Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài
B ộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI m NGUYÊN THỊ LiÊN ■ NGHIÊN PELLET DEXTROMETHORPHAN TÁC DỤNG KÉO DÀI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 2001- 2006 Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chê Thời gian thực hiện : Tháng 8/2005 - 5/2006 HÀ NỘI, THÁNG 5/2006 LỜI CẢM ƠN ỉ£ ỉ ỉ i đ o 4 4 , l ũ i x m . đ t ử ỉc ế à y iũ ù m ^ Ậ iM f M ế â u ầ ắ c / f ĩ f f  u y : Tồ» Œ ii^ , n ỹ ^ ĩì đ ã /^đrìy Ũ ^Á Ìii^ổốìì^ dẫ ^ . im < 'ítỉ Ậỏ<i tô i ím c t l / i ỉ ĩi Ịỹicm iỉứ a Ỹ f^ ‘ & ũi ccln U tà ii củ m (ĩn líiầ Ỹ y <'^ ỹ iá ũ 'tm cúc / l ỹ i ỉu ĩ đ l m ềyỉ. ề ê m S ìt ỈỈBàũ '^ 'ỉiê đ ã ỹ m ỷ i đ ê -im ùm điềt^ k ìê ti, lỉm đ n ử ỉì c^m iũ i f/ưmy^- ^ u á lù fi ¿àm l/u íc n^  iêm , ử ii ế ê m m ì,. d ũ i c m t^ x¿n < ^ ¿ ù ỉi eẳm^ {ỉn c ể im i UiÀ/nẮ ấ ỉi ửidm. i ỉ i ể rm ' m ỹ iá ũ 'im ểô, iiJtâm , n iê n lĩíÂPyi^ đ a i ỉư x ‘. dÌ)ư<U‘- eVVfii - n ỹ t ^ i đ ã (ỉụ Ỹ ỹ iú ỷ i f tđ ử ìì ế ii ê ì ổ ỉi<H' ùìỷf ta i đâụ. eừnỹ^ eJưi ^ vỉ i é ^ t lâ i ếà /ỳ l ỏ /ò tv ỹ ế í ế t ổyịy ử'ỉi c/m me^ n ỹ iứ ỉi tíi4X/rt 'im cú c /icm. ế-m 'tịiên - ftJ iữ n g ù i ^ ế ế m i ừd, i^ẻ c iu , đ m t^ 'ì^iên im ỹ ừ íỷ ì ( ữ tü¿ ỉ/ư m ỹ n /ỉũ ù ^ ù íe /ỉJư l áJ im i fìJư ứ. jVûi, tíu m ^ 5 fiÆm, 2006 f9^¿fiÁ ntên. JỲỹ^tiỵền &ÏU Œiên MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 PHẦN 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.1. Khái n iệ m 3 1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.3. Các hệ tác dụng kéo dài theo đường uống 4 1.2. Sơ lược về pellet 4 1.2.1. Khái niệm 4 1 .2 .2 . ưu , nhược điểm của pellet 4 1.2.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet 5 1.2.4. Các phương pháp bào chế pellet 6 1.2.5. Kiểm tra chất lượng của pellet 7 1 .2 .6 . ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo d à i 8 1.3. Vài nét về dextromethorphan hydrobromid 9 1.3.1. Nguồn gốc 9 1.3.2. Công thức hoá học và danh pháp 9 1.3.3. Tính chất 10 1.3.4. Dược động học 10 1.3.5. Tác dụng dược lý và chỉ định 10 1.3.6. Một số biệt dược chứa dextromethorphan tác dụng kéo dài 11 1.4. Một sô nghiên cứu vê dạng bào chê dextromethorphan tác dụng kéo dài 12 1 .4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan . 12 1.4.2. Viên nén đa liều chứa phức hợp nhựa - dextromethoiphan tác dụng kéo dài 14 1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài 14 1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài 15 PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả 16 2.1. Nguyên liệu và phưotig tiện nghiên cứu 16 2.1.1. Nguyên liệ u 16 2.1.2. Phưcỉng tiện nghiên cứu 16 2.2. Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1. Phương pháp bào chế pellet 17 2.2.2. Phương pháp bao màng kéo dài giải phóng cho pellet 17 2.2.3. Phưoíng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 18 2.2.4. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức và một số thông số kỹ thuật bào chế pellet 2 0 2.2.5. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức màng bao và một số thông số kỹ thuật của quá trình bao màng 2 1 2.2.6. Xác định mô hình giải phóng dược chất của pellet tác dụng kéo d à i 21 2.3. Kết q u ả 22 2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ quang và nồng độ dung dịch dextromethorphan 2 2 2.3.2. Bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài 23 2.3.3. Xác định mô hình giải phóng dược chất của pellet dextromethorphan tác dụng kéo d à i 45 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DEX : Dextromethorphan hydrobromid DĐVNIII : Dược điển Việt Nam III DBP : Dibutyl phtalat DC : Dược chất dd : Dung dịch EC : Ethyl cellulose EtOH : Ethanol HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose PEG ; Polyethylen glycol TD : Tá dược TDKD : Tác dụng kéo dài