Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀNghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan, từ đó làm tăng sinh khả dụng vàhiệu quả điều trị của các dược chất khó tan đang là đối tượng của nhiều công trình, đềtài ở trong nước cũng như trên thế giới. Nhiều kỹ thuật khác nhau đã và đang được sửdụng để làm tăng độ hòa tan của thuốc như: tạo hệ phân tán rắn, tạo vi hạt, vi nhũtương, tạo phức với các chất dễ tan vv...Meloxicam là một thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãitrên thị trường do ít có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Thuốc được xếp vào nhóm IItheo hệ thống phân loại BSC. Các dạng bào chế thường dùng của meloxicam là dạngrắn dùng theo đường uống. Tuy nhiên độ tan của meloxicam trong nước và trong cácdung môi phân cực nói chung lại rất thấp (độ tan trong nước ở 25oC là 0,012 mgml) dođó khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa bị hạn chế bởi độ hòa tan kém trong dịch tiêuhóa, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp. Vì vậy nếu cải thiện được độ tan và độhòa tan của meloxicam có thể sẽ nâng cao được sinh khả dụng của dược chất này. Vớimục đích khảo sát, đánh giá một số kỹ thuật bào chế thông dụng làm tăng độ hòa tancủa dược chất khó tan từ đó đề xuất lựa chọn kỹ thuật phù hợp ứng dụng trong việc cảithiện độ hòa tan meloxicam, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát một s ốkỹ thuật làm tăng độ hòa tan của meloxicam” với hai mục tiêu:1. Nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt meloxicam2. Đánh giá độ tan, độ hòa tan của meloxicam từ hệ phân tán rắn và vi hạt bàochế được
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ XUÂN KHÁNH KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI- 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ XUÂN KHÁNH KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: DS. Lê Xuân Kỳ Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa lý - Vật lý HÀ NỘI – 2014 Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: DS. Lê Xuân Kỳ Là giáo viên trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo em tận tình trong suốt thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS. Đào Văn Nam cùng toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu viên, kỹ thuật viên cùng toàn thể các bạn sinh viên đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Bộ môn Vật Lý – Hóa Lý, Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Bào chế của trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường, phòng Đào tạo đã giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè đã dành cho em sự giúp đỡ, ủng hộ và động viên trong suốt thời gian học tập và thực hiện khóa luận. Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên Ngô Xuân Khánh Mục lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1 1.1. Tổng quan về meloxicam 1 1.1.1. Công thức hóa học 1 1.1.2. Tính chất hóa lý 1 1.1.3. Dược lý học 2 1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn 3 1.2.1. Định nghĩa, phân loại 4 1.2.2. Phương pháp bào chế HPTR 4 1.2.3. Chất mang trong bào chế HPTR 5 1.2.4. Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR 7 1.2.5. Ưu nhược điểm của HPTR 8 1.2.6. Ứng dụng của HPTR trong ngành Dược 10 1.3. Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của meloxicam 11 1.3.1. Các nghiên cứu về HPTR 11 1.3.2. Các nghiên cứu về vi hạt 13 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên liệu 15 2.2. Thiết bị 16 2.3. Nội dung nghiên cứu 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1. Phương pháp định lượng meloxicam 17 2.4.2. Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18 2.4.3. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18 2.4.4. Phương pháp bào chế vi hạt meloxicam 21 2.4.5. Phương pháp đánh giá kích thước vi hạt. 22 2.4.6. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam. 23 2.4.7. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam. 23 2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu 25 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 27 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ meloxicam và diện tích pic sắc ký 27 3.2. Bào chế HPTR meloxicam 28 3.2.1. Lựa chọn chất mang 28 3.2.2. Lựa chọn dung môi 29 3.2.3. Bào chế HPTR meloxicam 29 3.3. Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt và nồng độ chất diện hoạt bào chế vi hạt meloxicam 31 3.4. Kết quả khảo sát độ tan. 33 3.5. Kết quả thử độ hòa tan 35 3.6. Một số vấn đề bàn luận 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC ẢNH MÀU 47 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT COX Cyclooxygenase DCM Dichlomethan DSC Phương pháp đo nhi ệt l ư ợng vi sai quét (Differntial Scanning Clorimetry FDA Cơ quan qu ản lý thuốc – th ực phẩm Mỹ (Food and Drug Administration) HPLC S ắc ký lỏng hiệu n ăng cao (High performance liquid chromalology) HPTR H ệ phân tán rắn MeOH Methanol MX Meloxicam NSAID Thu ốc chống viêm không steroid PEG Polye th ylene glycol PVP Poly vinyl py rolidone RSD Đ ộ lệch chuẩn t ương đ ối (relative standard deviation) SEM Phương pháp kính h i ển vi đi ện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP Dư ợc đi ển Mỹ (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang B ảng 1.1: Một số ph ương pháp đánh giá đ ặc đi ểm hệ phân tán rắn 8 B ảng 2.1. Nguyên li ệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu 1 5 Bảng 3.1. Sư tương quan giữa diện tích peak sắc ký và nồng độ dung dịch meloxicam 27 B ảng 3.3: Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PEG 6000 30 B ảng 3.4 Kết quả bào chế vi hạt meloxicam 3 2 B ảng 3.5: Đ ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt 3 4 B ảng 3. 7: % MX gi ải phóng từ nguyên liệu, HHVL, HPTR và vi hạt 3 6 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Công th ức cấu tạo meloxicam 1 Hình 3.2. Đ ồ thị biểu diễn mỗi t ương quan gi ữa nồng đ ộ dung dịch meloxicam và diện tích peak sắc ký 27 Hình 3. 6 . Đ ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt 3 5 Hình 3.8 . Đ ồ thị biểu diễn đ ộ hòa tan của MX nguyên liệu,HHVL và MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy 36 Hình 3.9 . Đ ồ thị biểu diễn đ ộ hòa tan của MX nguyên liệu, HHVL và MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi 37 Hình 3.10. Đ ồ thị biểu diễn đ ộ hòa tan của MX nguyên liệu, HPTR và vi hạt bào chế bằng phương pháp đông tụ nhũ tương và bay hơi dung môi từ nhũ tương 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan, từ đó làm tăng sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của các dược chất khó tan đang là đối tượng của nhiều công trình, đề tài ở trong nước cũng như trên thế giới. Nhiều kỹ thuật khác nhau đã và đang được sử dụng để làm tăng độ hòa tan của thuốc như: tạo hệ phân tán rắn, tạo vi hạt, vi nhũ tương, tạo phức với các chất dễ tan vv Meloxicam là một thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trên thị trường do ít có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Thuốc được xếp vào nhóm II theo hệ thống phân loại BSC. Các dạng bào chế thường dùng của meloxicam là dạng rắn dùng theo đường uống. Tuy nhiên độ tan của meloxicam trong nước và trong các dung môi phân cực nói chung lại rất thấp (độ tan trong nước ở 25 o C là 0,012 mg/ml) do đó khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa bị hạn chế bởi độ hòa tan kém trong dịch tiêu hóa, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp. Vì vậy nếu cải thiện được độ tan và độ hòa tan của meloxicam có thể sẽ nâng cao được sinh khả dụng của dược chất này. Với mục đích khảo sát, đánh giá một số kỹ thuật bào chế thông dụng làm tăng độ hòa tan của dược chất khó tan từ đó đề xuất lựa chọn kỹ thuật phù hợp ứng dụng trong việc cải thiện độ hòa tan meloxicam, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của meloxicam” với hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt meloxicam 2. Đánh giá độ tan, độ hòa tan của meloxicam từ hệ phân tán rắn và vi hạt bào chế được [...]