BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU TỔNG QUAN MỘT SỐ MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẦM MÁU CỦA THUỐC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU TỔNG QUAN MỘT SỐ MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẦM MÁU CỦA THUỐC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS Đào Thị Vui ThS Trần Hồng Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Dược Lực Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Đào Thị Vui – Bộ Môn Dược lực ThS Trần Hồng Linh – Bộ Môn Dược lực Những người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo giúp đỡ suốt q trình làm khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy, cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt thầy cô giáo Bộ môn Dược lực tạo điều kiện để thực tốt khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban, tồn thể thầy giáo, cán trường Đại học Dược Hà Nội giúp tơi lĩnh hội kiến thức quí giá ngành Dược suốt năm năm học Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân, bạn bè ln ủng hộ, bên cạnh tơi q trình học tập Cuối cũng, tơi xin kính chúc thầy ln mạnh khỏe để tiếp tục dìu dắt hệ học trò mai sau Hà Nội, tháng năm 2013 Sinh viên Phạm Thị Thu Phạm Thị Thu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ QUÁ TRÌNH CẦM MÁU VÀ CÁC RỐI LOẠN QUÁ TRÌNH CẦM MÁU 1.1 Giai đoạn co mạch chỗ .3 1.2 Giai đoạn tạo nút tiểu cầu 1.3 Giai đoạn đông máu .8 1.4 Giai đoạn co cục máu đông 13 1.5 Giai đoạn tan cục máu đông 13 CHƢƠNG 2: PHƢƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU 15 2.1 Nguồn liệu 15 2.2 Chiến lược tìm kiếm 15 2.2.1 Dự kiến thực tổng quan hệ thống 15 2.2.2 Định hướng lại trình tìm kiếm .15 2.3 Quy trình tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 16 2.3.1 Tìm kiếm tổng hợp mơ hình gây chảy máu tổn thương 16 2.3.2 Tìm kiếm tổng hợp mơ hình gây rối loạn cầm máu 18 2.3.3 Tìm kiếm bổ sung 20 CHƢƠNG 3: TỔNG QUAN MỘT SỐ MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẦM MÁU CỦA THUỐC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 21 3.1 Mơ hình gây chảy máu tổn thương 21 3.1.1 Mơ hình cắt chi 22 3.1.2 Mô hình gây tổn thương da, niêm mạc 24 3.1.3 Mơ hình gây tổn thương tạng 26 3.1.4 Mơ hình gây chấn thương não 30 3.1.5 Mơ hình gây tổn thương mạch máu .34 3.2 Mơ hình gây rối loạn thành mạch 37 3.2.1 Mơ hình gây giãn mạch acetylcholin 37 3.2.2 Mơ hình gây tăng tính thấm thành mạch hợp chất 48/80 39 3.3 Mơ hình gây rối loạn tiểu cầu 40 3.3.1 Mơ hình giảm số lượng tiểu cầu 40 3.3.2 Mơ hình giảm chức tiểu cầu 43 3.4 Mơ hình gây rối loạn yếu tố đông máu huyết tương .50 3.4.1 Mơ hình giảm yếu tố đơng máu huyết tương heparin 50 3.4.2 Mơ hình giảm yếu tố đông máu gây thiếu vitamin K 52 3.4.3 Mơ hình giảm yếu tố đông máu huyết tương gây bệnh gan 56 3.4.4 Mơ hình giảm yếu tố đơng máu huyết tương di truyền 59 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN VÀ LỰA CHỌN CÁC MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU 63 4.1 Bàn luận mô hình nghiên cứu 63 4.1.1 Các yếu tố nghiên cứu ảnh hưởng đến kết đầu 63 4.1.2 Mô hình chảy máu tổn thương .66 4.1.3 Mơ hình nghiên cứu giai đoạn trình cầm máu 68 4.1.4 Những điểm thiếu đề tài 71 4.2 Bước đầu lựa chọn mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc 71 CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 75 5.1 Kết luận 75 5.2 Đề xuất 76 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADP Adrenosin diphosphat aPTT Thời gian thromboplastin hoạt hóa (Activated Partial Thromboplastin) DDAVP Desmopressin (1-deamino-8-D-arginine vasopressin) ELISA Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (Enzyme-linked immunosorbent assay) FIX Yếu tố IX (Factor IX) FVIII Yếu tố VIII (Factor VIII) GP Glycoprotein ICH Xuất huyết não (Intracerebral hemorrhage) LMWH Heparin phân tử lượng thấp (Low-molecular-weight heparin) 11 PT Thời gian prothrombin (Prothrombin Time) 12 TT Thời gian thrombin (Thrombin Time) 13 UFH Heparin không phân đoạn (Unfractionated heparin) 14 vWF Factor von-Willebrand (Yếu tố von-Willebrand) 15 Ia, IIa, IIIa, IVa, (Tương ứng )Yếu tố I, II, III, IV, V, VII, VIII, Va, VIIa, VIIIa, IX, X, XI, XII, XIII hoạt hóa IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng STT Trang Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu 11 Bảng 2.1 Các mơ hình nhóm mơ hình gây chảy máu 17 tổn thương Bảng 2.2 Các bệnh lý dự kiến tìm kiếm mơ hình 18 Bảng 2.3 Các mơ hình gây bệnh tìm kiếm 20 Bảng 3.1 Điểm tiểu chí hoại tử viêm mơ bệnh 30 học tạng Bảng 3.2 Chế độ ăn AIN-76 thiếu vitamin K 55 Bảng 3.3 Điểm cho tổn thương khớp gối chuột 61 hemophilia DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình STT Hình 1.1 Sự kết dính tiểu cầu – thành mạch tiểu cầu – tiểu Trang cầu Hình 1.2 Các GP bề mặt tiểu cầu chất hoạt hóa tiểu cầu Hình 1.3 Sự hình thành Thromboxan A2 Hình 1.4 Sơ đồ đơng máu 9 Hình 2.1 Vị trí cắt mơ hình cắt cụt chi 23 Hình 2.2 Vị trí đường rạch mơ hình gây tổn thương 27 gan Hình 2.3 Gây tổn thương gan theo phương pháp đâm thủng 28 Hình 2.4 Vị trí đâm kim đường kính vết thương tĩnh 35 mạch đùi 10 Hình 2.6 Vật kính da chuột để quan sát mạch máu 38 kính hiển vi 11 Hình 4.1 Sơ đồ hướng lựa chọn mơ hình nghiên cứu 74 ĐẶT VẤN ĐỀ Chảy máu triệu chứng xảy có chấn thương, tai nạn, phẫu thuật bệnh di truyền hemophilia von-Willebrand, bệnh mắc phải khác (rối loạn thành mạch, rối loạn số lượng chức tiểu cầu, rối loạn yếu tố đông máu, rối loạn trình tiêu fibrin) [15], [70], [98] Mặt khác, số lượng người sử dụng thuốc chống huyết khối để dự phịng nguy tim mạch khơng ngừng tăng Do đó, chảy máu q liều thuốc chống đơng xảy thường xuyên nghiêm trọng với triệu chứng nhẹ chảy máu da, chấm đỏ da, chảy máu cam triệu chứng nặng xuất huyết tụ máu não Qua nhiều nghiên cứu, trình cầm máu hiểu biết sâu hơn, nhờ gợi hướng nghiên cứu phát triển thuốc cầm máu Hiện nay, có nhiều thuốc cầm máu sử dụng như: thuốc cầm máu chỗ keo fibrin, thrombin, zeolite thuốc cầm máu tồn thân phức hợp yếu tố VIII, thrombin) đặc, thuốc desmopressin, thuốc chống tiêu fibrin (acid tranexamic) Trong đó, phức hợp yếu tố đặc sử dụng phổ biến Nhưng thuốc chưa có đủ tác dụng cầm máu, đặc biệt trường hợp máu chảy nhiều, thuốc gây nhiều tác dụng không mong muốn: truyền nhiễm virus, phản ứng miễn dịch, thuốc cầm máu chỗ gây bám dính viêm vị trí bị tổn thương [54], [75], [79], [94] Vì nguyên nhân nên việc tìm kiếm, nghiên cứu thuốc cầm máu có hiệu tốt, tác dụng khơng mong muốn, yêu cầu cần thiết cấp bách Từ lúc phát khả cầm máu dược liệu hợp chất hóa dược đến lúc biến trở thành chế phẩm thuốc hoàn chỉnh để đưa vào sử dụng lâm sàng chặng đường dài, đó, giai đoạn tiền lâm sàng – thử tác dụng dược lý khâu quan trọng Để thực nghiên cứu đó, khơng thể thiếu mơ hình thực nghiệm phù hợp giúp chứng minh thuốc thực có tác dụng hay khơng Hiện nay, Việt Nam, mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc cịn hạn chế, chưa thống kê cách đầy đủ Nhằm đưa nhìn tổng hợp mơ hình nghiên cứu thuốc cầm máu thực giới, so sánh, đánh giá nhận định mơ hình có khả thực Việt Nam, phân tích hướng nghiên cứu mơ hình cần sử dụng để nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc, tiến hành thực đề tài “Tổng quan số mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc động vật thực nghiệm” với mục tiêu: ­ Tổng quan trình cầm máu rối loạn cầm máu ­ Tổng quan số mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc ­ Bàn luận mơ hình bước đầu định hướng lựa chọn mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc 76 dụng mơ hình để nghiên cứu tác dụng xa định hướng chế tác dụng thuốc cầm máu 5.2 Đề xuất Với kết thu từ đề tài “Tổng quan số mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc động vật thực nghiệm”, xin đề xuất số ý kiến để đề tài góp phần phục vụ hiệu cho nghiên cứu thuốc cầm máu sau này: ­ Tìm hiểu thêm số động vật thiếu hụt yếu tố trình cầm máu di truyền phù hợp cho nghiên cứu bệnh gặp lâm sàng ­ Hệ thống thêm mơ hình động vật gây rối loạn tiêu fibrin để thử tác dụng thuốc lên trình tiêu fibrin ­ Tiến hành nghiên cứu sâu mơ hình chế phân tử đích tác dụng thuốc cầm máu bốn giai đoạn: thành mạch, tiểu cầu, yếu tố đông máu, tiêu fibrin DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Hà Thị Anh (2009), Huyết học truyền máu, NXB Y Học Hà Thị Anh (2009), Kỹ thuật xét nghiệm huyết học – truyền máu, NXB giáo dục, tr 108 – 141 Bộ môn Dược lực Trường Đại học Dược Hà Nội (2008), Giải phẫu sinh lý, tr.81 – 89 Bộ môn Dược lực Trường Đại học Dược Hà Nội (2011), Thực tập dược lý, tr 22 – 23, 41 – 42 Bộ y tế (2007), Dược lý học, tập 2, NXB Y học, tr 113 – 126 Đào Văn Chinh, Trần Kim Xuyến (1979), Đông máu bệnh lý đông máu, NXB Y học Phạm Thị Mai Hương (2013), Nghiên cứu tác dụng móc theo hướng cầm máu, Khóa luận dược sĩ đại học Nguyễn Văn Khang (2004), “Nghiên cứu chế thử thuốc cầm máu sát khuẩn băng cấp cứu nước”, Khóa luận thạc sĩ dược học Lê Thị Nga (2008), “Tổng quan mơ hình nghiên cứu tác dụng chống viêm thuốc”, Khóa luận dược sĩ đại học, tr.20 – 23 10 Nguyễn Anh Trí (2008), Đơng máu ứng dụng lâm sàng, NXB Y Học 11 Viện huyết học - truyền máu trung ương (2009), Kỹ thuật xét nghiệm huyết học truyền máu ứng dụng lâm sàng, NXB Y Học Tài liệu tiếng nước ngồi: 12 Akarsu Cevher, Kalayci Mustafa Uygar, Yavuz Erkan, Ưzkara Selvinaz, Gkỗek Berk, ệzdenkaya Yaar, Yalỗin Orhan (2011), Comparison of the hemostatic efficiency of Ankaferd Blood Stopper and fibrin glue on a liver laceration model in rats”, Turkish Journal of Trauma and Emergency Surger, 17 (4):308-312 13 Akimoto Toshio, Hayashi Norihide, Adachi Mari, Kobayashi Nobuaki, Zhang Xue-Jun, Ohsuga Masaru, Katsuta Yasumi (2005), “Viability and plasma vitamin K levels in the common bile duct-ligated rats”, Experimental animals / Japanese Association for Laboratory Animal Science , 54(2):155161 14 Aysan Erhan, Bektas Hasan, Ersoz Feyzullah, Sari Serkan, Kaygusuz Arslan, Huq Gulben Erdem (2010), “Ability of the ankaferd blood stopper® to prevent parenchymal bleeding in an experimental hepatic trauma model”, International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 3(3):186-191 15 Baklaja Radmila, Pešić Milan C., Czarneck Jan (2008), Haemostasis and Haemorrhagic Disorders, Fermentation-Biotecc GmbH 16 Bi Lei, Sarkar Rita, Naas Thierry, Lawler Ann M., Pain Jayashree, Shumaker Sally L., Bedian Vahe, Kazazian Haig H Jr (1996), “Further characterization of factor VIII-deficient mice created by gene targeting: RNA and protein studies”, Blood, 88(9):3446-3450 17 Blajchman Morris A., Senyi A F., Hirsh J., Surya Y., Buchanan M., Mustard J F., (1979), “Shortening of the Bleeding Time in Rabbits by Hydrocortisone Caused by Inhibition of Prostacyclin Generation by the Vessel Wall”, The Journal of clinical investigation, 63(5):1026-1035 18 Cao Ou, Armstrong Elina, Schlachterman Alexander, Wang Lixin, Okita David K., Conti-Fine Bianca, High Katherine A., Herzog Roland W (2006), “Immune deviation by mucosal antigen administration suppresses genetransfer–induced inhibitor formation to factor IX”, Blood, 108(2):480-486 19 Cipil Handan S., Kosar Ali, Kaya Arif, Uz Burak, Haznedaroglu Ibrahim C., Goker Hakan, Ozdemir Oktay, Koroglu Mustafa, Kirazli Serafettin, Firat Huseyin Cahit (2009), “In vivo hemostatic effect of the medicinal plant extract Ankaferd Blood Stopper in rats pretreated with warfarin”, Clinical and applied thrombosis/hemostasis, 15(3):270-276 20 Corrigan James J Jr., Ulfers Lorraine L (1981), “Effect of vitamin E on prothrombin levels in warfarin-induced vitamin K deficiency”, The American journal of clinical nutrition, 34(9):1701-1705 21 Denis Cécile V., Kwack Kyubum, Saffaripour Simin, Maganti Srinivas, André Patrick, Schaub Robert G., Wagner Denisa D (2001), “Interleukin 11 significantly increases plasma von Willebrand factor and factor VIII in wild type and von Willebrand disease mouse models”, Blood, 97(2):465-472 22 Denis Cécile, Methia Nassia, Frenette Paul S., Rayburn Helen, UllmanCulleré Mollie, Hynes Richard O., Wagner Denisa D (1998), “A mouse model of severe von Willebrand disease: Defects in hemostasis and thrombosis”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95(16):9524-9529 23 Duz Erkan, Aslan Logman, Alkan Ismail, Bayram Irfan, Kaya Abdullah, Ayhan Harun, Ozer Eda (2010), “The investigation on the effect of the vegetal origin Ankaferd Blood Stopper in experimental intra-abdominal surgery over rabbits”, Journal of Animal and Veterinary Advances, 9(10): 1491-1494 24 Emmez Hakan, Emre Durdag, Tonge Mehmet, Tokgoz Nil, Gonul Ipek, Ceviker Necdet (2010), “Radiological and histopathological comparison of microporous polysaccharide hemospheres and oxidized regenerated cellulose in the rabbit brain: a study of efficacy and safety”, Turkish Neurosurgery, 20(4):485-491 25 Ficicilar H., Zergeroglu A.M., Ersoz G., Erdogan A., Ozdemir S., Tekin D (2006), “The Effects of Short-Term Training on Platelet Functions and Total Antioxidant Capacity in Rats”, Physiological research, 55(2):151-156 26 Foerch Christian, Arai Ken, Jin Guang, Park Kyung-Pil, Pallast Stefanie, van Leyen Klaus, Lo Eng H (2008), “Experimental model of warfarin-associated intracerebral hemorrhage”, Stroke, 39(12):3397-3404 27 Forsythe LeeAnn T., Willis Saundra E (1989), “Evaluating oral mucosa bleeding times in healthy dogs using a spring-loaded device”, The Canadian Veterinary Jounal, volume 30 28 Friesenecker Barbara E, Tsai Amy G, Martini Judith, Ulmer Hanno, Wenzel Volker, Hasibeder Walter R, Intaglietta Marcos, Dünser Martin W (2006), “Arteriolar vasoconstrictive response: comparing the effects of arginine vasopressin and norepinephrine”, Critical Care, 10(3):R75 29 Giles Alan R., Tinlin Shawn, Greenwood Ronald (1982), “A canine model of hemophilic (factor VIII:C deficiency) bleeding”, Blood, 60(3):727-730 30 Goerge Tobias, Ho-Tin-Noe Benoit, Carbo Carla, Benarafa Charaf, RemoldO'Donnell Eileen, Zhao Bing-Qiao, Cifuni Stephen M., Wagner Denisa D (2008), “Inflammation induces hemorrhage in thrombocytopenia”, Blood, 111(10): 4958-4964 31 Greene T K., Schiviz A., Hoellriegl W., Poncz M., Muchitsch E M (2010), “Towards a standardization of the murine tail bleeding model”, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8(12): 2820–2822 32 Hagisawa Kohsuke, Saito Akihiro, Kinoshita Manabu, Fujie Toshinori, Otani Naoki, Shono Satoshi, Park Young-Kwang, Takeoka Shinji (2013), “Effective control of massive venous bleeding by “multioverlapping therapy” using polysaccharide nanosheets in a rabbit inferior vena cava injury model”, Journal of Vascular Surgery, 1(3): 289-297 33 Hasgul Rukiye, Uysal Sema, Haltas Hacer, Akyol Sumeyye, Yuksel Yasemin, Gurel Ayse and Armutcu Ferah (2012), “Protective effects of Ankaferd blood stopper on aspirin-induced oxidative mucosal damage in a rat model of gastric injury”, Toxicology and Industrial Health, 1–8 34 Hirayama Kazuhiro, Uetsuka Koji, Kuwabara Yoshibumi, Tamura Motoi, Itoh Kikuji (2007), “Vitamin K deficiency of germfree mice caused by feeding standard purified diet sterilized by gamma-irradiation”, Experimental animals, 56(4):273-278 35 Huang Hui-Chun, Wang Sun-Sang, Chang Ching-Chih, Lee Fa-Yauh, Chang Full-Young, Lin Han-Chieh, Hou Ming-Chih, Lu Rei-Hwa, Lee Shou-Dong (2007), “Chronic indomethacin treatment enhances the portal-systemic collateral vascular response to vasopressin in bile-duct ligated rats”, Journal of the Chinese Medical Association, 70(12):521-526 36 Illanes Sergio, Zhou Wei, Schwarting Sönke, Heiland Sabine, Veltkamp Roland (2011), “Comparative effectiveness of hemostatic therapy in experimental warfarin-associated intracerebral hemorrhage”, Stroke, 42(1): 191-195 37 Kalayci Mustafa Uygar, Soylu Aliye, Eroglu Hasan Erol, Kubilay Dilek, Sancak Banu, Ugurluoglu Ceyhan, Ercin Ugur, Koca Yavuz, Karatepe Oguzhan (2010), “Effect of ankaferd blood stopper on hemostasis and histopathological score in experimental liver injury”, Bratislavske lekarske listy, 111 (4): 183 – 188 38 Kandemir Ozer, Buyukates Mustafa, Kandemir Nilufer Onak, Aktunc Erol, Gul Aylin Ege, Gul Sanser, Turan S Akin (2010), “Demonstration of the histopathological and immunohistochemical effects of a novel hemostatic agent, ankaferd blood stopper, on vascular tissue in a rat aortic bleeding model”, Journal of Cardiothoracic Surgery, 5:110 39 Kelles Mehmet, Kalcioglu M Tayyar, Samdanci Emine, Selimoglu Erol, Iraz Mustafa, Miman Murat Cem, Haznedaroglu Ibrahim C (2011), “Ankaferd Blood Stopper is more effective than adrenaline plus lidocaine and gelatin foam in the treatment of epistaxis in rabbits”, Current Therapeutic Research, 72: 40 Kirkman Matthew A, Allan Stuart M, Parry-Jones Adrian R (2011), “Experimental intracerebral hemorrhage: avoiding pitfalls in translational research”, Journal of cerebral blood flow and metabolism, 31(11):21352151 41 Klement Petr, Liao Peng, Hirsh Jack, Johnston Marilyn, Weitz Jeffrey I (1998), “Hirudin causes more bleeding than heparin in a rabbit ear bleeding model”, The Journal of laboratory and clinical medicine, 132(3):181-185 42 Knight Delvin R , Shen You-Tang, Young Mark A , Vatner Stephen F (1991), “Acetylcholine-induced coronary vasoconstriction and vasodilation in tranquilized baboons”, Circulation research, 69(3):706-713 43 Koỗak Izzet, Dndar Mehmet, Erkus Muhan (2001), Comparative efficacy of topical sodium hyaluronate in renal trauma model”, Brazilian Journal of Urology, 27(3): 289-294 44 Kưksal Ưzlem, Ưzdemir Fatma, Etőz Betül Çam, Bűyűkcoşkun Naciye İşbil, Siğirli Deniz (2011), “Hemostatic effect of a chitosan linear polymer (Celox® in a severe femoral artery bleeding rat model under hypothermia or warfarin therapy”, Turkish Journal of Trauma & Emergency Surgery, 17(3):199-204 45 Kosar Ali, Cipil Handan S., Kaya Arif, Uz Burak, Haznedaroglu Ibrahim C., Goker Hakan, Ozdemir Oktay, Ercetin Sevil, Kirazli Serafettin, Firat Huseyin Cahit (2009), “The efficacy of Ankaferd Blood Stopper in antithrombotic drug-induced primary and secondary hemostatic abnormalities of a rat-bleeding model”, Blood Coagulation and Fibrinolysis, 20(3):185-190 46 Kundu Ramendra Krishna, Sangiorgi Frank, Wu Lang-Ying, Kurachi Kotoku, Anderson W French, Maxson Robert, Gordon Erlinda M (1998), “Targeted inactivation of the coagulation factor IX gene causes Hemophilia B in mice”, Blood, 92(1): 168-174 47 Kuziej Jacqueline, Litinas Evangelos, Hoppensteadt Debra A., Liu Dahui, Walenga Jeanine M., Fareed Jawed, Jeske Walter (2010), “In vivo neutralization of unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin by a novel salicylamide derivative”, Clinical and applied thrombosis/hemostasis, 16(4):377-386 48 Lauer Arne, Pfeilschifter Waltraud, Schaffer Chris B, Lo Eng H, Foerch Christian (2013), “Intracerebral haemorrhage associated with antithrombotic treatment: translational insights from experimental studies”, Lancet neurology, 12(4):394-405 49 Lauer Arne, Schlunk Frieder, Van Cott Elizabeth M, Steinmetz Helmuth, Lo Eng H, Foerch Christian (2011), “Antiplatelet pretreatment does not increase hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage”, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 31(8):1736-1742 50 Li Donghong, Li Pengxi, Zang Jiatao, Liu Jiancang (2012), “Enhanced hemostatic performance of tranexamic acid-loaded chitosan/alginate composite microparticles”, Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012:981321 51 Liu Yang, Jennings Nicole L, Dart Anthony M, Du Xiao-Jun (2012), “Standardizing a simpler, more sensitive and accurate tail bleeding assay in mice”, World Jounal of Experimental Medicine, 2(2): 30-36 52 Lopez Nicole E., Krzyzaniak Michael J., Blow Chelsea, Putnam James, Ortiz-Pomales Yan, Hageny Ann-Marie, Eliceiri Brian, Coimbra Raul, Bansal Vishal (2012), “Ghrelin prevents disruption of the blood–brain