Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm ketoprofen
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HỨA THANH THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ THUỐC TIÊM KETOPROFEN (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2 0 0 1 - 2006) Người hướng dẫn: N oi thực hiện: Thời gian thực hiện: PGS. TS. Nguyễn Văn Long Bộ môn Bào chế 1/2005 - 5/2006 J Ẽ Ờ 3 ^ & Ả M ư ì l 9Ềề fàl n ày fĩư<ĩc tÂfá' /liên taỉ /w niũiệ {'/tê, tuứfết(j ỉt<í(' ^/íửfr - *)(à - \ fìi V ứ i / ò ì t ^ ế i M đ n ếđ f€ ếắ < % e m i o c J /n t A y â /ì t f /i y O H ^ ỹ ử l ù ỉ ' r m n ứ n i ứ l : Thầy giáo PGS. TS. Nguyễn Văn long n ỹ tửĩí đ ã ỉđn ũ ì iÁ ^im iỹ ^íẢiy €ầỉ ểẩo tm ỹ iã ^ i đ ữ e n i /tyom i tJfẢn Á:/wd ítimt lot HÿfÂiêJt nà/tỷ. ÍÉưứi áư kưđìtỹ dmi cãa lítẦtỷ €/yyt đã m điềa áiêìế fíí€<ĩe /w€ íu^ệ fĩà lo iyãĩ ìtÂiẬíi điẦu f/WHỹ ỈÂíử' /fyàf tÁ eíh iỹ ìt ư lý ỈÂtí/t^êĩ. (ị^nấ lù/ìỉ œ ừ ì^ ệ tĩà HỹAíêu eửiiy em {yíhtỹ đã ftJtâ/n đưưe ết€ ỹiã^í rld^ m m t tm t u € đ iẨ u ẳ im t đ ẩ ỹ đ ã c ã a c m r l/ t Ẩ y Cũ ỹ / m ) , ẳ ỹ Ỉ  ĩ í â / t c im t c ủ a /w n t - ê n Ỉ^ Mào c ể i^ ' tc à c ắ c t í i Ẩ y < /fđ (ì Á 'A m ' f f m i ÿ ằ v ỉt ằ t t ư h ìỉ ỹ , Sm xln e/ifZn fÂàn eả/yyi ưn fĩm fcffi ừứ cẳ ỹltí^t fíĩf (ffftji /cắff if ày. ^Ao¿j Hỹà/Ự J9 ÎJt/htÿ 5 nă/yyt 2()(Xy ỉy im  ỉdên : p^yứa fÎïfya/ii ^^Jhả/iỷ MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Ể 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về ketoproíen 2 1.1.1. Công thức hoá học 2 1.1.2. Tính chất vật lý 2 1.1.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định 2 1.1.4. Các phương pháp định lượng 3 1.1.5. Dược động học.' 4 1.1.6. Tác dụng, chỉ định, liều lượng và cách dùng 5 1.1.7. Các dạng bào chế thường gặp 5 1-2. Đại cưoìig về dạng thuốc tiêm 6 1.2.1. Định nghĩa 6 1.2.2. Tá dược và vai trò của tá dược trong công thức thuốc tiêm 6 1*3. Đông khô và thuốc tiêm đông khô 11 1.3.1. Đại cương vê đông khô 11 1.3.2. Thuốc tiêm đông khô 13 CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 16 2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 16 2.1.1 Nguyên vật liệu và trang thiết b ị 16 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2 .2 . Kết quả nghiên cứu 23 2.2.1. Xác định sơ bộ độ tan của ketopro/en trong một số dung môi 23 22.2. Khả năng làm tăng độ tan của ketoprofen của một số tá dược " 23 2.2.3. Xây dựng công thức thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100 mg!ml , 26 2.2.4. Xây dựng công thức thuốc tiêm đông khô ketoprofen 100 mglml 34 2.2.5. Định lượng ketoprofen trong chế phẩm 40 2.2.6. Độ ổn định của thuốc tiêm ketoprofen 42 PH ẦN 3: K Ế T LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 43 3.1. Kết luận , 43 3.1.1. về phương pháp định lượng ketoprofen 43 3.1.2. Về ảnh hưởng của dung môi, chất phụ, pH đến độ tan và độ ổn định của ketoprofen trong dung dịch 43 3.1.3. Vê công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm ketoprofen 43 3.1.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở chất lượng cho chế phẩm 44 3.1.5. Độ ổn định của chế phẩm 44 3.2. Đề xuất 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHU LUC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT DỪNG TRONG LUẬN VÀN AB BP 2001 CT CpA CyD DĐVNIII DMA DMF DMSO EtOH FDA HP-p-cyD HPLC HPMC Keto NSAIDs PEG 400 PG TCCS TEA TKHH TLTK TT USP acol benzylic Dược điển Anh 2001 công thức chất phụ A cyclodextrin Dược điển Việt Nam III dimethyl acetamid dimethyl formamid dimethyl sulfoxyd ethanol Hiệp hội dược và thực phẩm Hoa Kỳ hydroxypropyl-ị5-cyclodextrin sắc ký lỏng hiệu năng cao hydroxy propyl methyl cellulose ketoprofen các thuốc chống viêm không steroid polyethylen glycol propylen glycol tiêu chuẩn cơ sở triethanolamin tinh khiết hoá học tài liệu tham khảo thuốc thử Dược điển Mỹ D Ặ T V Ấ M D ầ * * * Từ năm 1973, ketoproíen đã được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Với mục đích hạn chế kích ứng dạ dày, ketoproíen thường được bào chế dưới dạng viên nén bao màng tan ở ruột, thuốc đạn, hệ điều trị qua da Nhưng do tính chất ít tan trong nước của ketoproíen nên sinh khả dụng của các dạng thuốc này thấp và không ổn định. Trong những năm gần đây, nhiều công ty Dược phẩm trên thế giới đã sản xuất dạng thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô. Tuy nhiên cho đến nay, chế phẩm này vẫn chưa được sản xuất trong nước mặc dù nhu cầu ngày một tăng. Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn, chúng tôi đặt vấn đề “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoproferỉ'ảể phục vụ nhu cầu trong nước, hạn chế nhập ngoại. Mục tiêu chính của đề tài: > Nghiên cứu, xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm dung dịch & thuốc tiêm đông khô ketoproíen 100 mg/ml (lọ). > Nghiên cứu, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho chế phẩm. > Bước đầu nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm. PHẨN 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về ketoprofen 1.1.1. Công thức hoá học Ọ CH. 'COOH Công thức phân tử : CJ6H14O3 . Trọng lượng phân tử: 254,3 . Tên khoa học : acid (RS)- 2- (3- benzoylphenyl) propionic [46]. 1.1.2. Tính chất vật lý - Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng [46], [47]. - Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroform, ether, aceton, methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [46], [47], [52]. - Nhiệt độ nóng chảy; 94 - 91^c - Hằng số phân ly (pKa): trong hỗn hợp đung môi H2O : DMSO (20:80 w/w) là 7,84, trong nước là 4,45 [52], 1.1.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định Ketoprofen nhạy cảm với ánh sáng và tia tử ngoại. Trong một giờ, dưới tác dụng của tia tử ngoại {X = 254 nm) hoặc ánh sáng mặt tròfi, ketoprofen bị phân huỷ thành 3- benzoylphenyl ethan. Sau đó tiếp tục phân huỷ thành 3- benzoylphenyl ethanol và 3- benzoylphenyl ethanon. Sau 24 tháng được bảo quản trong điều kiện kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ [52]. Biện pháp làm tàng độ ổn định của ketoprofen [2] - Sử dụng bao bì tránh ánh sáng: + Đựng trong lọ làm bằng thuỷ tinh màu có khả năng ngăn cản ánh sáng + Bao film viên nén bằng màng polyme trong thành phần có chất hấp thụ tia tử ngoại Tưotig kị: ketoprofen tương kỵ với glyceryl panmito stearat, magnesi stearat, calci hydrophosphat, povidon, crospovidon và lactose. Khả năng hấp thu ketoprofen giảm khi có mặt nhôm hydroxyd, natri nhôm dihydroxy carbonat và các antacid chứa nhôm khác [52]. Sản phẩm của quá trình phân huỷ ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác nhau như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4- methyl benzoyl) phenyl] propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2- (3- benzoylphenyl) propionitril, 2- (3-benzoylphenyl) propionamid [46], 1.1.4. Các phương pháp định lượng Có thể định lượng ketoprofen bằng trong các phương pháp sau: 1.1.4.1. Phương pháp đo quang Do tính chất hấp thụ ánh sáng u v , nhiều tác giả đã định lượng ketoprofen bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại ở bước sóng 258 nm trong methanol hoặc 255 nm trong ethanol [7]. c. Õzlũ và cs (2005) đã nghiên cứu phương pháp quang phổ dòng chảy để định lượng ketoprofen trong chế phẩm gel và thuốc tiêm. Khi so sánh phương pháp này với phương pháp HPLC, các tác giả thấy rằng hai phương pháp có độ chính xác như nhau, trong đó phưoíng pháp quang phổ dòng chảy có khoảng định lượng lớn hơn so vói phương pháp HPLC (7,5-75 ụg/ml so với 0.4-l,2 ỊJg/ml) [13]. 1.1.4.2. Phương pháp HPLC Do tính chất hấp thụ ánh sáng uv , nhiều công trình nghiên cứu đã định lượng ketoprofen bằng phưoíng pháp HPLC với detector ưv. Phương pháp này có tính chon lọc cao, định lượng cả những tạp chất liên quan hay định lượng chế phẩm hỗn hợp nhiều thành phần. ■ J. Dvorak và cs (2005) tối m hoá phương pháp HPLC để định lượng đồng thời ketoprofen và các chất phân huỷ trong chế khi có mặt chất sát khuẩn [21]. p. z. Milani và cs (2005) cũng đã nghiên cứu phương pháp HPLC để định lượng đồng thời ketoprofen, naproxen và đỏ phenol trong dịch ruột của chuột cống [40]. 1.1.4.3. Phương pháp điên di mao quản Gần đây, một số tác giả đã nghiên cứu phương pháp điện di mao quản với detector ư v để định lượng ketoprofen. F. K. Glowka và cs (2004) sử dụng phương pháp điện di mao quản để định lượng các đồng phân quang học của ketoprofen trong huyết tương người [19]. Nguyễn Ngọc Dũng và cs (2003) triển khai phương pháp điện di mao quản vùng để định lượng ketoprofen trong chế phẩm bào chế [6]. 1.1.4.4. Phương pháp chuán đố acid - base Do có bản chất acid, ketoprofen được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ acid - base, dung dịch chuẩn độ là NaOH 0,1N, chỉ thị đỏ phenol [46], [47] 1.1.5. Dược động học Ketoprofen hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 1 liều thuốc ở dạng viên nang thông thường hoặc viên nang giải phóng kéo dài, nồng độ đỉnh trong huyết thanh tương ứng xuất hiện ở khoảng 0 ,5 -2 giờ và 6 - 7 giờ. Thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của ketoprofen nhưng làm chậm tốc độ hấp thu ketoprofen [4]. Ketoprofen liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%). Thể tích phân bố của thuốc xấp xỉ 0,1 lit/kg [4], [32]. Chuyển hoá chủ yếu của thuốc là liên hợp với acid glucuronic, sau đó chất liên hợp này được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu [4], [32]. Nửa đời thải trừ trong huyết tương của thuốc sau khi uống viên nang thông thường và viên nang giải phóng kéo dài tương ứng là 2 - 4 giờ và 5,5 - 8 giờ [4]. Ketoprofen tồn tại dưới dạng hỗn hợp racemic, F. K. Glóvvka và cs (2004) đã chỉ ra rằng hai dạng đổng phân quang học của ketoprofen hầu như không có sự khác nhau về các thông số dược động học [19]. Tuy nhiên có nghiên cứu cho rằng dạng đồng phân D-ketoprofen ít gây các tác dụng phụ trên gan, thận và tim mạch hơn dạng đồng phân S-ketoprofen [22], [32]. 1.1.6. Tác dụng, chỉ định, liêu lượng và cách dùng - Tác dụng: ketoprofen cọ tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. - Chỉ định: + Viêm khớp dạng thấp (hư khófp, thoái hoá khớp). + Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xưoỉng cấp, chấn thương trong thể thao. + Thống kinh hoặc đau sau phẫu thuật. + Bệnh gout cấp [4], - Liều lượng và cách dùng: + Đường uống: 50 mg X 3 lần/ ngày, có thể tăng liều tới 100 mg X 2-3 lần/ ngày hoặc uống viên giải phóng kéo dài 150 - 200 mg/ lần/ngày. + Đưòíig trực tràng: lOÒ mg/lần/ ngày, có thể kết hợp với dường uống, tổng liều không quá 200 mg/ ngày. + Đường tiêm bắp: 50 - 100 mg/ lần, cứ 4 giờ một lần, tổng liều không quá 200 mg/ngày [4], 1.1.7. Các dạng bào chế thường gặp Ketoprofen được dạng bào chế dưới nhiều dạng khác nhau (bảng 1.1) Bảng 1.1; Các chế phẩm chứa ketoprofen Dạng thuốc Nồng độ, hàm lượng Chế phẩm Hãng sản xuất Viên nén bao tan ở ruột 50 mg, 100 mg Novo- Keto EC Novopharm Viên nén tác dụng kéo dàỉ 200 mg Profenid LC Aventis Viên nén 2 lớp 150 mg Bi-Profenid Aventis Viên nang 50 mg Profen id Aventis Thuốc đạn 100 mg, 200 mg Profenid Aventis Thuốc tiêm đông khô (IM) 100 mg/lọ Profenid Aventis Thuốc tiêm dung dịch 25 mg/ml X 2,3,4 ml 50 mg/ml X 2 ml Ketofen Ketin Oriental CCPC Bôi ngoài da 2.5% Profenid gel Fastum Aventis Berlin- Chemie [...]... nước cất T Tiệt khuẩn 12l‘*C/30’ Sấy khô 110"C/3 giờ Hình 2.1; Sơ đồ xử lý ống tiêm, lọ thuỷ tinh, nút cao su, nút nhôm > Bào chế thuốc tiêm ketoprofen - Thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoprofen được bào chế theo sơ đồ hình 2.2 và áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cứu Thuốc tiêm dung dịch ketoprofen Thuốc tiêm đông khô ketopro/en Hòa tan Hòa tan Lọc qua màng 0,45I^m Lọc qua màng 0,20|im... không có sự thay đổi cảm quan và pH, tiến hlnlLđịnh lượng ketoprofen trong mẫu bằng phương pháp đo quang (theo mục + Tìm công thức thích hợp trên cơ sở các kết quả thực nghiệm 2.1.2.4 Nghiên cứu xây dưng cống thức thuốc tiêm đống khỏ ketoprofen 100 mg/lo Trên cơ sở công thức thuốc tiêm dung dịch, chúng tôi tiến hành bào chế thuốc tiêm đông khô ketoprofen với sự thay đổi các tá dược và một vài thông số... độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 255 nm Tính nồng độ ketoprofen trong dung dịch bằng cách so với mẫu chuẩn 2.1.2.3 Nghiên cứu xây dưng công thức thuốc tiêm dung dich ketoprofen Nghiên cứu bào ch,ế thuốc tiêm dung dịch ketoprofen bằng cách sử dụng hỗn hợp dung môi hoặc các tá dược với mục đích làm tăng độ tan của dược chất + Cố định lượng ketoprofen hoà tan, thay đổi thành phần và tỷ lệ các tá dược... muốn (thường < i%) [51], 1.3.2 Thuốc tiêm đông khô 1.3.2.1 Đinh nghĩa [8] Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương pháp đông khô I.3.2.2 Anh hưỏmg của các tá dươc đến chất lương thuốc tiêm đống khố > Tá dươc đôn Tá dược độn có vai trò quan trọng trong