... tan của MX tăng lên khoảng 1,64 lần còn trong hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire 50/13 ở cùng tỷ lệ (1: 4) độ tan của meloxicam tăng 3,85 lần Xét trong các hệ phân tán rắn, độ tan của meloxicam tăng lên khi tăng tỷ lệ Gelucire Điều này có thể được lý giải là do sự giảm tỷ lệ meloxicam ở dạng tinh thể Kết quả thử độ hòa tan cho thấy: Trong môi trường đệm phosphate pH 7,4, độ hòa tan của meloxicam tăng. .. đỉnh cao đặc trưng của meloxicam biến mất trong tất cả các phổ DSC của các mẫu hệ phân tán rắn Như vậy, meloxicam ban đầu ở dạng tinh thể đã được hòa tan trong các chất mang tan chảy và tạo dạng vô định hình Thử nghiệm về độ tan của meloxicam được thực hiện trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 ở 37oC cho kết quả là nhìn chung, sự có mặt của Gelucire 50/13 làm tăng độ tan của meloxicam Trong hỗn hợp... định hình cực Chuẩn độ đẳng Xác định độ kết tinh nhiệt 1.2.5 Ưu nhược điểm của HPTR a Ưu điểm: HPTR có nhiều ưu điểm được dùng để cải thiện độ tan của các dược chất ít tan - Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất này 9 - Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn - Giảm hiện tượng chuyển dạng... 25oC là 0,012 mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong dimethyl formamid, rất ít tan trong ethanol (96%) và methanol - Trong hệ thống phân loại BSC, meloxicam được xếp vào nhóm II (tan kém, thấm tốt) - Nhiệt độ nóng chảy: 254oC [1],[26],[14] 2 1.1.2.2 Tính chất hóa học - Meloxicam có tính acid yếu, trong môi trường nước meloxicam có pKa = 4,08 - Độ ổn định: Meloxicam không bền dưới tác dụng của nhiệt... Nghiên cứu độ hòa tan cho kết quả là hệ phân tắn rắn MX:PEG 4000 có độ hòa tan lớn hơn so với độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và lớn hơn rất nhiều so với meloxicam nguyên liệu[8] 13 1.3.2 Các nghiên cứu về vi hạt Bên cạnh biện pháp tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan, một trong những trọng tâm gần đây của ngành Dược là phát triển công nghệ nano để cải thiện độ hòa tan của các dược chất kém tan Tạo hỗn dịch... 1:4 Sự tăng độ hòa tan này có thể được giải thích là do giảm tính sơ nước của meloxicam và giảm sức căng bề mặt môi trường hòa tan khi có mặt Gelucire 50/13 Nghiên cứu về tác dụng chống viêm trên mô hình gây viêm ở chuột cũng cho kết quả là có sự tăng tác dụng chống viêm theo thứ tự SD 1:4 > SD 1: 2 > SD 1: 1> PM 1:4 [10] Bashiri-Shahroodi A và cộng sự đã bào chế hệ phân tán rắn 2 thành phần của meloxicam. .. HPTR bằng phương pháp hòa tan Độ dài của mạch polymer có ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất trong HPTR, khi mạch dài PVP trở nên khó tan và nhớt[39] - Urea là sản phẩm đào thải của quá trình chuyển hóa protein trong cơ thể người Urea tan rất tốt trong nước, có thể tan tan vào nước theo tỷ lệ 1:1 , ngoài ra còn có thể tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ khác Nghiên cứu về sinh khả dụng cho thấy... về meloxicam 1.1.1 Công thức hóa học Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H1,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Khối lượng phân tử: 351,4 Công thức phân tử: C14H13N3O4S2 [1],[26] 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.2.1 Tính chất vật lý - Bột màu vàng nhạt, thực tế không tan trong nước (độ tan trong nước ở 25oC là 0,012 mg/ml), ít tan. .. nhỏ giọt Các thử nghiệm đánh giá độ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X xác định đặc tính trạng thái rắn đã được tiến hành đồng thời với 3 mẫu: Hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp nhỏ giọt, hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu Kết quả đo phổ DSC cho thấy có sự chuyển dịch pic của meloxicam: pic của meloxicam nguyên liệu ở nhiệt độ 270oC và của meloxicam trong hệ phân tán rắn là ở 238oC,... HPTR chứa famoxetine tan trong nước để bệnh nhân dễ uống hơn - Đưa các chất lỏng vào các dạng bào chế rắn như bột, viên nang, viên nén Ví dụ như acid béo không no, tinh dầu, nitroglycerin, benzaldehyde, prostaglandin, clofibrate….[3] 1.3 Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của meloxicam 1.3.1 Các nghiên cứu về HPTR El-Badry M đã bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam và Gelucire . ưu điểm được dùng để cải thiện độ tan của các dược chất ít tan - Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất. “Khảo sát một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của meloxicam với hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt meloxicam 2. Đánh giá độ tan, độ hòa tan của meloxicam từ hệ phân tán rắn. không tan trong nước (độ tan trong nước ở 25 o C là 0,012 mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong dimethyl formamid, rất ít tan trong ethanol (96%) và methanol - Trong hệ thống phân loại BSC, meloxicam