barrier after traumatic brain injury”, Journal Of Neurotrauma, 29(2):385–393 53 MacLellan Crystal L., Silasi Gergely, Auriat Angela M., Colbourne Frederick (2010) , “Rodent models of intracerebral hemorrhage”, Stroke, 41: S95-S98 54 Maestre-Ferrín Laura, Parrocha-Diago María (2011), “Hemostatic agents used in apical surgery: a review”, Journal of clinical and experimental dentistry, 3(4):e310-3 55 Manaenko Anatol, Chen Hank, Zhang John H., Tang Jiping (2011), “Comparison of different preclinical models of intracerebral hemorrhage”, Acta neurochirurgica Supplement, 111:9-14 56 Mandel Yossi, Malki Guy, Adawi Eid, Glassberg Elon, Afek Arnon, Zagetzki Michael, Barnea Ofer (2013), “Hemorrhage control of liver injury by short electrical pulses”, PLoS One, 8(1):e49852 57 Matsuura Minoru, Satoh Seiji, Takano Kyoji, Harauchi Toshio, Yoshizaki Toshio, Kobayashi Fumihiko, Matsubara Takashi, Uchida Kiyohisa (1988), “Vitamin K-reversible hypoprothrombinemia in rats I Sex differences in the development of hypoprothrombinemia and the effects of beta-lactam antibiotics”, Japanese journal of pharmacology, 46(3):303-310 58 Mattoso Cláudio Roberto S., Takahira Regina Kiomi, Beier Suzane Lílian, Arẳjo Jỗo Pessoa Jr., Corrente José Eduardo (2010), “Prevalence of von Willebrand disease in dogs from São Paulo State, Brazil”, Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, 22(1):55-60 59 Mochizuki Masahiro, Shimizu Satomi, Kitazawa Takahiro, Umeshita Kazuhiko, Goto Ken, Kamata Takashi, Aoki Ayumi and Hatayama Kazuhisa (2008), “Blood coagulation-related parameter changes in Sprague-Dawley (SD) rats treated with phenobarbital (PB) and PB plus vitamin K”, The Journal of toxicological sciences, 33(3):307-314 60 Mochizuki Masahiro, Shimizu Satomi, Kidokoro Yuri, Kamata Takashi, Kitazawa Takahiro, Kishi Daisuke, Okazaki Emi, Nishihata Yoshito and Ohishi Takumi (2009), “Phenobarbital (PB)-induced changes in blood coagulation-related parameters in pregnant rats, lactating rats and pups”, The Journal of Toxicological Sciences, 34(6): 603-610 61 Novak Edward K., Hui S W., Swank R T (1984), “Platelet storage pool deficiency in mouse pigment mutations associated with seven distinct genetic loci”, Blood, 63(3):536-544 62 Novak Edward K., Sweet Hope O., Prochazka Michal, Parentis Michael, Soble Rebecca, Reddington Madonna, Cairo Alfred, Swank Richard T (1988), “Cocoa: a new mouse model for platelet storage pool deficiency”, British journal of haematology, 69(3):371-378 63 Okumuş Mehmet, ksel Kasım Zafer, Ưzbağ Davut, Çıralık Harun, Yılmaz Zeki, Gümüşalan Yakup, Bakan Vedat, Kalender Ali Murat (2013), “Medicinal plant extract (Ankaferd Blood Stopper) application in deep tissue injuries in rats: histopathological investigation of the effect on regional and systemic tissues”, Turkish Journal of Trauma & Emergency Surgery, 19 (1):1-7 64 Okuno Isamu, Uchida Kiyohisa (1987), “Effects of antibiotics on fibrinolytic activity in vivo”, Japanese journal of pharmacology, 44(2):215-217 65 Øvlisen K., Kristensen A T., Valentino L A., Hakobyan N., Ingerslev J., Tranholm M (2008), “Hemostatic effect of recombinant factor VIIa, NN1731 and recombinant factor VIII on needle-induced joint bleeding in hemophilia A mice”, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 6(6): 969– 975 66 Prasad Srinivasa, Lillicrap David, Labelle Andrea, Knappe Sabine, Keller Tracy, Burnett Erin, Powell Sandra, Johnson Kirk W (2008), “Efficacy and safety of a new-class hemostatic drug candidate, AV513, in dogs with hemophilia A”, Blood, 111(2): 672-679 67 Racanelli A., Fareed J (1992), “Neutralization of the antithrombotic effects of heparin and fraxiparinR by protamine sulfate”, Thrombosis Research, 68(3): 211-222 68 Ragni M V., Jankowitz R C., Chapman H L., Merricks E P., Kloos M T., Dillow A M., Nichols T C (2008), “A phase II prospective open-label escalating dose trial of recombinant interleukin-11 in mild von Willebrand disease”, Haemophilia: the official journal of the World Federation of Hemophilia, 14(5):968-977 69 Rajasekaran Aiyalu, Kalaivani Muthusamy, Ariharasivakumar Ganesan (2010), “Haemostatic effect of fresh juice and methanolic extract of Eupatorium ayapana leaves in rat model”, International Journal of Biological & Medical Research, 1(3): 85-87 70 Recinos Gustavo, Inaba Kenji, Dubose Joseph, Demetriades Demetrios, Rhee Peter (2008), “Local and systemic hemostatics in trauma: a review”, Turkish journal of trauma & emergency surgery, 14(3):175-181 71 Sabatino Denise E., Nichols Timothy C., Merricks Elizabeth, Bellinger Dwight A., Herzog Roland W., Monahan Paul E (2012), “Animal Models of Hemophilia”, Progress in molecular biology and translational science, 105:151-209 72 Sabatino Denise E., Armstrong Elina, Edmonson Shyrie, Liu Yi-Lin, Pleimes Marc, Schuettrumpf Joerg, Fitzgerald Julie, Herzog Roland W., Arruda Valder R., High Katherine A (2004), “Novel hemophilia B mouse models exhibiting a range of mutations in the Factor IX gene”, Blood, 104(9):27672774 73 Sakai Hiromi, Hara Hiroyuki, Tsai Amy G., Tsuchida Eishun, Johnson Paul C., Intaglietta Marcos (1999), “Changes in resistance vessels during hemorrhagic shock and resuscitation in conscious hamster model”, American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 276(2 Pt 2):H563-H571 74 Satkurunath Gayathri, Royston David (2001), “Hemostatic drugs in trauma and orthopaedic practice”, Seminars in Anesthesia, Perioperative Medicine and Pain , 20 (1):18-23 75 Schulman Sam (2012), “Pharmacologic tools to reduce bleeding in surgery”, Hematology, 2012 (1): 517-521 76 Shah Kavin G., Jacob Asha, Rajan Derry, Wu Rongqian, Molmenti Ernesto P., Nicastro Jeffrey, Coppa Gene F., Wang Ping (2010), “Resuscitation of uncontrolled traumatic hemorrhage induced by severe liver injury: the use of human AM/AMBP-1”, The Jounal of Trauma, 69(6): 1415–1422 77 Shoffstall Andrew J., Atkins Kristyn T., Groynom Rebecca E., Varley Matthew E., Everhart Lydia M., Lashof-Sullivan Margaret M., Martyn-Dow Blaine, Butler Robert S., Ustin Jeffrey S., Lavik Erin B (2012), “Intravenous hemostatic nanoparticles increase survival following blunt trauma injury”, Biomacromolecules, 13(11): 3850–3857 78 Singh Preeti, Fletcher Terry W., Li Yicong, Rusch Nancy J., Kilic Fusun (2013), “Serotonin uptake rates in platelets from angiotensin II-induced hypertensive mice”, Health, 5(4A):31-39 79 Slaughter Thomas F., Greenberg Charles S (1997), “Antifibrinolytic drugs and perioperative hemostasis”, American Journal of Hematology, 56(1): 32– 36 80 Sogut Ozgur, Erdogan Mehmet Ozgur, Kose Rustu, Boleken Mehmet Emin, Kaya Halil, Gokdemir Mehmet Tahir, Ozgonul Abdullah, Iynen Ismail, Albayrak Levent, Dokuzoglu Mehmet Akif (2013), “Hemostatic efficacy of a traditional medicinal plant extract (Ankaferd Blood Stopper) in bleeding control”, Clinical and Applied Thrombosis/ Hemostasis, 00(0): 1-6 81 Stennicke Henning R., Kjalke Marianne, Karpf Ditte M., Balling Kristoffer W., Johansen Peter B., Elm Torben, Øvlisen Kristine, Möller Flemming, Holmberg Heidi L., Gudme Charlotte N., Persson Egon, Hilden Ida, Pelzer Hermann, Rahbek-Nielsen Henrik, Jespersgaard Christina, Bogsnes Are, Pedersen Anette A., Kristensen Anne K., Peschke Bernd, Kappers Wendy, Rode Frederik, Thim Lars, Tranholm Mikael, Ezban Mirella, Olsen Eva H N., Bjørn Søren E (2013), “A novel B-domain O-glycoPEGylated FVIII (N8-GP) demonstrates full efficacy and prolonged effect in hemophilic mice models”, Blood, 121(11):2108-2116 82 Subramaniam M, Frenette PS, Saffaripour S, Johnson RC, Hynes RO, Wagner DD (1996), “Defects in hemostasis in P-selectin-deficient mice”, Blood, 87(4): 1238-1242 83 Sullam Paul M., Valone Frank H., Mills John (1987), “Mechanisms of platelet aggregation by viridans group streptococci”, Infection And Immunity, 55(8): 1743–1750 84 Sun Li, Zhou Wei, Ploen Robert, Heiland Sabine, Zorn Markus, Veltkamp