việc hình thành bánh thuốc, đặc biệt đối với những dược... kĩ thuật trong quá trình đông khô để tìm ra công thức, quy trình bào chê thích hợp, 2.1.2.5 Quy trình bào chế thuốc tiêm ketoprofen 100 mg/ml (loì > /ý lo thủv tinh, nút cao su nút nhỏm và ống tiêm Trước khi pha chế phải tiến hành xử lý bao bì gồm: lọ thủy tinh, nút cao su, nút nhôm và ống tiêm theo các bước trong sơ đồ hình 2 1: Ong tiêm Lọ thuỷ tinh Nút cao su Nút nhôm Chon lưa Chọn lựa Rửa nước...1.2 Đại cương về dạng thuốc tiêm 1.2.1 Định nghĩa Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn, có thể ở dạng lỏng (dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương) hoặc ở dạng bột được đóng cùng với một ống dung môi thích hợp để pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được tiêm vào cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau [ 1] 1.2.2 Tá dược và vai trò của các tá dược trong công thức thuốc tiêm 1.2.2.1 Dung môi... thức thuốc tiêm do có khả năng gây tê tại chỗ Sau đó là đến các paraben Thimerosal được dùng phổ biến trong các chế phẩm vaccin, ngay cả khi có thành phần nhạy cảm với thuỷ ngân Không nên sử dụng những chất sát khuẩn dễ bay hơi như alcol bezylic, phenol, ethanol trong dạng thuốc tiêm đông khô Nhiều nghiên cứu cho thấy clorocresol (nồng độ 0 , 1%) là chất sát khuẩn tốt trong các công thức thuốc tiêm. .. giai đoạn bào chế thuốc tiêm ketopro/en ❖ Mô tả: - Thuốc tiêm dung dich: + Hoà tan tá dược và ketoprofen vào khoảng 90% thể tích dung môi có trong công thức, đun ấm khoảng 50-60‘’C để dược chất và tá dược tan hoàn toàn Đo pH và điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH nếu cần Thêm dung môi còn lại vừa đủ + Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 |Jm + Đóng ống tiêm Iml, thể tích 1,10 - 1,15 ml Chia ống tiêm thành... từng dung môi hoặc hỗn hợp các dung môi trên 2.2.2 Khả năng làm tăng độ tan của ketoprofen của một số tá dược 2.2.2.I Khả năng làm tăng đổ tan của ketoprofen của glvcin Bước đầu nghiên cứu, chúng tôi tiến hành pha chế thử dung dịch thuốc tiêm ketoprofen theo công thức được công bố của hãng Arventis (CTl) Kết quả cho thấy ketoprofen không hòa tan hết Điều này chứng tỏ công thức công bố chưa phù hợp Trên... độ tan của Ibuprofen (1996) và flurbiprofen (1998) trong công thức thuốc tiêm đông khô [25] 2.2.3 Xây dựng công thức thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100 mg!ml 2.2.3.I Sử dung glvcin và TEA làm tá dươc tăng đô tan của ketoprofen Qua các kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi dự kiến sử dụng TEA và glycin nhằm mục đích cải thiện độ tan của ketoprofen Bằng cách khảo sát nhiều tỷ lệ khác nhau để tìm ra tỷ lệ . đặt vấn đề Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm dung dịch và thuốc tiêm đông khô ketoproferỉ'ảể phục vụ nhu cầu trong nước, hạn chế nhập ngoại. Mục tiêu chính của đề tài: > Nghiên cứu, xây dựng. quy trình bào chế thuốc tiêm dung dịch & thuốc tiêm đông khô ketoproíen 100 mg/ml (lọ). > Nghiên cứu, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho chế phẩm. > Bước đầu nghiên cứu độ ổn. [51], 1.3.2. Thuốc tiêm đông khô 1.3.2.1. Đinh nghĩa [8] Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương