Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài
N G H I Ê N c ứ u B À O C H Ê V I Ể N ] \ É 1 \ S A L B U T A M O L T Á C D Ụ N G K É O D À I (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006) d ẫ ể t : PGS.TS. VỔ XUÂN MINH TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ ¿ ử u ỉe  / ê ể t • • : Bộ môn Bào chế Q h ằ i ạ / o ế t  i ê ề t I 10/2005 - 5/2006 ỹ U - 8 Z 3 \ Hà Nội, tháng 5- 2006 m M ở i e ẵ m . ổ ề L ¿ u ự ề t ểiừ ự đ í í i ĩ ^ ¿ A ừ ft/t Ể ạ / ấ Ạ n tổ ề t e / tê ^ ¿ề^ứnợ. iu á ¿ ¿ A á¿ ạ /o ế t t ë n t ^  iĩứ . ¿ íiự ỉt^ fá ¿ tíS? ể i ộ ề t ffàí n  /ề u Ẩự^ ạua*t ¿ẩm. /rff 'rỉ'*fỢ r/ẫ ếỉ ợ/ỉíp fTfĩ fâ/ /trfếìft i/tàết /íĩ/ Ẩỉ/trM ¿tiậềt. đẩ u Ể/êềt^ ÌĨ4ỈÌ ¿ả n ^ lỉ//f/f /r/ĩ/Ị(/ /Jíừ â /ê í r/*f Jiỉư £ấe^ Ểà/ æin. ợ ể ỉí Ể iủ tt iứ t e  iũ t í àề tA í à í : ( ĩ / d c ^ í i ẩ ề t ^ A ạ ể n Q h f ^ í íẩ t  - ^ i í ẻ / à ểtÂí&tạ í /ỉ ếỉỊ/ eẠ ff/íí/9 đ ã frụ!r' t í ê ị i ^nứí'fự/ ¿Mn , f f u í f i , đé^ Ểâ/ /ếìfn /íĩAùđ lu ậ ềt. ^ â / eứềtợ. æin. eÂâềt ¿AừếtÂ- eảề9t ếửt £U^ ợ iú fi, đtí^ eảa. ỂÂẨạ. Q < ỹ. ^ ^ ỉ ạ u ụ ê ể t ( Z /ă ề t a € if ề t ạ y ^ ^ ạ ẩ i ự ê ề t Q r ầ ế t a £ÎM  , í ĩ à e á e Ể  ầ ự e Ạ ạiáứ^^ eẩ e eềPt Âự. i  uậl iúêềt Íề(ífềtự (Sỷ mẠểt (Sàở^ eÆê^ fiÂànự. ¿ử/nạÂ/êền £ffojơĩftạ. ^ a / ^ í i Ị ^ đ a ỂỌỚ^ ếnơ/ ^Ểu Â/êết eÂẩĩ^ Ểâl ÍTếmạ ạu đ ¿ềfìềt/t i ậ / i tm iửựe A/ẻềt ¿ u ậ ềt íĩ ữềt ¿ạt iruĩắnợ ẽ ế i é l eÙẩtợ. í ắ t eảề tt /ứt ợ l a oểtA, e ử l iĩà. eá e ấ oềt (Z/¿é¿ Oíeuft đ a ^ ề t ạ tứêềt, ạ u o ềt Ểânt ạ iííf i , í à / íÂànÂ. /¡t/ufá l ii ậ ề t nàự. ^ 9 íà /, í / u í ế tạ . 3 ế tă ể n . 2 Ớ Ỡ Ó S ín / i íứ ê ề t Q í iừ tạ . ^ a ề ( ự MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Phân loại 2 1.1.3. uíi, nhược điểm 3 1.1.4. Cấu tạo của các hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất 3 1.2. SALBUTAMOL 8 1.2.1. Công thức, tính chất 8 1.2.2. Dược động học 9 1.2.3. Tác dụng 9 1.2.4. Chỉ định và liều dùng 10 1.2.5. ơiống chỉ định 10 1.2.6. Thận trọng 11 1.2.7. Một số chế phẩm salbutamol TDKD 11 1.3. Một số nghiên cứu về thuốc tác dụng kéo dài chứa salbutamol sulphat 12 1.3.1. Các nghiên cứu trong nước 12 1.3.2. Các nghiên cứu nước ngoài 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17 2.1. Nguyên liệu và phưoìig pháp 17 2.1.1. Nguyên liệu 17 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 18 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 22 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch salbutamol sulphat trong môi trường nước cất 22 2.2.2. Thử hoà tan viên đối chiếu 23 2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén salbutamol sulphat TDKD 24 2.2.4. Nghiên cứu bao viên salbutamol TDKD 32 2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn sơ bộ viên salbutamol TDKD 38 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 40 3.1. Kết luận 40 3.2. Đề xuất 41 CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neural Network). BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia). B TS : Bao tầng sôi. B TT : Bao truyền thống. CT : Công thức. DBP : Dibutyl phthalate. EC : Ethyl cellulose. HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose. LGVV : Lực gây vỡ viên. TDKD : Tác dụng kéo dài. USP : Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia). ĐẶT VẤN ĐỂ Hiện nay, với sự tác động mạnh mẽ của sinh dược học, trên cơ sở cải tiến nâng cao chất lượng các dạng thuốc qui ước, nhiều dạng thuốc mới ra đời. Thuốc tác dụng kéo dài được coi là thế hệ dạng thuốc thứ hai, kế tục dạng thuốc qui ước, đã và đang được phát triển vói nhiều triển vọng mới. Trong các dạng thuốc TDKD, viên néil là dạng bào chế khá đơn giản, không đòi hỏi công nghệ cao, dễ áp dụng vào thực tiễn. Hiện nay ở Việt