trung ương Cần Thơ” trên 60 bệnh. .. biệt về mức độ hoạt động bệnh ở hai nhóm bệnh nhân có anti CCP dương tính và âm tính [25] Nghiên cứu của Ioannis Alexiou và cộng sự về giá trị chẩn đoán của kháng thể anti CCP2 ở những bệnh nhân VKDT người Hy Lạp (155 bệnh nhân VKDT, 178 bệnh nhân mắc các bệnh khớp khác, 100 mẫu máu của người khỏe mạnh) cũng cho thấy kháng thể anti CCP2 có độ nhạy 63,2%, độ đặc hiệu 95% cao hơn so với độ nhạy, độ đặc hiệu... trị cho các bệnh nhân VKDT Ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng dai dẳng, trong quá trình điều trị nồng độ RF giảm đáng kể, trong khi nồng độ kháng thể anti CCP không thay đổi Ở nhóm có lâm sàng cải thiện, nồng độ RF và kháng thể anti CCP cùng giảm Điều này chứng tỏ sự thay đổi nồng độ kháng thể anti CCP trong quá trình tiến triển bệnh có ý nghĩa hơn sự thay đổi nồng độ RF Những kết quả nghiên cứu gợi ý rằng... và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán bệnh VKDT Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau Chỉ có một tỉ lệ rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT - Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh bệnh nhân. .. đến nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh 1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.2.1 Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ Gần đây người ta coi VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giả thuyết cho rằng một... trình nghiên cứu lớn, nhỏ về kháng thể anti CCP và giá trị của nó trong chẩn đoán VKDT * Các nghiên cứu về độ nhạy, độ đặc hiệu của kháng thể Anti CCP Trong một nghiên cứu tổng quan tổng hợp từ 58 nghiên cứu về Anti CCP đáng tin cậy công bố từ năm 1999 đến tháng 1 năm 2006, Avouac và cộng sự đã đưa ra các đánh giá như sau [13]: - Nhóm VKDT: Độ nhạy của anti CCP 1 thấp hơn của anti CCP 2, độ nhạy của anti. .. dụng chống viêm + Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo + Thay huyết tương, lọc lympho bào Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://www.lrc-tnu.edu.vn/ 14 1.2 Xét nghiệm kháng thể anti CCP 1.2.1 Khái niệm kháng thể anti CCP Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu tố cạnh nhân (APFanti perinuclear . về bệnh viêm khớp dạng thấp 3 1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP 14 1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp 17 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp RF và kháng thể anti CCP ) 43 Bảng 3.10. Nồng độ của kháng thể anti CCP (+) trong huyết thanh 43 Bảng 3.11. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP huyết. và Thái Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu nồng độ kháng thể anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp