BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. DS. Lê Xuân Kỳ 2. ThS. Lê Thị Thu Trang Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Vật lý - Hóa lý 2. Phòng phân tích, kiểm nghiệm và tương đương sinh học HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: DS. Lê Xuân Kỳ ThS. Lê Thị Thu Trang Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý- hóa lý, đặc biệt là DS. Đào Văn Nam và Phòng phân tích, kiểm nghiệm và tương đương sinh học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Vũ Thị Thu Hòa MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về meloxicam 2 1.1.1. Cô ng thức hóa học 2 1.1.2. Tí nh chất lý hóa 2 1.1.2.1.Tính chất vật lý 2 1.1.2.2.Tính chất hóa học 2 1.1.3. D ược lý học 3 1.1.3.1. Dược động học 3 1.1.3.2. Dược lực học 3 1.1.4. M ột số phương pháp định lượng meloxicam 3 1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn 4 1.2.1. Kh ái niệm 5 1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn 5 1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc 5 1.2.2.2. Phân loại 5 1.2.2.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 6 1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất 7 1.2.3. M ột số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 9 1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi 9 1.2.3.2. Phương pháp đun chảy 10 1.2.3.3. Một số phương pháp khác 10 1.2.4. Một số chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn 11 1.2.5. M ột số phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 12 1.3. M ột số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam 13 CHƯƠNG II. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Ng uyên liệu 16 2.2. Th iết bị 16 2.3. Nộ i dung nghiên cứu 17 2.4. Ph ương pháp nghiên cứu 17 2.4.1. Ph ương pháp định lượng meloxicam 17 2.4.2. Ph ương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18 2.4.3. Ph ương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18 2.4.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi 18 2.4.3.2. Phương pháp đun chảy 20 2.4.4. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam 21 2.4.5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán rắn,hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu 21 2.4.6. Phương pháp xác định hiệu suất bào chế 23 2.4.7. Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét DSC 23 2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 25 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ meloxicam và diện tích pic sắc ký 25 3.2. Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam 26 3.3. Kết quả khảo sát độ tan của meloxicam 28 3.4. Kết quả thử độ hòa tan 30 3.4.1. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn dùng PVP K30 30 3.4.2. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi dùng PEG 6000 32 3.4.3. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp đun chảy dùng PEG 6000 34 3.5. Kết quả phân tích DSC 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 Tài liệu tham khảo DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BSC Hệ thống phân loại sinh dược học. DCM Dicloromethan DMF Dimethylformamid DSC Đo nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn Kl/kl Khối lượng/ khối lượng MeOH Methanol MX Meloxicam NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drug). PEG Polyethylen Glycol PVP Polyvinylpyrrolidon SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) XRD Nhiễu xạ tia X (X-ray Diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Sự tương quan giữa diện tích pic sắc ký và nồng độ dung dịch meloxicam 24 Bảng 3.2 Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PVP K30 và PEG 6000 bằng phương pháp bay hơi dung môi và đun chảy 27 Bảng 3.3 Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR 28 Bảng 3.4 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với chất mang PVP K30 30 Bảng 3.5 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR bào chế theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang PEG 6000. 33 Bảng 3.6 Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với chất mang PEG bằng phương pháp đun chảy. 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Công thức hóa học của meloxicam 2 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp bay hơi dung môi 19 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp đun chảy 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ dung dịch meloxicam và diện tích pic sắc ký. 25 Hình 3.2 Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR 29 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX: PVP K30 tỉ lệ 1:1; 1:3 và 1:5. 31 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX:PVP K30 1:7 và 1:9. 31 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5. 33 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX NL và MX trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:7 và 1:9. 34 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun chảy ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5. 36 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun chảy ở các tỷ lệ 1:7, 1:9. 36 Hình 3.9 Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL và HPTR với PVP K30 tỉ lệ 1:5. 39 Hình 3.10 Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PEG 6000, HHVL và HPTR với PEG 6000 tỉ lệ 1:5. 39 [...]... đặc điểm chất mang sử dụng, hệ phân tán rắn được chia thành 3 thế hệ − Thế hệ 1: Các hệ phân tán rắn có chất mang ở dạng tinh thể − Thế hệ 2: Các hệ phân tán rắn có chất mang là polyme − Thế hệ 3: Các hệ phân tán rắn có chất mang là chất diện hoạt, hỗn hợp polyme hoặc hỗn hợp chất diện hoạt và polyme [7] 1.2.2.3 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn a Ưu điểm của hệ phân tắn rắn − Tăng độ tan và tốc độ... đề tài Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam với hai mục tiêu: 1 Chế tạo hệ phân tán rắn chứa meloxicam với hai chất mang PVP K30 và PEG 6000 bằng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và đun chảy 2 Đánh giá mức độ cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán rắn bào chế được 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về meloxicam 1.1.1 Công thức hóa học Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam. .. các đặc tính lý hóa của hệ [33], [34], [24], [21] − Khó phát triển các dạng bào chế và mở rộng quy mô sản xuất: trở ngại lớn trong việc phát triển các dạng bào chế rắn sử dụng các dược chất được phân tán trong hệ phân tán rắn là việc nghiền, rây, trộn và nén khá phức tạp do hệ phân tán rắn thường mịn và dính [33], [24], [21] Bên cạnh đó, tốc độ gia nhiệt và làm lạnh hệ phân tán rắn ở qui mô lớn rất khác... trong đó, tạo hệ phân tắn rắn là một trong các phương pháp được sử dụng nhiều 1.2.1 Khái niệm Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một hay nhiều chất mang (carries) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [5], [15] 1.2.2 Đặc điểm của hệ phân tán rắn 1.2.2.1 Thành phần, cấu trúc Thành phần cơ bản của hệ phân tán rắn gồm chất... đối với nhà sản xuất [33] 1.2.2.4 Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất Hệ phân tán rắn làm tăng cả độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, mức độ tăng thay đổi theo từng hệ, phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, tỉ lệ giữa dược chất và chất mang, phương pháp bào chế hệ phân tán rắn Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn là: a Làm giảm kích thước hạt... dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn − Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể − Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất − Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau [5], [15], [34] b Nhược điểm của hệ phân tán rắn − Không ổn định về mặt lý hóa: Trong quá trình bảo quản hệ phân tán có thể xảy ra hiện tượng tách... như Gelucires,… − Dược chất được đưa vào hệ phân tán rắn thường gặp là các chất ít tan trong nước [5], [15], [34] Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là: Hỗn hợp eutecti đơn giản, dung dịch rắn trong đó dược chất phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang (thường gặp ở các hệ phân tán rắn mà lượng dược chất chiếm tỉ lệ nhỏ trong thành 6 phần của hệ) , cấu trúc kép của cả hỗn dịch và dung... các hệ phân tán clorpropamide-urea trong quá trình bảo quản [33] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của hệ phân tán rắn phụ thuộc vào chất mang, tỉ lệ dược chất và chất mang có trong hệ và điều kiện bảo quản [5], [8] Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ có tác động xấu trên phân tán rắn nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý [8] Do đó khi đưa dược chất vào hệ phân tán rắn cần nghiên cứu độ ổn định của hệ theo... Pharma Test (Germany) 2.3 Nội dung nghiên cứu − Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa MX với hai chất mang PVP K30 và PEG 6000 bằng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và đun chảy − Đánh giá độ tan, tốc độ và mức độ giải phóng hoạt chất từ hệ phân tán rắn bào chế được 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp định lượng meloxicam Hàm lượng meloxicam trong nguyên liệu và trong các mẫu thử được xác... hệ phân tán rắn [13] Phương pháp Cộng hưởng từ Mục đích Xác định mức độ phân tán đồng đều giữa dược chất và chất mang Phổ tán xạ Xác định tương tác giữa dược chất và chất mang Kính hiển vi điện Xác định cấu trúc vật lý tử quét Kính hiển vi phân Xác định tỷ lệ dạng vô định hình cực Chuẩn độ đẳng Xác định độ kết tinh nhiệt 1.3 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam El-Badry M (2011) đã bào . dụng, hệ phân tán rắn được chia thành 3 thế hệ. − Thế hệ 1: Các hệ phân tán rắn có chất mang ở dạng tinh thể. − Thế hệ 2: Các hệ phân tán rắn có chất mang là polyme. − Thế hệ 3: Các hệ phân tán. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THU HÒA BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM. chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn 11 1.2.5. M ột số phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 12 1.3. M ột số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam 13 CHƯƠNG II. NGUYÊN