TÌO2 : Titan dioxyd USP : The United States Pharmacopoeia - Dược điển Mỹ ĐẶT VÂN ĐỂ Thế kỷ 21 cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, công nghiệp bào chế cũng đã có những bước tiến vượt bậc. Ngày càng có nhiều các dạng bào chế đặc biệt ra đời đáp ứng kịp với những yêu cầu điều trị ngày càng cao trên lâm sàng. Trong các dạng đó, dạng thuốc kiểm soát giải phóng như pellet bao màng TDKD đang dần được phổ biến rộng rãi [31] với những ưu điểm nổi trội: công nghệ sản xuất hiện đại, tiện lợi trong việc thiết kế các dạng thuốc TDKD (viên nén, viên nang, thuốc đơn liều, đa liều ), hiệu quả trong điều trị và hạn chế được những tác dụng không mong muốn của dạng thuốc qui ước Sự ra đời của những dạng bào chế đặc biệt làm sống lại nhiều hoạt chất đã bị lãng quên và đưa chúng quay trở lại thị trường phục vụ tốt hơn cho nhu cầu chăm sóc sức khoẻ của con người. Dextromethorphan là một thuốc điều trị ho được bán tổng hợp từ khá lâu cùng với codein là hai thuốc ho nổi bật của nhóm opiat [15]. Tác dụng chữa ho của dextromethorphan được công bố lần đầu tiên vào năm 1953 [24]. Thuốc được chứng minh là có hiệu quả trên cả ho cấp và ho mạn [29]. So với các thuốc ho khác thuộc nhóm opiat, dextromethorphan có hiệu lực tương đương còn tác dụng phụ thì ít hơn như: không gây lệ thuộc thuốc, ít gây buồn ngủ, ít tác dụng phụ trên đường tiêu hoá Tuy nhiên dextromethorphan và chất chuyển hoá còn hoạt tính của nó như dextrophan đều có thời gian bán thải ngắn (2-4 h), sinh khả dụng thấp (khoảng 0,75) nên để kiểm soát tốt cơn ho đặc biệt ở những bệnh nhân ho mạn tính đòi hỏi phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ gây phiền phức mà còn có thể dẫn tới hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng quên thuốc Hậu quả là nồng độ thuốc trong máu dễ bị dao động ra khỏi vùng “cửa sổ điều trị” gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó cần bào chế dextromethorphan dạng TDKD để tăng sinh khả dụng, duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân. Tuy vậy những nghiên cứu về dạng bào chế DEX TDKD trên thế giới chưa nhiều còn ở Việt Nam thì hầu như chưa có. Chính vì những lý do trên chúng tôi thực hiện khoá luận “Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài” nhằm 3 mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức và xác định một số thông số kỹ thuật của quá trình bào chế pellet dextromethorphan bằng phương pháp đùn - tạo cầu cho hiệu suất cao. 2. Xây dựng công thức màng bao và xác định một số thông số kỹ thuật của quá trình bao màng tác dụng kéo dài cho pellet dextromethorphan. 3. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng đối với pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài. PHẨN I: TỔNG QUAN 1.1. sơ Lược VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm ■ Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm cố khả năng giải phóng DC từ từ và liên tục theo thời gian, do đó duy trí nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [2 ], [8 ]. 1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài Thuốc TDKD có những ưu nhược điểm sau [2], [8 ], [10], [26]. • ƠM điểm: • Duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động của nồng độ thuốc trong máu, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. • Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh hiện tượng quên thuốc. • Nâng cao sinh khả dụng của thuốc. • Giảm tổng liều thuốc dùng cho đợt điều trị, do đó: + Giảm bớt hoặc loại trừ phản ứng bất lợi. + Giảm bớt sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính. + Nâng cao hiệu quả kinh tế. • Nhược điểm: • Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay không chịu thuốc thì sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được. • Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Do đó, nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay nhCrng thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh sẽ gây hậu quả nghiêm trọng . • Chỉ một số ít DC chế dược dưới dạng TDKD. 1.1.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dàí theo đường uô'ng Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng DC khác nhau [2], [8 ], [10], [17], [26]: • Hệ khuếch tán: gồm 2 loại: + Hệ màng bao khuếch tán. + Hệ cốt trơ khuếch tán. • Hệ hoà tan: gồm 2 loại: + Hệ màng bao hoà tan. + Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn. • Hệ trao đổi ion. • Hệ thẩm thấu. 1.2. Sơ LƯỢC VỀ PELLET ■ 1.2.1. Khái niệm ■ Pellet là những hạt thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường cố đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược dính thích hợp [1], [6 ], 1.2.2. ưu nhược điểm • í/m điểm: • Các thành phẩm bào chế từ pellet khi rã giải phóng ra pellet phân bố đều trong đường tiêu hoá, tránh được hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí do đó giảm được nguy cơ gây kích thích, tổn thưcmg niêm mạc tiêu hoá [6 ]. • Do kích thước nhỏ dễ đi qua mồn vị nên thời gian lưu ở dạ dày rút ngắn, thuốc nhanh chóng được chuyển xuống ruột non làm tăng cả mức độ và tốc độ hấp thu DC từ dạng thuốc [6 ]. • Nhờ công nghệ pellet, các DC tương kị với nhau vẫn có thể phối hợp trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế [6 ]. • Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên từ pellet dễ bào chế được các viên thuốc, nang thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng đồng đều [6 ]. • Pellet có dạng hình cầu (có tỷ lệ diện tích bề mặt/ thể tích thấp hơn so vód các dạng khác) do đó pellet là dạng nhân lý tưởng để áp dụng bao màng TDKD. Các thuốc TDKD dựa trên cơ sở pellet kéo dài hầu như không có hiện tượng dồn liều và quá trình giải phóng DC từ dạng bào chế dễ tuân theo động học bậc 0 [6 ], [7], [20]. • Nhược điểm: • Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và chi phí cao. • Sản xuất pellet đòi hỏi thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao. • Độ đồng đều về kích thước và hàm lượng của từng đơn vị sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kích thước, tỷ trọng, sức hút tĩnh điện và trạng thái bề mặt của pellet [6 ]. • DC chiếm tỷ lệ cao trong pellet thì khó đạt được sự đồng đều hàm lượng của dạng bào chế cuối cùng. 1.2.3. Tá dược sử dụng trong bào chế pellet • Các TD được thêm vào công thức pellet nhằm 2 mục đích chủ yếu [2], [6]: • Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất. • Tạo cho pellet có những đặc tính, tính chất và khả năng giải phóng DC theo ý muốn. [...]... Siro dextromethorphan TM/MC polistirex tương đương với 30 Warner-Lambert mg DEX/5 ml Siro dextromethorphan polistirex tương đương với Ratiophar 3 mg DEX/ml Viên nang 60 mg Dr.Rentschler dextromethorphan Adam respiratory therapeutics Kéo dài 12 h 12 h 12h 12 h 12 h 12 h 12 h Ị| 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỀ DẠNG BÀO CHẾ DEXTRO METHORPHAN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.4.1 Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan. .. màng film chứa muối stearat của ion kim loại để ngăn cách hai lớp Cấu trúc hạt như trên sẽ kéo dài thời gian giải phóng DC 1.4.4 Pellet bao màng tác dụng kéo dài Theo nghiên cứu đã được cấp bằng sáng chế của Mỹ số 6475493 [35]; Pellet TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp màng kiểm soát giải phóng lên cốt DEX tác dụng nhanh Thành phần của cốt giải phóng nhanh gồm có: DEX, nhân đường (30-50 mesh), tá... 1.4.2 Viên nén đa liều chứa phức hợp nhựa - dextro methorphan tác dụng kéo dài Dựa trên cơ chế trao đổi ion để kéo dài tác dụng của phức hợp nhựa DEX [32]: + nhựa - SOj DEX^ ^ nhựa - SOj H^ + DEX^ Một số tác giả thuộc trường đại học Khon Kaen và