Roland (2011), “Rapid reversal of anticoagulation prevents excessive secondary hemorrhage after thrombolysis in a thromboembolic model in rats”, Stroke, 42(12):3524-3529 85 Sun Junjiang, Hakobyan Narine, Valentino Leonard A., Feldman Brian L., Samulski R Jude, Monahan Paul E (2008), “Intraarticular factor IX protein or gene replacement protects against development of hemophilic synovitis in the absence of circulating factor IX”, Blood, 112(12):4532-4541 86 Swank Richard T., Sweet Hope O., Davisson Muriel T., Reddington Madonna, Novak Edward K (1991), “Sandy: a new mouse model for platelet storage pool deficiency”, Genetical research, 58(1):51-62 87 Sweeney J D., Novak E K., Reddington M., Takeuchi K H., Swank R T., (1990), “The RIIIS/J inbred mouse strain as a model for von Willebrand disease”, Blood, 76(11):2258-2265 88 Tang Yu, Qian Nian-Song, Luo Wen, Han Zeng-Hui, Yu Ming, Meng Xin, He Jian-Guo, Zhou Xiao-Dong (2010), “Percutaneous injection of hemostatic agents for active liver hemorrhage”, Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 9(4): 402-408 89 Taşkin Ali Kemal, Yaşar Mehmet, Özaydin İsmet, Kaya Bülent, Bat Orhan, Ankarali Seyit, Yildirim Ümran, Aydin Metin (2013), “The hemostatic effect of calcium alginate in experimental splenic injury model”, Turkish Journal of Trauma & Emergency Surgery, 19 (3):195-199 90 Uchida Kiyohisa, Nakamura Masuhisa, Konishi Masaharu, Ishigami Toyokazu, Komeno Taichiro (1987), “Effect of latamoxef on platelet function and prothrombin time in partially nephrectomized rats”, Japanese journal of pharmacology, 43(1):9-16 91 Vogel Hans Gerhard (2007), Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, p36-437, p438-439, p1096 92 Völkl K P., Dierichs R (1986), “Effect of intravenously injected collagenase on the concentration of circulating platelets in rats”, Thrombosis research, 42(1):11-20 93 White Thomas A., Pan Shuchong, Witt Tyra A., Simari Robert D (2010), “Murine strain differences in hemostasis and thrombosis and tissue factor pathway inhibitor”, Thrombosis Research, 125(1): 84–89 94 Wood Alastair J.J (1998), “Hemostatic Drugs”, The New England Journal of Medicine, 339:245-253 95 Yang Jing, Wu Jie, Kowalska M Anna, Dalvi Ashutosh, Prevost Nicolas, O'Brien Peter J., Manning David, Poncz Mortimer, Lucki Irwin, Blendy Julie A., Brass Lawrence F (2000), “Loss of signaling through the G protein, Gz, results in abnormal platelet activation and altered responses to psychoactive drugs”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 97(18):9984-9989 96 You Kyung Eun, Koo Min-Ah, Lee Dae-Hyung, Kwon Byeong-Ju, Lee Mi Hee, Hyon Suong-Hyu, Seomun Young, Kim Jong-Tak, Park Jong-Chul (2014), “The effective control of a bleeding injury using a medical adhesive containing batroxobin”, Biomedical Materials, 9(2):025002 97 Yűce Serdar, Çandirli Celal, Yenidűnya Sibel, Muslu Bünyamin (2014), “New hemostatic agent: the effect of Ankaferd Blood Stopper on healing wounds in experimental skin incision model”, Turkish Journal of Medical Sciences, 44: 288-294 98 Zhang Jianning, Jiang Rongcai, Liu Li, Watkins Timothy, Zhang Fangyi, Dong Jing-fei (2012), “Traumatic brain injury-associated coagulopathy”, Journal Of Neurotrauma, 29(17):2597–2605 ... hình có khả thực Việt Nam, phân tích hướng nghiên cứu mơ hình cần sử dụng để nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc, tiến hành thực đề tài ? ?Tổng quan số mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc động. .. hợp tất nghiên cứu mà chúng tơi tìm kiếm để sơ đưa định hướng nghiên cứu cho thuốc cầm máu 21 CHƢƠNG 3: TỔNG QUAN MỘT SỐ MƠ HÌNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CẦM MÁU CỦA THUỐC TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM... động vật thực nghiệm? ?? với mục tiêu: ­ Tổng quan trình cầm máu rối loạn cầm máu ­ Tổng quan số mơ hình nghiên cứu tác dụng cầm máu thuốc ­ Bàn luận mô hình bước đầu định hướng lựa chọn mơ hình nghiên