BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  DEN PHEARUN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  DEN PHEARUN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: DS. Nguyễn Thị Việt Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại Học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới cô giáo: DS. Nguyễn Thị Việt Hương Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khóa luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thầy giáo: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến và các thầy cô, anh chị trong bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp. Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ và các bạn sinh viên Trường Đại Học Dược Hà Nội lời cảm ơn vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi 5 năm học tại trường. Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em, người thân, bạn bè của tôi, Chính phủ Campuchia, đại sứ quán Campuchia tại Việt Nam và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình. Hà Nội, ngày14 tháng 5 năm 2014. Sinh viên DEN PHEARUN i MỤC LỤC Trang Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 01 Chương 1. TỔNG QUAN 02 1.1. Đại cương về aspirin 02 1.1.1. Công thức cấu tạo 02 1.1.2. Tính chất 02 1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng 02 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 03 1.1.5. Dược động học 03 1.1.6. Chỉ định 03 1.1.7. Chống chỉ định 04 1.1.8. Tác dụng không mong muốn (ADR) 05 1.1.9. Liều lượng và cách dùng 05 1.1.10. Tương tác thuốc 06 1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản 06 1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam 06 1.2. Viên nén 07 1.2.1. Khái niệm 07 1.2.2. Ưu điểm, nhược điểm 07 1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng 07 1.2.4. Phương pháp dập thẳng 08 1.3. Viên nén bao tan trong ruột 09 1.3.1. Mục đích chế tạo 09 1.3.2. Đặc điểm 09 ii 1.3.3. Bao màng mỏng tan ở ruột 10 1.3.4. Thành phần màng bao 10 1.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao 12 1.4. Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước 13 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 16 2.1.1. Nguyên vật liệu 16 2.1.2. Trang thiết bị 16 2.2. Nội dung nghiên cứu 17 2.3. Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi trường khác nhau 17 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 18 2.3.3. Phương pháp xác định độ trơn chảy của bột 20 2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên 20 2.3.5. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế 25 Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn aspirin trong các môi trường khác nhau 26 3.2. Khảo sát sơ bộ công thức viên 27 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên đến khả năng giải phóng dược chất 28 3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến khả năng giải phóng dược chất 28 3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng dược chất 31 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tá dược ổn định đến độ ổn định của dược chất 32 iii 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến độ trơn chảy của bột thuốc 34 3.6. Lựa chọn công thức cuối cùng 35 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột đến khả năng bảo vệ và khả năng giải phóng dược chất 36 3.8. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên sau khi bào chế 38 3.8.1. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên nhân 38 3.8.2. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên đã bao 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 Kết luận 42 Kiến nghị 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO iv Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt ADR : Tác dụng không mong muốn ATC : Hệ thống phân loại thuốc (Anatomical Therapeutic Chemical) BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) C : Chỉ số Carr index (chỉ số nén) CAP : Cellulose acetat phthalat CT : Công thức D : Đường kính d bk : Tỉ trọng biểu kiến d t : Tỉ trọng thường ĐK : Đường kính ĐKT : Điều kiện thường ĐKLHCT : Điều kiện lão hóa cấp tốc EA : Ethyl acrylat GP : Giải phóng HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPMCP : Hydroxypropyl methylcellulose phthalat HPMCAS : Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat L SD : Lactose phun sấy MA : acid methacrylic MMA : Methyl methacrylat NaLS : Natri lauryl sulfat NBS : Cục Tiêu chuẩn Quốc gia (National Bureau of Standards) PE : Polyetylen SKD : Sinh khả dụng T : Tấn TB ngô : Tinh bột ngô TCCS : Tiểu chuẩn cơ sở v TEC : Triethyl citrat TiO 2 : Titan dioxyd USP : Dược điển Hoa Kỳ (The United States Pharmacopeia) λ : Bước sóng vi Danh mục các bảng STT bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1. Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau 02 Bảng 1.2. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam 06 Bảng 1.3. So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt 08 Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng 16 Bảng 3.1. Mật độ quang của aspirin ở các nồng độ khác nhau đo tại bước sóng 265 nm trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8 26 Bảng 3.2. Công thức khảo sát sơ bộ viên nén aspirin 100 mg - CT1 27 Bảng 3.3. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã là TB ngô 28 Bảng 3.4. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã khác nhau 29 Bảng 3.5. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã là Na croscarmellose 30 Bảng 3.6. Kết quả thử hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS 32 Bảng 3.7. Kết quả xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện thường và lão hóa 33 Bảng 3.8. Kết quả đo độ trơn chảy các công thức sử dụng tá dược trơn là bột talc 34 Bảng 3.9. Kết quả thử độ hòa tan của mẫu viên cuối cùng 35 Bảng 3.10. Kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột 36 Bảng 3.11. Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện thường 38 Bảng 3.12. Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 39 Bảng 3.13. Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điiều kiện thường 40 Bảng 3.14. Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điiều kiện lão hóa cấp tốc 41 vii Danh mục các hình vẽ, đồ thị STT hình Tên hình Trang Hình 1.1. Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập thẳng 09 Hình 2.1. Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 19 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng mật độ quang và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 1,2 26 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 6,8 27 Hình 3.3. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là tinh bột ngô 29 Hình 3.4. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng các tá dược rã khác nhau 30 Hình 3.5. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là Na croscarmellose 31 Hình 3.6. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS 32 Hình 3.7. Đồ thị xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện lão hóa 33 Hình 3.8. Đồ thị độ hòa tan mẫu viên cuối cùng 36 Hình 3.9. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột 37 Hình 3.10. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện thường 38 Hình 3.11. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 39 Hình 3.12. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điều kiện thường 40 Hình 3.13. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 41 [...]... dung dịch aspirin đã pha 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột Viên nén aspirin bao tan ở ruột được bào chế dựa trên cơ sở nghiên cứu ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên và lực dập trong quá trình bào chế gồm: tá dược độn, tá dược rã, tá dược làm tăng độ tan, tá dược tăng sự ổn định của dược chất, tá dược trơn, màng bao tan trong ruột, lực dập Bào chế viên nén aspirin. .. Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại đất nước Cambodia, chúng tôi tiến hành đề tài ‘ Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột với các mục tiêu: 1 Xây dựng công thức bào chế viên nén aspirin 2 Khảo sát yếu tố màng bao ảnh hưởng đến độ hòa tan của aspirin từ viên nén bao tan ở ruột 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về Aspirin 1.1.1 Công thức cấu tạo -... số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam Bảng 1.2: Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế Viên nén bao tan ASPIRIN- 100 Traphaco 100 mg trong ruột Aspirin STADA® 81 mg STADA-VN 81 mg Aspirin 81 Pharimexco 81 mg ASPIRIN pH8-100 Truongthopharma 100 mg Aspirin 500 mg PH8 500 mg Mebiphar Viên nén bao tan trong ruột Viên. .. mẫu viên không đạt tiêu chuẩn [34] - Nguyễn Thị Hồng Hà (1998) nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 500 mg theo ba phương pháp: dập thẳng, xát hạt ướt, dập kép và bao màng mỏng tan ở ruột sử dụng hai loại polyme là Eudragit L 100 và CAP Kết quả cho thấy bao màng Eudragit L 100 cho chế phẩm có khả năng kháng dịch vị tốt nhất [9] - Simon R Beschard (1995) đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén aspirin. .. mg Aspirin 500 mg PH8 500 mg Mebiphar Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột 7 1.2 Viên nén 1.2.1 Khái niệm Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều [4], [5] 1.2.2 Ưu, nhược điểm - Ưu điểm [4], [5]:... tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất Màng mỏng tan ở ruột cần tan ở pH ≥ 4,5 để đảm bảo không tan ở dạ dày nhưng tan nhanh khi vừa đến tá tràng 1.4 Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước - Saima erum và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế aspirin theo phương pháp dập thẳng, trong đó sử dụng lượng tá dược thấp trong viên so với mẫu viên trên... 2.2 Nội dung nghiên cứu 1 Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên đến độ hòa tan dược chất từ viên nén aspirin 2 Đánh giá ảnh hưởng của công thức màng bao đến độ hòa tan dược chất từ viên nén aspirin 3 Theo dõi sơ bộ độ ổn định của chế phẩm 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi trường khác nhau Xây dựng đường chuẩn của aspirin: Pha... 1.1: Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau o Nhiệt độ (t C) Độ tan (g/ml) 25 1 trong 300 37 1 trong 100 100 1 trong 33 1.1.3 Dạng dùng và hàm lượng Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg Viên nén nhai: 75 mg, 81 mg Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột) : 81 mg, 100 mg, 162mg, 165 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg [1] 3 1.1.4 Dược lý và cơ chế tác... pháp bào chế được trình bày theo sơ đồ sau: Dược chất, Tá dược Cân, rây Rây 180 Trộn NaLS, Talc Dập viên - ĐK 7 mm - Lực dập 1,5 T Bao viên Hình 2.1: Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột a Chuẩn bị nguyên liệu Nghiền, rây aspirin, tá dược ổn định qua lưới rây 180 rồi cân theo công thức Rây bột talc và natri laurylsulfat qua lưới rây 125 rồi cân lượng sử dụng theo công thức Mỗi mẫu làm 100 viên. .. chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất ngày càng được dùng rộng rãi trong điều trị, phòng bệnh và trong nghiên cứu y dược Aspirin có bản chất là acid, kích ứng mạnh đường tiêu hóa, dễ thủy phân do ẩm, nhiệt thành acid salicylic tự do, do đó được nghiên cứu sản xuất dưới dạng viên nén bao tan ở ruột để hạn chế những điều đó Ở Campuchia, ngành công nhiệp sản xuất dược . Traphaco 100 mg Viên nén bao tan trong ruột Aspirin STADA ® 81 mg STADA-VN 81 mg Viên nén bao tan trong ruột Aspirin 81 Pharimexco 81 mg Viên nén bao tan trong ruột ASPIRIN pH8-100. mg Viên nén bao tan trong ruột Aspirin 500 mg PH8 Mebiphar 500 mg Viên nén bao tan trong ruột 7 1.2. Viên nén 1.2.1. Khái niệm Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế. việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại đất nước Cambodia, chúng tôi tiến hành đề tài ‘ Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột với các mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế