Lời cảm ơn i LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS. TS. Phan Thanh Sơn Nam, ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Đƣợc cùng làm việc và học hỏi những kinh nghiệm quý báu từ thầy là một may mắn mà em đã có đƣợc trên con đƣờng theo đuổi niềm đam mê của mình. Cảm ơn TS. Lê Thị Hồng Nhan, anh Lê Xuân Tiến, anh Trần Đức Mỹ, bạn Tống Thu Phƣơng và bạn Lê Ngọc Dung đã nhiệt tình giúp đỡ, đƣa ra những lời khuyên bổ ích và phƣơng án giải quyết hiệu quả cho rất nhiều vấn đề tôi đã gặp phải trong thời gian thực hiện đề tài này. Tôi sẽ không thể hoàn thành đƣợc nhiệm vụ khó khăn này nếu không có sự đồng hành của các bạn Nguyễn Thanh Kha, Lê Hùng Sơn, Nguyễn Thị Anh Thƣ, Châu Ngọc Đỗ Quyên và Nguyễn Thái Anh. Thời gian làm việc tại PTN 403B2 sẽ mãi là một kỷ niệm đẹp của mình. Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến bố mẹ và những ngƣời thân yêu trong đại gia đình của tôi. Con rất hạnh phúc và tự hào về những gì tốt đẹp nhất mà mọi ngƣời đã dành cho con. Đó là động lực để con tiếp tục cuộc hành trình của mình. Lê Vũ Hà Tóm tắt luận văn ii TÓM TẮT LUẬN VĂN Các chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ([Bmim]PF 6 ) đã đƣợc điều chế và nhận danh bằng phƣơng pháp 1 H và 13 C-NMR kết hợp với phƣơng pháp MS. Chất lỏng ion [Bmim]PF 6 đã đƣợc sử dụng làm dung môi hữu hiệu cho phản ứng tổng hợp pravadoline, một loại thuốc kháng viêm không chứa nhân steroid, từ 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole và 4- methoxybenzoyl chloride. Hiệu suất của phản ứng đạt trên 90% ở 150 o C sau 20 phút mà không sử dụng thêm xúc tác acid Lewis. Phản ứng cũng đƣợc thực hiện thành công trong chất lỏng ion này đạt đƣợc hiệu suất tƣơng tự chỉ trong 1 phút với sự hỗ trợ của vi sóng. Ngoài ra, chất lỏng ion đã đƣợc thu hồi và tái sử dụng cho phản ứng tổng hợp pravadoline mà hiệu quả không giảm đáng kể. Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, quá trình tổng hợp một dƣợc phẩm đƣợc nghiên cứu và tiến hành trong dung môi xanh là chất lỏng ion. Abstract iii ABSTRACT An easily accessible ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluoro- phosphate ([Bmim]PF 6 ) was synthesized and characterized using 1 H and 13 C-NMR, and MS. [Bmim]PF 6 was demonstrated to be an efficient green solvent for the synthesis of pravadoline, one of non-steroidal anti-inflammtory drugs , from 1-(2- (N-morpholino)ethyl)-2-methylindole and 4-methoxybenzoyl chloride. High yields were achieved at 150 o C after 20 minutes without the presence of an anhydrous Lewis acid catalyst. The reaction was also successfully carried out using such dialkylimidazolium-based ionic liquid after only 1 minute under microwave irradiation Interestingly, the ionic liquid could be recovered and reused several times without a significant degradation in performance. To our best knowledge, this is the first report in Viet Nam on the synthesis of a pharmaceutical chemical in ionic liquid as a green solvent. Mục lục iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT LUẬN VĂN ii ABSTRACT iii DANH MỤC BẢNG BIỂU viii DANH MỤC HÌNH ẢNH x DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiv LỜI GIỚI THIỆU xvi PHẦN 1 - TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 1 1.1 Dƣợc phẩm pravadoline 1 1.1.1 Giới thiệu 1 1.1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 2 1.2 Chất lỏng ion (Ionic liquids - ILs) 6 1.2.1 Giới thiệu 6 1.2.2 Đặc điểm cấu tạo 7 1.2.3 Tính chất tổng quát 8 1.2.4 Phƣơng pháp tổng hợp 9 1.2.5 Ứng dụng của chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ 11 1.2.5.1 Chất lỏng ion làm dung môi 12 1.2.5.2 Chất lỏng ion làm xúc tác 20 1.2.5.3 Chất lỏng ion cố định trên chất mang rắn 31 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM 36 Mục lục v 2.1 Tính cấp thiết và mục tiêu của đề tài 36 2.2 Nội dung nghiên cứu 37 2.3 Quy trình thực hiện 38 2.3.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 38 2.3.