Mahidol (Thái Lan) [30] đã bào chế viên nén đa liều dạng phức hợp nhựa-DEX TDKD và nghiên cứu ảnh hưởng của nhựa polysulfonat tới khả năng giải phóng của... 278 nm để định lượng DEX trong pellet cũng như định lượng DEX giải phóng từ pellet vào môi trường hoà tan 2.3.2 Bào chế dextromethorphan tác dụng kéo dài Pellet TDKD có thể có thể có cấu trúc cốt đồng nhất hoặc dạng màng bao Trong đó hệ màng bao khuếch tán dễ đạt sự giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0 hơn dạng cốt Chính vì thế nên chúng tôi dự kiến bào chế pellet DEX TDKD bằng phương pháp... PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u 2.2.1 Phương pháp bào chế pellet Pellet được bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu trên máy đùn EXT 5 và máy tạo cầu SPH - 250, qua 5 giai đoạn như đã trình bày trong sơ đồ 1 ở mục 1.2.4 Sau khi sấy xong pellet được rây để lấy những hạt có đường kính 0,8-4-1,25 mm Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau: H = — x\OỒ M (%) Trong đó: m ; khối lượng của pellet có... dạng thuốc TDKD [7] Tóm lại, trước những ưu điểm mà dạng pellet DEX TDKD mang lại thì vấn đề bào chế pellet DEX TDKD trở thành một yêu cầu bức thiết Mặt khác những điều kiện khoa học công nghệ cũng như điều kiện kinh tế trong nước hiện nay hoàn toàn cho phép thực hiện việc nghiên cứu và sản xuất pellet DEX TDKD Vì vậy việc nghiên cứu bào chế pellet DEX TDKD là một hướng đi cần thiết và phù hợp với... trọng của pellet; dùng lọ picnomet hoặc phương pháp thay thế dung môi • Độ bền cơ học: + Độ cứng: dùng máy thử độ cứng + Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn • Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: dùng máy thử độ hoà tan • Xác định độ đồng đều về hàm lượng, khối lượng 1.2.6 ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài Với những ưu điểm ở mục 1.2.2 pellet được ứng dụng nhiều... cứng của viên và sự giải phóng DC Tuy dạng bào chế này có ưu điểm: TDKD và che giấu mùi vị của DC nhưng cũng có nhiều nhược điểm như tốc độ giải phóng DC hơi nhanh [25] và bị ảnh hưởng nhiều bởi lượng ion trong đường tiêu hoá nên khó tạo được cơ chế giải phóng DC hằng định [29] 1.4.3 Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài Watanabe và cộng sự [36] đã nghiên cứu bào chế hạt nhiều lớp TDKD gồm một nhân được bao... đưcfng trong việc giảm tần số ho ở người ho mạn Tuy nhiên DEX hiệu quả hơn codein trong việc giảm cường độ ho [28] Không có tác dụng giảm đau, long đờm, ít tác dụng trên đường tiêu hoá và an thần [5] Tác dụng phụ: mệt mỏi, chóng mặt, nhịp tim nhanh • Cơ chế tác dụng [5], [28]: - ức chế trung tâm ho ở hành não - Là chất đối vận trên receptor NMDA Chỉ định [5]: Điều trị triệu triệu chứng ho do nhiều nguyên... uống và kéo dài từ 6 h-8 h Thuốc chuyển hoá mạnh ở gan bởi isoenzym cyp2D6, thải trừ qua thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hoá demethyl như dextrophan cũng có tác dụng giảm ho Tuy nhiên cả chất gốc lẫn chất chuyển hoá đều có thời gian bán thải ngắn t|/2 = 2-Ỉ-4 h [5], [24], [28] 1.3.5 Tác dụng dược lý và chỉ định • Tác dụng Giảm ho; với liều lượng như nhau, DEX và codein phosphat có tác dụng tương . biệt dược chứa dextromethorphan tác dụng kéo dài 11 1.4. Một sô nghiên cứu vê dạng bào chê dextromethorphan tác dụng kéo dài 12 1 .4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan. dextromethoiphan tác dụng kéo dài 14 1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài 14 1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài 15 PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả 16 2.1. Nguyên liệu và phưotig tiện nghiên cứu. dextromethorphan 12 h 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỀ DẠNG BÀO CHẾ DEXTRO METHORPHAN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan Dạng thuốc viên nén được sử dụng