B Y T I HC HÀ NI NGUYN TH HNG NGHIÊN CU XÂY DNG CÔNG THC BÀO CH VIÊN AMOXICILLIN KT DÍNH SINH HC NG TIÊU HÓA KHÓA LUN TT NGHI HÀ NI - 2014 B Y T I HC HÀ NI NGUYN TH HNG NGHIÊN CU XÂY DNG CÔNG THC BÀO CH VIÊN AMOXICILLIN KT DÍNH SINH HC NG TIÊU HÓA KHÓA LUN TT NGHI ng dn: 1. DS .Vũ Ngọc Mai 2. DS. Nguyễn Thị Huyền c hin: Bộ môn Bào Chế Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NI - 2014 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: DS. Vũ Ngọc Mai DS. Nguyễn Thị Huyền Là những người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu tại bộ môn, để tôi có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn TS. Vũ Thị Thu Giang về những chỉ bảo và định hướng của cô cho đề tài. Đồng thời, cũng xin cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến toàn thể thầy cô trong ban giám hiệu, các phòng ban và cán bộ nhân viên trong trường đã dạy dỗ, dìu dắt tôi trong suốt những năm học tại trường. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên Nguyn Th Hng MC LC DANH MC CÁC KÍ HIU, CÁC CH VIT TT DANH MC CÁC BNG DANH MC CÁC HÌNH V TH T V 1 NG QUAN 2 1.1. Sinh lý bnh loét d dày  n Helicobacter pylori 2 1.2. Tng quan v amoxicillin 3 1.2.1. Tính chất lý hóa 3 1.2.2. Cơ chế tác dụng lên Helicobacter pylori 4 1.2.3. Độ ổn định 4 1.2.4. Tính thấm 6 1.2.5. Dược động học 6 1.2.6. Chỉ định cho diệt Helicobacter pylori 6 1.2.7. Một số chế phẩm amoxicillin trên thị trường 7 1.3. Mt s h kim soát gii phóng thuc ti d dày 7 1.3.1. Hệ thuốc có tỷ trọng lớn (hay hệ sa lắng) 8 1.3.2. Hệ thuốc nổi ở dạ dày 8 1.3.3. Hệ thuốc kết dính sinh học 9 1.4. Mt s nghiên cu v h kt dính sinh hc chu tr viêm loét d dày  tá tràng 14   16 2.1.  16 2.1.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu 16 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu 16 2.1.3. Động vật thí nghiệm 17 u 17 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén amoxicillin kết dính sinh học 17 2.2.2. Đánh giá chất lượng bột trước khi dập viên 18 2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén 19 2.2.4. Phương pháp đánh giá độ ổn định 22 2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu 24 T QU THC NGHIM VÀ NHN XÉT 25 3.1. Xây dng 25 3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 25 3.1.2. Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao 26 3.2.  nh cc chng HCl pH 1,2 26 3.3. Ngh  27 3.3.1. Lựa chọn phương pháp bào chế 27 3.3.2. Lựa chọn các tá dược cơ bản để bào chế viên nén amoxicillin kết dính sinh học 28 3.3.3. Lựa chọn công thức bào chế thích hợp cho viên nén amoxicillin kết dính sinh học đường tiêu hóa 44 3.4.  . 44 NG 4 48  48  48    AMX Amoxicillin CT  DC  FDDS (Floating drug delivery systems) GPDC  GRDF  dosage forms) H.P Helicobacter pylori HPMC Hydroxypropyl methylcellulose KDSH  Mg stearat Magnesi stearat Na CMC Natri carboxymethyl cellulose NL  PVP Polyvinyl pyrrolidon SLS Natri laurylsulfat t lag  t  T gian  NG .  10 Bng 2  KDSH  10  3 16 . M quang (D) và n C (µg/ml) ca dung dch amoxicillin 25  amoxicillin và din tích pic 26 .  nh ca amng HCl pH 1,2 27  29  nh ca các mu viên khng HCl pH 1,2 29 . Kh t dính sinh hc và m  ca các mu viên 30 . Công thc các mu viên kho sát vi t l polyme khác nhau 32  n nh, lc KDSH, kh a các mu viên có t l polyme khác nhau. 32  v 34 .    . 35  37  37 .  38  39    40  41  1  5 và KDSH 41  45  max  45  23.  F max 47  u kin sinh lý bn Helicobacter pylori 2 p ca Helicobacter pylori trong d dày 3 n phm phân hy cc. 4   th biu din s phân hy ca amoxicillin ph thuc c sóng hp th 5 i h kim soát gii phóng thuc  d dày 8  c bào ch viên nén amoxicillin kt dính sinh hc . 18 . Thit b  t dính sinh hc ca viên nén 20  th ng chun biu th ma m quang (D) và n (C) ca dung dch amoxicillin c. 25  th biu din ma n amoxicillin và din tích pic sc kí. 26  th biu din tng %AMX còn lng HCl pH 1,2  các mu viên kho sát. 29 nh 11.  th tng %AMX còn li ng HCl pH 1,2 ca các mu viên có t l polyme khác nhau so vi nguyên liu. 33  th tng % AMX còn li ng HCl pH 1,2 ca các mu viên có t l natri hydrocarbonat khác nhau 35 . at và HPMC K10 . 42  GPDC  43 5.    43 F max  45 công và . 46 1 T V Helicobacter pylori (H.P)  xon khun Gram âm có trong d dày ca ít nht mt na dân s th gii, sng ch yu trong cht nhy d dày mà không cn gn vào trong các t bào [2], [12]. K t c phát hi H.P c công nhn là nguyên nhân chính ca bnh loét d dày tá tràng và là yu t  chính c dày [22]. Amoxicillin (amino-hydroxybenzylpenicillin) là kháng sinh nhóm   Lactam ph rng, a chn  u tr viêm loét d dày  tá tràng (kt hp thêm mc clarithromycin và mt thuc c ch  [13]. Tuy nhiên, do H.P có kh  xâm nhp và khu trú sâu trong lp niêm mc d dày mà th ca kháng sinh ti ngn, nên gây rt nhiu tr. Vì vy, hin nay trên th git s nghiên cu v các dng bào ch cha amoxicillin có kh  c ti d dày, giúp ci thin hiu qu u tr  nén, vi cu ni và/hoc kt dính niêm m Vt bào ch u, vic nghiên cu bào ch viên nén kt dính sinh hc là mt ng nghiên cc tin. Tuy nhiên,  Vin nay vu v viên nén kt dính sinh hc chc công b. Xut phát t tình hình thc t, chúng tôi thc hi tàiNghiên cu xây dng công thc bào ch viên amoxicillin kt dính sinh hng tiêu hóa vi mc tiêu sau: - Xây dc công thc bào ch viên nén amoxicillin kt dính sinh hc ti d dày. -     2  TNG QUAN 1.1. Sinh lý bnh loét d dày  n Helicobacter pylori Helicobacter pylori là nguyên nhân ch yu gây viêm d dày mãn tính, viêm loét d  dày. Phn li b nhim (> 70%) không có triu chng, t l nhim  hu hc phát trin và  n [7], [18]. Nhiu nghiên c ra rng t l nhim ph thuc vào tình hình kinh t xã hu kin sng và v sinh [26], [18]. Khoi nhim H.P s phát trin thành loét d dày tá tràng (tá tràng hoc d dày) hoc tin tri dày sau mt thi gian nhim trùng. T chc y t th gii (WHO) ng kê rng nhim H.P c dày là mt trong ba nguyên nhân chính gây t vong do b gii - khong 0,5 triu ca t vong m.  1. u kin sinh lý bn Helicobacter pylori [7] Nghiên cu sinh thit t ã cung cp bng chng v s khu trú ca H.P trong t bào d dày [2]. H.P xâm nhp vào lp niêm dch d dày gn cht vi các phospholipid và glycolipid trong gel cht nhy. Ngay c u kin bt li, H.P bám cht vào các lp cht nhy và thm sâu trong các màng nhày gn t bào bing roi ca vi khun. Vì vy, s tip cn ca các loi thuc [...]... H3PO4) - Có khả năng phân hủy sinh học, không độc, liên kết sinh học tốt, đặc biệt là kết dính sinh học Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học đã được công bố Jha S và cộng sự đã tiến hành bào chế viên nén atenolol GPKD ở dạ dày Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng ảnh hưởng của Carbopol 934P có lực kết dính sinh học cao h n nhiều so với Na CMC (gấp 5,5 lần) Mặt khác, nghiên cứu cho thấy tăng nồng độ... vị dạ dày Do đó, bào chế viên nén AMX theo hướng kết hợp nổi và KDSH là một hướng nghiên cứu có triển vọng nhằm cải thiện SKD đường uống của thuốc 14 1.4 Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicillin điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng Nghiên cứu bào chế viên nén AMX Sahasathian T và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén AMX KDSH bằng phư ng pháp dập thẳng với thành phần: AMX,... liệu có đến 90% đã được giải phóng trong 30 phút đầu tiên Việc sử dụng tiểu phân nano trong nghiên cứu này cho phép kiểm soát giải phóng amoxicilin đến 12 giờ [19] 16 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và phƣơng tiện nghiên cứu 2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu Bảng 3 Nguyên vật liệu nghiên cứu STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Nguyên liệu Amoxicillin Carbopol 934P Chitosan... tạo khí) [14] Emara.T và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về viên nén nổi amoxicillin Amoxicillin trihydrat (375mg/700mg) phối hợp với CaCO3 và NaHCO3 với hàm lượng là 40mg, 20mg Kết quả chỉ ra rằng thời gian nổi tiềm tàng là 15 phút và tổng thời gian nổi h n 6 giờ [17] 1.3.3 Hệ thuốc kết dính sinh học 1.3.3.1 Cơ chế kết dính sinh học Các c chế kết dính sinh học gồm [11]: * Cơ chế tĩnh điện: Do lớp... hợp nhất với vi cầu có kích thước 109µm, phần trăm kết dính sinh học của thuốc với niêm mạc sau 1 giờ đạt 80% và kiểm soát GPDC đến 12 giờ [24] Nghiên cứu bào chế nano amoxicillin: Harsha và cộng sự đã nghiên cứu bào chế nano AMX bằng phư ng pháp sấy phun Kết quả đã tạo ra được các tiểu phân có kích thước khoảng 280-320nm sau khi tối ưu hóa công thức Carbopol 934P (1,24g), nhiệt độ đầu vào 81°C Hàm... Carbopol 934P 200mg trong công thức cho thời gian kết dính sinh học là 3 giờ và GPDC 95% trong 8 giờ [20] Attia A.D cùng cộng sự đã tiến hành khảo sát tỷ lệ các polyme cho tối ưu hóa công thức viên nén có chứa 250mg amoxicillin Với các biến đầu vào là Carbopol (X1), Na CMC (X2), HPMC (X3), và PVP (X4), các biến đầu ra là phần trăm giải phóng dược chất sau 24 giờ (Y1), lực kết dính sinh học (Y2) Kết quả... được xác định theo công thức: S = 100 (%) 2.2.3.3 Khả năng kết dính sinh học in vitro Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học được chế tạo từ cân Roberval được mô tả trong hình 2.2 Phương pháp xử lý niêm mạc dạ dày – ruột thỏ: m không khí vào tĩnh mạch vành tai để làm chết thỏ Ngay lập tức phẫu thuật cắt lấy dạ dày và ruột non thỏ Làm sạch bề mặt niêm mạc bằng dung dịch nước muối sinh lý sao cho không... 88,37% DC được giải phóng) [10] Arora và cộng sự đã nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme AMX chứa polyme chitosan – alginat polyelectrolyt (CS – AGL PEC) CT tối ưu được lựa chọn có thành phần: chitosan (0,06%), AGL PEC(0,01%), AMX (0,01%), Pluronic F-127 (0,019%) Nghiên cứu in vitro mô phỏng dịch dạ dày cho thấy có 76% AMX giải phóng trong 6 giờ Nghiên cứu in vivo cho kết quả các tiểu phân nano polyme... sản xuất và công nghệ sản xuất tư ng đối đ n giản v vậy HPMC được sử dụng rộng rãi trong việc xây dựng các dạng bào chế - Thường dùng ở dạng bột, bột màu trắng, không mùi, không vị - Khối lượng phân tử: 32,000 đến 400,000 g/mol - Tan trong nước tạo dung dịch keo có pH 7,2, không hòa tan Natri alginat trong các dung môi hữu c và dung dịch acid có pH dưới 3,0 - Đặc tính tạo gel tốt, tư ng hợp sinh học tốt,... thời gian nổi tiềm tàng ít h n 1 phút, tổng thời gian nổi lớn h n 8 giờ và 97,0 % AMX được giải phóng sau 8 giờ Trong nghiên cứu in vivo ở chuột viên đã đạt các yêu cầu về chống loét dạ dày so với mẫu amoxicillin nguyên liệu [25] Nghiên cứu bào chế vi cầu Patel và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế vi cầu amoxicillin bằng kỹ thuật nhũ hóa bốc h i dung môi Thí nghiệm đã khảo sát ảnh hưởng của các . chc công b. Xut phát t tình hình thc t, chúng tôi thc hi tài Nghiên cu xây dng công thc bào ch viên amoxicillin kt dính sinh hng tiêu hóa vi mc tiêu sau: - Xây dc. tá dược cơ bản để bào chế viên nén amoxicillin kết dính sinh học 28 3.3.3. Lựa chọn công thức bào chế thích hợp cho viên nén amoxicillin kết dính sinh học đường tiêu hóa 44 3.4. . I HC HÀ NI NGUYN TH HNG NGHIÊN CU XÂY DNG CÔNG THC BÀO CH VIÊN AMOXICILLIN KT DÍNH SINH HC NG TIÊU HÓA KHÓA LUN TT NGHI HÀ NI