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) 38 2.3.1.2 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ([Amim]PF 6 ) 40 2.3.1.3 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 42 2.3.2 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc sản phẩm trung gian (SPTG) 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole 43 2.3.2.1 Thí nghiệm tổng hợp SPTG 43 2.3.2.2 Điều kiện phản ứng tổng hợp SPTG 45 2.3.2.3 Phƣơng pháp tinh chế SPTG 45 2.3.2.4 Phân tích độ tinh khiết và cấu trúc SPTG 45 2.3.3 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc pravadoline 48 2.3.3.1 Thí nghiệm tổng hợp pravadoline 48 2.3.3.2 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng hợp gia nhiệt thông thƣờng 49 2.3.3.3 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng hợp gia nhiệt với sự hỗ trợ của vi sóng 49 2.3.3.4 Tinh chế sản phẩm sau phản ứng 51 2.3.3.5 Phân tích đánh giá sản phẩm pravadoline 51 PHẦN 3 - KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 54 Mục lục vi 3.1 Giai đoạn tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium 54 3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) 54 3.1.1.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]Br 54 3.1.1.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br 56 3.1.2 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluoro-phosphate ([Amim]PF 6 ) 59 3.1.2.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]PF 6 59 3.1.2.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]PF 6 61 3.2 Kết quả tổng hợp sản phẩm trung gian (SPTG) 1–(2–(N– morpholino)ethyl)–2–methylindole 63 3.2.1 Kết quả xác định cấu trúc SPTG 63 3.2.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG 64 3.3 Kết quả tổng hợp pravadoline 66 3.3.1 Kết quả xác định cấu trúc pravadoline và dẫn xuất của pravadoline 66 3.3.1.1 Kết quả xác định cấu trúc pravadoline 66 3.3.1.2 Kết quả xác định cấu trúc (4-chlorophenyl)-[2-methyl-1-(2- morpholin-4-ylethyl)-indol-3-yl]methanone 67 3.3.2 Khảo sát phản ứng tổng hợp pravadoline ở điều kiện gia nhiệt thƣờng…………… 68 3.3.2.1 Ảnh hƣởng của dung môi trích ly sản phẩm 69 3.3.2.2 Ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng 72 3.3.2.3 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 73 3.3.2.4 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH 3 OC 6 H 4 COCl : SPTG 77 Mục lục vii 3.3.2.5 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF 6 ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng 81 3.3.2.6 Tăng quy mô phản ứng ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng 83 3.3.3 Phản ứng tổng hợp pravadoline trong điều kiện vi sóng 84 3.3.3.1 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH 3 OC 6 H 4 COCl : SPTG 85 3.3.3.2 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 87 3.3.3.3 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF 6 trong điều kiện vi sóng 90 3.3.3.4 Tổng hợp dẫn xuất khác của pravadoline 91 3.3.4 Đánh giá độ tinh khiết và tinh chế pravadoline 93 PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO a Danh mục bảng biểu viii 1 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Phản ứng Fisher tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole sử dụng xúc tác [cmmim]BF 4 . 23 Bảng 1.2 Kết quả khảo sát phản ứng cộng Micheal của các tác chất khác nhau. 25 Bảng 1.3 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc tác khác nhau a . 27 Bảng 1.4 Ảnh hƣởng của nồng độ xúc tác Bmim-FeCl 4 lên độ chuyển hóa và độ chọn lọc của phản ứng giữa 4-fluorophenylmagnesium bromide 2 và dodecyl bromide 1 28 Bảng 1.5 Phản ứng cộng Markovnikov của 4-nitroimidazole vào vinyl acetate trong chất lỏng ion ở những điều kiện khác nhau a . 29 Bảng 1.6 Phản ứng cộng Markovnikov của 1.0 mmol dẫn xuất imidazole với 6 equiv. vinyl ester trong 1.0 ml [Bmim]BF 4 ở 50 o C. 30 Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br. 40 Bảng 2.2 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]PF 6 . 42 Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br. 57 Bảng 3.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]PF 6 . 62 Bảng 3.3 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG. 65 Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi trích ly lên hiệu suất thu hồi pravadoline. 71 Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng lên hiệu suất tổng hợp pravadoline. 74 Bảng 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hợp pravadoline. 78 Danh mục bảng biểu ix Bảng 3.7 Kết quả ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH 3 OC 6 H 4 COCl : SPTG lên hiệu suất tổng hợp pravadoline. 80 Bảng 3.8 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF 6 cho phản ứng tổng hợp pravadoline trong điều kiện gia nhiệt thông thƣờng. 82 Bảng 3.9 Kết quả tăng quy mô phản ứng tổng hợp pravadoline lên sáu lần 84 Bảng 3.10 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH 3 OC 6 H 4 COCl : SPTG lên hiệu suất tổng hơp pravadoline. 86 Bảng 3.11 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hơp pravadoline. 89 Bảng 3.12 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF 6 điều kiện vi sóng. 91 Bảng 3.13 Kết quả tổng hợp pravadoline và dẫn xuất pravadoline ở cùng điều kiện có sự hỗ trợ của vi sóng. 92 Bảng 3.14 Kết quả khảo sát độ tinh khiết của pravadoline thô ở các bƣớc sóng UV khác nhau trong phân tích HPLC/UV. 93 Bảng 3.15 Độ tinh khiết của các mẫu sản phẩm pravadoline và dẫn xuất theo kết quả phân tích HPLV/UV. 95 Bảng 3.16 Kết quả khảo sát độ tan của pravadoline trong những dung môi khác nhau. 96 Bảng 3.17 Hiệu suất quá trình kết tinh lại (bằng dung môi cyclohexane) và độ tinh khiết của pravadoline sau khi tinh chế. 96 Danh mục hình ảnh x 2 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Các hợp chất thuộc họ aminoalkylindole ứng dụng trong dƣợc phẩm. 1 Hình 1.2 Công thức cấu tạo của (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4- morpholinyl)-ethyl)-1H-indol-3-yl] methanone hay pravadoline. 2 Hình 1.3 Hai phƣơng pháp cơ bản để tổng hợp pradoline theo bằng sáng chế 4,978,668 của Hoa Kỳ. 3 Hình 1.4 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ dẫn xuất sulfonyl của 3-(4- methoxybenzoyl)-2-methylindole. 4 Hình 1.5 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ các phản ứng ghép đôi và đóng vòng sử dụng xúc tác phức palladium. 5 Hình 1.6 Cấu trúc của một số cation thƣờng gặp trong chất lỏng ion [23]. 7 Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [24]. 8 Hình 1.8 Phƣơng pháp chung để tổng hợp chất lỏng ion. 10 Hình 1.9 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium [27]. 11 Hình 1.10 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide. 12 Hình 1.11 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl 2 (cod)] phân tán trong [Bmim]PF 6 : (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao”. 13 Hình 1.12 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim][PF 6 ]làm dung môi cho hản ứng Suzuki sử dụng xúc tác nano Pd(0). 14 Hình 1.13 Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3- dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion [Bmim]PF 6 . 14 Hình 1.14 Phản ứng oxy hóa benzylic alcohol bậc hai sử dụng xúc tác palladium trong IL tetrabutylammonium bromide. 15 [...]... trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ khác - Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi chất lỏng ion thƣờng có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trƣờng hợp sử dụng các dung môi thông thƣờng, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng - Hầu hết các chất lỏng ion có thể đƣợc lƣu trữ trong một thời gian dài mà không bị phân hủy - Các chất lỏng ion là... đối với môi trƣờng sống - Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một khoảng nhiệt độ khá rộng Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả - Các chất ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô cơ cũng nhƣ các phức kim loại - Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H2, O2, CO,... [22] Hiện nay, phƣơng pháp tổng hợp đƣợc cải tiến nhờ sự hỗ trợ của vi sóng trong điều kiện phản ứng không dung môi Tác giả R S Varma đã thực hiện tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium với điều kiện có hỗ trợ vi sóng nhƣ trên và hiệu suất thu đƣợc đạt trên 70 %, có trƣờng hợp lên đến 94 % trong thời gian dƣới hai phút Trong khi đó để đạt đƣợc hiệu suất tƣơng tự nhƣ vậy thì thời gian phản ứng cần đến năm... (polynuclear anion) khác nhƣ Al2Cl7-, Al3Cl10-, Au2Cl7-, Fe2Cl7- và Sb2F11- Trong đó, các chất lỏng ion chứa các anion đa nhân nhƣ vậy thƣờng dễ bị phân hủy dƣới tác động của không khí và nƣớc [22,23] Hình 1.6 Cấu trúc của một số cation thường gặp trong chất lỏng ion [24] 7 Phần 1 – Tổng quan Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [25] 1.2.3 Tính chất tổng quát Các chất lỏng ion khi đƣợc... chất lỏng ion họ imidazolium, trong đề tài này, chúng tôi tiếp tục tổng hợp và sử dụng chất lỏng ion 1-butyl-3-metylimidazolium hexafluorophosphate làm dung môi cho giai đoạn thứ hai, phản ứng acyl hóa giữa sản phẩm trung gian và 4-methoxybenzoyl chloride mà không cần thêm xúc tác acid Lewis Phản ứng đƣợc thực hiện trong điều kiện xvi Lời giới thiệu gia nhiệt thông thƣờng và có hỗ trợ của vi sóng đều... đầu đƣợc nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỷ 20 [1] Hiện nay, pravadoline và các dẫn xuất aminoalkylindole đang thu hút đƣợc sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học về các phƣơng pháp tổng hợp và hoạt tính mới của chúng trong y học [2] Theo quy trình phổ biến nhất, pravadoline đƣợc tổng hợp bao gồm hai giai đoạn chính là phản ứng thế ái nhân và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts Các giai đoạn này... Các chất lỏng ion đƣợc xem là loại dung môi có tính chất thay đổi theo yêu cầu của ngƣời sử dụng, do các tính chất vật lý nhƣ nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nƣớc - ái dầu… của chúng có thể thay đổi theo yêu cầu của phản ứng cần thực hiện Những thông số này có thể đƣợc điều chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và anion hình thành nên chất lỏng ion [20] Nhờ các tính chất. .. môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần độ chọn lọc quang học tốt Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng - Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh, có khả năng thay thế cho các acid độc hại nhƣ HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng xúc tác acid - Bên cạnh đó, một tính chất khác góp phần xếp loại chất lỏng. .. nhƣ một lựa chọn “xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất hóa lý nổi bật nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [6] Mỗi năm, trên thế giới, có hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và vi c sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói... CO2 Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí nhƣ hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí 8 Phần 1 – Tổng quan - Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tƣơng ứng Bằng cách thay đổi cấu trúc của các ion này, có thể điều chỉnh độ tan của chúng phù hợp với yêu cầu - Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhƣng thông . phản ứng thích hợp trong trƣờng hợp gia nhiệt thông thƣờng 49 2.3.3.3 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng hợp gia nhiệt với sự hỗ trợ của vi sóng 49 2.3.3.4. [Bmim]PF 6 điều kiện vi sóng. 91 Bảng 3.13 Kết quả tổng hợp pravadoline và dẫn xuất pravadoline ở cùng điều kiện có sự hỗ trợ của vi sóng. 92 Bảng 3.14 Kết quả khảo sát độ tinh khiết của pravadoline. và mục tiêu của đề tài 36 2.2 Nội dung nghiên cứu 37 2.3 Quy trình thực hiện 38 2.3.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 38 2.3.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion