BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ  CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ CẦN THƠ - 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ  CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Chuyên Ngành: HÓA HỮU CƠ Mã ngành: 60 44 27 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ CẦN THƠ - 2011 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC MỤC LỤC  Trang CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN i ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC DANH MỤC CÁC BẢNG  Trang DANH MỤC CÁC HÌNH  Trang DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ  Trang CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN ii ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chương 1 MỞ ĐẦU 1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Hiện nay, ung thư là một trong những căn bệnh có tỷ lệ tử vong cao nhất trên thế giới vì thế việc nghiên cứu tác động kháng ung thư từ một số hợp chất có mặt trong tự nhiên đang là một trong những hướng nghiên cứu quan trọng trong cuộc chiến chống ung thư của các nhà khoa học trên thế giới. Một trong những nhóm hợp chất có nguồn gốc thực vật được biết đến có tiềm năng kháng ung thư là nhóm các hợp chất alkaloid. Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn quinoline có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu và khẳng định bao gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặt biệt là kháng ung thư. Các dẫn xuất từ quinoline đang ngày càng trở nên quan trọng không những trong lĩnh vực y học mà còn trong lĩnh vực nông nghiệp với tiềm năng diệt cỏ của chúng. Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, …chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học”. 1.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của quinoline, bao gồm: Tt Tên gọi Công thức cấu tạo 1 (5-Hydroxy-quinoline-7-yl)-piperazin-1-yl-methanone N OH N NH O CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 1 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC 2 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid benzylamide N OH NH O 3 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid N OH COOH từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde và khảo sát một số hoạt tính sinh học như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào. 1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN Đề tài này góp phần nghiên cứu tổng hợp nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản là khung sườn quinoline, đồng thời có thể triển khai ứng dụng vào thực tiễn để sản xuất dược phẩm mới có tiềm năng kháng ung thư, kháng viêm, kháng sốt rét và kháng oxy hóa. CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 2 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chương 2 TỔNG QUAN 2.1 DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT QUINOLINE 2.1.1 Giới thiệu dẫn xuất quinoline [9] Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng, và một số dẫn xuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800. Hệ thống vòng quinoline hiện diện trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid. Khung sườn quinoline thường được sử dụng để thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với nhiều tính chất dược lý khác nhau. Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona được xem như một chất có hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét. Mặc dù hiệu quả tương đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh sốt rét. Trong hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là một phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng hợp toàn bộ, và gần đây là các quá trình tổng hợp toàn bộ chọn lọc lập thể và chọn lọc đồng phân quang học. Một vài quinoline đơn giản (2-5) như các alkaloid Chimanine được cô lập từ vỏ các cây Galipea longiflora thuộc họ Rutaceae, có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp., đây là tác nhân gây bệnh leishmaniasis, một căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừng Amazon. Cryptolepine (6) là một loại alkaloid indoloquinoline được tìm thấy trong cây bụi (Cryptolepis sanguinolenta) dọc theo triền núi phía tây Châu Phi. Nước sắc từ rễ của loại cây này được sử dụng trong y học cổ truyền để điều trị bệnh sốt rét và cũng có hiệu quả tốt đối với một số bệnh khác. Dynemicin A (7) và Streptonigrin (8) được tổng hợp dựa trên các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng sinh và kháng ung thư. 8-(diethylaminohexylamino)-6-methoxy-4-methylquinoline (9) có hiệu quả cao trong việc kháng ký sinh trùng đơn bào Trypanosoma cruzy, đây là tác nhân gây nên bệnh Chagas và 2-(2-methylquinolin-4-ylamino)-N-phenylacetamide (10) có nhiều hoạt tính kháng leishmania hơn so với chuẩn thuốc sodium antimony gluconate. CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 3 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC N N MeO HO H N OMe N R N OMe O N N Me HN O OOH OH O OH COOH Me OMe N H 2 N N OH Me O MeO H 2 N O COOH OMe OMe N HN Me MeO HN NEt 2 NHPh O Me 1 2 3, R = H 4, R = OMe 5 6 7 8 9 10 Hình 1 Các dẫn xuất quinoline với tính chất dược lý khác nhau 2.1.2 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất quinoline [3,4,6-8,10,11] Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất từ quinoline đều đã khẳng định chúng có một số hoạt tính sinh học như kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư và đặc biệt là kháng HIV. Một số nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinoline trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 1. CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 4 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Bảng 1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học Dẫn xuất Quinoline Hoạt tính N N HN OCH 3 CH 3 11-(4-Methoxyanilino)-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoline [10] Kháng ung thư N NH COCH C Ar H 3-(Aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-en-1-one [4] Kháng khuẩn N C H O Cl H 3 C 2-Chloro -3-carbaldhyde-7-methyl quinoline [6] Kháng oxy hóa N Me O H N N N H N O N Me S S N, N'-(1,4-Piperazinediyldi-3,1-propanediyl)bis [6-methyl-2-(2-thienyl)-4-(quinolinecarboxamide)] [6] Kháng HIV N Me O H N N N H N O N Me N, N'-(1,4-Piperazinediyldi-3,1-propanediyl)bis (6-methyl-2-phenyl-4-quinolinecarboxamide) [7] Kháng HIV CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 5 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC N F N HN O COOH Et Norfloxacin (1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-quinoline-3- carboxylic acid) [11] Kháng khuẩn N HN N Cl N ′ -(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-ethane-1,2-diamine [8] Kháng sốt rét N HN N Cl N ′ -(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine [8] Kháng sốt rét N Cl OH H Cl 5-Chloro-8-hydroxyquinolinium chloride [3] Độc tính đối với tế bào 2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE VÀ DẪN XUẤT QUINOLINE [5] Cấu trúc quinoline nhìn chung được tổng hợp bởi các phản ứng với tên gọi khác nhau như tổng hợp Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach, Combes. Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi tiếng này vẫn thường xuyên được sử dụng để điều chế các dược phẩm chứa khung sườn quinoline. CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 6 [...]... HÓA HỌC Chương 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Trên cơ sở phản ứng ngưng tụ Stobbe, nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của quinoline, bao gồm: (5-hydroxy -quinoline- 7-yl)-piperazin-1-yl-methanone (4); 5-hydroxy -quinoline- 7-carboxylic acid benzylamide (5) và 5-hydroxy -quinoline- 7carboxylic acid (6) từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde (1) và khảo sát một số hoạt tính sinh. .. việc Tập hợp tài liệu liên quan, xây dựng quy trình tổng hợp, viết và bảo vệ đề cương Tiến hành tổng hợp 03 dẫn xuất quinoline Đánh giá hoạt tính sinh học của sản phẩm (độc 10 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC tính đối với tế bào, khả năng kháng viêm, kháng 4 01/8/2012 đến 29/9/2012 CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN khuẩn, kháng sốt rét và kháng oxy hóa) Viết và báo cáo đề tài 11 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC TÀI... số hoạt tính sinh học như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào Quy trình tổng hợp được tóm tắt trong sơ đồ 7 HOOC COOH EtOH/H2SO4 OAc EtOOC N O KOt-Bu/t-BuOH OH CO2H COOEt NaOAc/Ac2O N 1 2 CO2Et N R N COOEt 3 O NH 4 R: 5 R: 6 R: N H N OH Sơ đồ 7 Tổng hợp dẫn xuất quinoline 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Tìm ra các điều kiện để tổng hợp các dẫn xuất của quinoline theo sơ... bằng sắc ký cột silica gel CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 9 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC - Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại: IR, 1H-NMR, 13 C-NMR - Khảo sát một số hoạt tính sinh học các dẫn xuất của quinoline như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào 3.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ 3.3.1 Hóa chất • Acid succinic (Trung Quốc (TQ)) • Acetone (TQ) •... HÓA HỌC 2.2.1 Phản ứng tổng hợp Skraup Phản ứng tổng hợp Skraup đi từ tác chất ban đầu là aniline phản ứng với glycerol với xúc tác acid sulfuric và tác nhân oxy hóa như PhNO 2 HO + H2SO4 OH PhNO2 OH NH2 N Sơ đồ 1 Phản ứng Skraup tổng quát 2.2.2 Phản ứng tổng hợp Combes Trong phản ứng tổng hợp Combes, aniline phản ứng với 1,3-diketone tạo thành enamine Sau đó quá trình tách nước vòng hóa tạo thành quinoline. .. Viết và báo cáo đề tài 11 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO - - Tài liệu tiếng Việt [1] Huỳnh Minh Huy (2010), Nghiên cứu tổng hợp chất tương tự Marmelin, Luận văn thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Cần Thơ, Cần Thơ [2] PGS.TSKH Phan Đình Châu (2005), Các quá trình cơ bản trong tổng hợp hữu cơ, NXB Khoa học và kỹ thuật, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh [3] Bahareh Tamaddoni Jahromi, Ali... Phản ứng Combes tổng quát 2.2.3 Phản ứng tổng hợp Friedländer Phản ứng tổng hợp Friedländer kết hợp một α-amino aldehyde hoặc ketone với một aldehyde hoặc ketone khác với ít nhất một nhóm methylene α gần kề với nhóm carbonyl để cung cấp một hợp chất quinoline chứa nhóm thế Phản ứng có thể được xúc tác bởi acid, base hoặc nhiệt CHO O + NH2 R R OH R1 N R1 Sơ đồ 3 Phản ứng Friedländer tổng quát CHÂU NGUYỄN... tổng quát CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN 7 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC 2.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE[1] 2.3.1 Giới thiệu Năm 1893, Stobbe đã chứng minh rằng hỗn hợp giữa aldehyde hoặc ketone và diethyl succinate với xúc tác base mạnh sẽ tạo sản phẩm khác phản ứng Claisen EtOOC O R CO2Et COOEt R R 1 t-BuOK, t-BuOH CO2H R1 Sơ đồ 4 Phản ứng Stobbe tổng quát 2.3.2 Cơ chế phản ứng O R O R R O 1 EtO O O H R O EtO... LiAlH4 (Aldrich) • tert-Butanol (TQ) • Piperazine • Dung dịch amoniac (TQ) • Benzylamine 3.3.2 Thiết bị và dụng cụ • Bộ dụng cụ đun hoàn lưu • Phễu chiết • Máy cô quay HEIDOLPH • Phiễu lọc • Máy khuấy từ gia nhiệt IKA • Buret • Cân điện tử GF-300 • Bình cầu • Tử sấy MEMMERT • Cốc thủy tinh • Bình phản ứng và cá từ • Erlen • Bản mỏng silica gel • Giấy đo pH, giấy lọc 3.4 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN Tt Thời gian 1... Berlin Heidelberg [6] Lalaoui Korrichi, Bendjeddou Dalila and Satta Dalila, Quinolines Antioxydant Activity Structure Activity Relation-Ship, European J of Biol Sci., 2009, 1 (3), pp 32-36 [7] LUO Zai-gang, ZENG Cheng-chu, WANG Fang, HE Hong-qiu, WANG Cunxin, DU Hong-guang and HU Li-ming, Synthesis and Biological Activities of Quinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors, Chem Res Chinese Universities, . HÓA HỌC Chương 2 TỔNG QUAN 2.1 DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT QUINOLINE 2.1.1 Giới thiệu dẫn xuất quinoline [9] Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp. dẫn xuất quinoline với tính chất dược lý khác nhau 2.1.2 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất quinoline [3,4,6-8,10,11] Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất từ quinoline đều. một số hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, …chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học . 1.2