Nam dạng thuốc TDKD chưa được quan tâm nghiên cứu và sản xuất nhiều. Các chế phẩm thuốc TDKD xuất hiện trên thị trường Việt Nam vói mật độ ngày càng nhiều, hầu hết được nhập từ nước ngoài. Những chế phẩm này chủ yếu điều trị các bệnh mạn tính như: hen phế quản, bệnh viêm mạn tính, động kinh, tim mạnh, khófp Salbutamol là thuốc kích thích chọn lọc thụ thể P2“^drenergic, tác dụng lên cơ trơn và cơ xương, được dùng trong trường hợp co thắt phế quản ở bệnh nhân tắc nghẽn đường hô hấp. Thuốc có thời gian bán huỷ ngắn, khoảng ĩ giờ, do vậy nếu dùng dạng thuốc qui ước thông thường phải dùng nhiều lần trong ngày. Việc chế tạo dạng thuốc TDKD cho salbutamol mang ý nghĩa lớn trong công tác điều trị, không những giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, mà còn giảm bớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị. Với những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài" Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài ”, với những mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức dập viên và khảo sát ảnh hưởng của các tá dược tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên. 2. Xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng và khảo sát ảnh hưởng của thành phần màng bao và thiết bị bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên bao. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng gỉảỉ phóng dược c h ấ t liên tục theo thời gian để duy ừi nồng độ dược chất trong máu ở vùng điều trị trong khoảng thời gian dài nhầm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2]. Theo USP XXIII, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho bệnh nhân. 1.1.2. Phân loại [2], [7] > Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại: - Loại kéo dài: extended release. - Loại tác dụng chậm: slow release, > Theo nhiều tài liệu chuyên môn: - Thuốc giải phóng kéo dài (prolonged release, sustained release, ): là dạng thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong m uốn để duy trì nồng độ điều trị trong máu. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release ): là dạng thuốc TDKD mức cao hofn, kiểm soát nồng độ hằng định trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình ( programmed release ): là dạng thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng ở mức độ cao hcm, theo chương trình và thòi gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeated release ): là dạng thuốc chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng, sau một khoảng thời gian nhất định, Do đó nồng độ thuốc được duy trì trong vùng điều tri nhưng không hằng định. - Thuốc giải phóng tại đích ( targeted release ). 1.1.3. ưu, nhược điểm 1.1.3.1. ưu điểm [2], [9] So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có những ưu điểm sau: - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, tránh hiện tượng đỉnh đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức bỏ thuốc, quên thuốc, bảo đảm sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân. - Nâng cao sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc. - Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị do độ tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng thuốc quy ước nhưng giá thành cả đợt điều trị lại giảm. 1.1.3.2. Nhược điểm [2], [9] - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ được ngay thuốc ra khỏi cơ thể, - Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. - Chỉ có một ít dược chất chế được dưới dạng TDKD. 1.1.4. Cấu tạo của các hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất [2] > Phân loại các hệ TDKD - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: + Hệ màng bao khuếch tán. + Hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan: + Hệ màng bao hoà tan. + Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion. - Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu. I.I.4.I. Hệ cốt trơ khuếch tán [2] > Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Dược chất chứa trong cốt Cốt còn lại sau thời gian Hình 1: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán > Tá dược tạo cốt: - Polyme: ethyl cellulose, poly methacrylate - Tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat > Phương pháp bào chế: Dược chất phối hợp vói tá dược, dập thẳng hay đem tạo hạt rối đóng nang hoặc dập viên. > Quá trình giải phóng dược chất xảy ra theo các bước sau: - Cốt thấm môi trường khuếch tán. - Hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ. - Môi trường hoà tan thấm sâu vào trong cốt thông quá hệ thống vi mao quản, tiếp tục hoà tan lớp dược chất bên trong. - Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá. - Cốt đã giải phóng hết dược chất đào thải ra ngoài đường tiêu hoá. Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu tố chính: khả năng thấm dung môi của cốt và tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất ra khỏi hệ. > Phương trình giải phóng dược chất: - Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đofn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt: M = [Cs.Dm,(2Co-Cs).tf^ Trong đó: Cs: lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích cốt. Co: nồng độ bão hoà của dược chất. Dm: hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt Với một hệ cốt có sẵn Cs, Dm, Co không thay đổi ta có thể viết: Tức là tốc độ giải phóng tỷ lệ thuận vói căn bậc hai thòi gian. Mặt khác, do một số thông số: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm, chiều dài khuếch tán tăng dần .nên sự giải phóng không được tuyến tính theo động học bậc 0 . > Các yếu tố ảnh hưiỉôig đến sự giải phóng dược chất từ cốt: - Bản chất dược chất, bản chất tá dược tạo cốt, bản chất dung môi dùng xát hạt. - Một số yếu tố về kỹ thuật bào chế: lượng dung môi, phương pháp tạo hạt, phân bố kích thước hạt, công thức dập viên, lực dập viên, hình dạng và khối lượng cốt. - Tá dược trơn và một số tá dược tạo cốt có bản chất sơ nước làm giảm sự thấm nước và có xu hướng kéo dài sự giải phóng dược chất. Để khắc phục nhược điểm này, có thể thêm vào công thức dập viên chất diện hoạt để tăng sự thân nước của hệ. - Ngoài ra, trong công thức dập viên có thể thêm các chất thân nước để tạo kênh khuếch tán mói sau khi các chất này hoà tan trong dịch tiêu hoá. [...]... Đức) Viên nang ( Ấi Đ ộ) 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA SALBUTAMOL SULPHAT 1.3.1 Các nghiên cứu trong nước ❖ Viên nén salbutamol sulphat tác dụng kéo dài đã được nghiên cứu chế tạo với hệ cốt sơ nước ăn mòn và cốt trơ khuếch tán [8 ] - Hệ cốt sơ nước ăn mòn: tác giả đã sử dụng 3 loại tá dược: alcol cetylic, alcol stearylic và sáp Carnauba - So sánh giữa các loại tá dược cho thấy viên. .. đối tuyến tính theo thời gian (R2 = 0,9901) 2.2.3 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén salbutamoỉ suỉphat TDKD Qio đến nay đã có nhiều tá dược được nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol TDKD Các tá dược kéo dài giải phóng dược chất đã được nghiên cứu như: gôm xanthan, dicalci phosphat, EC, sáp Camauba, alcol cetylic [6 ], [7], [8] Qiúng tôi dự kiến sử dụng các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác... chất tương đưcmg với viên đối chiếu Volmax ™, có các thành phần như sau: Salbutamol sulphat 9,6 mg Gôm xanthan 21,0 mg Talc 2,0 mg Dicalci phosphat 127,4 mg 1.3.2 Các nghỉên cứu ngoài nước I.3.2.I Viên nén tác dụng kéo dài ❖ Fahima Hashem và cộng sự [14] đã bào chế viên nén TDKD bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn với tá dược Eudragit RL 100, RS 100 với tỷ lệ 1-5%, phưcỉng pháp bào chế như sau: dược chất... 3,6 g, PEG 1,5 g (trong 500 ml dung môi bao cho 1000 viên) khối lượng màng bao là 8,5 mg Tốc độ giải phóng dược chất là 0,9360 mg/giờ với hệ số tương quan 0,9755 Viên có khả năng kéo dài 12 giờ ❖ Trong một nghiên cứu khác, D Prabakaran và cộng sự [13] đã bào chế viên thẩm thấm theo cơ chế đẩy -kéo chứa salbutamol và theophylin Viên có hai lớp được bào chế như sau: - Lớp trên gồm có theophylin, MCC, HPMC,... béo viên bở và dính chày cối - Kết quả thử độ hoà tan với viên có tỷ lệ sáp Carnauba 25%, cho đồ thị giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu - Hệ cốt trơ khuếch tán: tác giả đã sử dụng ethyl cellulose làm tá dược điều khiển tốc độ giải phóng dược chất, tỷ lệ ethyl cellulose sử dụng phù hợp là 50% - Sau quá trình nghiên cứu, tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu bào chế viên nén salbutamol tác. .. pháp nghiên cứu 2.1.2.1 Phương pháp bào chế viên nén salbutamol TDKD Viên nén TDKD chứa salbutamol sulphat được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt: Cân, nghiền dược chất, tá dược rây qua rây 250, trộn đều theo phưofng pháp đồng lượng tạo hỗn họfp bột đồng nhất Nhào ẩm bằng tá dược dính Xát hạt qua rây 800 Ịxm Sấy ở nhiệt độ 50-60 °c tới độ ẩm 2-3%, sửa hạt qua rây 800 |a,m.Trộn tá dược trơn Dập viên. .. Đồng thời dược chất dễ tan như salbutamol sẽ giải phóng qua lỗ xốp của màng ban thẩm thấu Đầy là phương pháp bào chế hiện đại cho phép kiểm soát sự giải phóng dược chất đều đặn cả hai dược chất trong vòng 24 giờ, áp dụng cho cả dược chất dễ tan và khó tan I.3.2.3 Pellet Thiramala Govender và cộng sự [24], đã bào chế pellet salbutamol tác dụng kéo dài bằng thiết bị tầng sôi Salbutamol được bao lớp lên... cuối cùng làm tăng calci nội bào loại liên kết, giảm calci nội bào ion hoá gây ức chế liên kết actin- myosin, do đó làm giãn cơ trơn - Ngoài ra, thuốc có tác dụng chống dị ứng bằng cách tác dụng lên dưỡng bào, ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản như histamin, yếu tố hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính và prostagladin-D - Tác dụng giãn phế quản của salbutamol trên cả người bình... chọn được công thức tối ưu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài với các thành phần sau: Salbutamol sulphat 9,6 mg Lycatab 10 mg EC 65 mg Tinh bột 10,4 mg Talc: Magnesi stearat (3:1) 6 mg Cồn tuyệt đối vừa đủ ❖ TrầnThị Thanh Huyền [6 ] đã nghiên cứubào salbutamol sulphat chế viên nén TDKD vói tá dượcgômxanthan bằngphươngpháp dập thẳng Salbutamol sulphat được giải phóng nhờ sự trương nở của gôm... trong nước có tính thấm thấp, thường dùng để bào chế viên dạng cốt hoặc bao tác dụng kéo dài CT5 với tỷ lệ Eudragitl NE 30D bằng 0,04 ml, sự giải phóng dược chất đã kiểm soát tói 6 giờ, tuy nhiên so với viên chuẩn Volmax ™ trên thị trường, tốc độ giải phóng dược chất vẫn còn nhanh Vì vậy cần phải phối hợp thêm các tá dược có khả năng kéo dài khác để kéo dài giải phóng dược chất trong 8 giờ 2.2.3.3 . CR Viên nang 4mg 8 mg Glaxo Allenburg (Đức) 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA SALBUTAMOL SULPHAT 1.3.1. Các nghiên cứu trong nước ❖ Viên nén salbutamol sulphat tác dụng kéo. tài" Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài ”, với những mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức dập viên và khảo sát ảnh hưởng của các tá dược tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên. 2 phù hợp là 50%. - Sau quá trình nghiên cứu, tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài với các thành phần sau: Salbutamol sulphat 9,6 mg Lycatab