Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀTăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tần suất người bị mắc tăng huyết áp ngày càng gia tăng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy cứ 100 người trưởng thành thì có 25 người bị tăng huyết áp. Khi tăng huyết áp nếu không được điều trị đúng và đầy đủ sẽ có rất nhiều biến chứng nặng nề như suy tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy thận,…Trong nhiều trường hợp có thể gây tử vong hoặc để lại các di chứng ảnh hưởng tới sức khỏe, sức lao động của người bệnh và trở thành gánh nặng cho gia đình, xã hội. Do đó điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài của người bệnh. Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc có khả năng thấm tốt nhưng kém tan trong nước nên sinh khả dụng đường uống thấp chỉ 16%. Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của các thuốc, cần phải làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của chúng trước khi đưa vào dạng thuốc. Tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp phun sấy là một biện pháp khá phổ biến để cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất, do đó cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun sấy”Với mục tiêu chính như sau: Nghiên cứu được sự ảnh hưởng của một số chất mang đến độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn được bào chế bằng phương pháp phun sấy, từ đó xây dựng công thức cơ bản Quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu để bào chế hệ phân tán rắn felodipin.
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THU LỘC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ******* VŨ THU LỘC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014 Vũ Thu Lộc MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 7 DANH MỤC CÁC BẢNG 8 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 9 ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1.Felodipin 2 1.1.1.Công thức: 2 1.1.2.Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm 2 1.1.3.Dược động học 3 1.1.4.Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3 1.1.5.Một số biệt dược chứa felodipin có mặt trên thị trường 4 1.2.Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 4 1.3.Hệ phân tán rắn 4 1.3.1.Định nghĩa 4 1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 5 1.3.3.Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn 6 1.3.4.Ưu, nhược điểm hệ phân tán rắn 6 1.3.5.Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn 7 1.3.6.Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn 8 1.4.Phun sấy 8 1.4.1.Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy 8 1.4.2.Quá trình phun sấy 9 1.4.3.Ứng dụng của phun sấy 11 1.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rắn của felodipin 12 1.6. Các nghiên cứu về phun sấy hệ phân tán rắn………………………… 14 Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 16 2.1.1.Nguyên liệu 16 2.1.2.Thiết bị 16 2.2.Nội dung nghiên cứu 17 2.3.Phương pháp thực nghiệm 17 2.3.1.Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn felodipin 17 2.3.2.Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lí 17 2.3.3.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng HPTR felodipin 18 2.3.4.Các phương pháp khác: 22 2.3.5. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR felodipin 23 Chương III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán rắn 24 3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang: 24 3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn: 25 3.2. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP với các chất mang khác nhau: PVP K30 và HPMC E5 LV. 26 3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 26 3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV 27 3.3. Nghiên cứu bào chế HPTR của FDP kết hợp với nhiều chất mang 28 3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với Poloxamer: 28 3.3.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với Poloxamer . 30 3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 kết hợp với PVP K30 31 3.3.4. Hệ phân tán rắn có sự phối hợp của 3 chất mang PVP K30, HPMC E5, PLX 33 3.4. Đánh giá một số chỉ tiêu khác của HPTR và xây dựng công thức cơ bản 34 3.4.1. So sánh khả năng hòa tan của FDP từ HPTR và từ hỗn hợp vật lý 34 3.4.2. Đánh giá khả năng cải thiện độ tan của HPTR trong dung dịch PLX 1% trong nước 35 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mannitol trong công thức 35 3.4.4. Xây dựng công thức cơ bản 37 3.5. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế HPTR 37 3.5.1. Quy hoạch thực nghiệm 37 3.5.2. Phân tích kết quả thực nghiệm 38 3.5.3. Lựa chọn công thức tối ưu để bào chế HPTR 40 3.6. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của HPTR bào chế theo công thức tối ưu 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry) FDP : Felodipin HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri laurylsulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinylpyrolidon SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP : Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường 4 Bảng 1.2 Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất 4 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm 24 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm 25 Bảng 3.3 Các công thức với nồng độ PVP K30 26 Bảng 3.4 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30 26 Bảng 3.5 Các công thức với tỷ lệ HPMC E5 LV khác nhau 27 Bảng 3.6 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang HPMC E5 27 Bảng 3.7 Các công thức với tỷ lệ chất mang khác nhau 29 Bảng 3.8 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang 29 Bảng 3.9 HPTR có chất mang HPMC E5 với các tỷ lệ PLX khác nhau 30 Bảng 3.10 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang là HPMC E5 và PLX 31 Bảng 3.11 HPTR có chất mang là PVP K30 kết hợp với HPMC E5 32 Bảng 3.12 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30 và HPMC E5 32 Bảng 3.13 HPTR có sự phối hợp của 3 chất mang 33 Bảng 3.14 % FDP hòa tan từ HPTR với chất mang PVP K30, HPMC E5, PLX 33 Bảng 3.15 Mức độ và tốc độ hòa tan của FDP từ HPTR và HHVL 34 Bảng 3.16 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở công thức CT7 trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 35 Bảng 3.17 Các công thức với nồng độ Mannitol khác nhau 36 Bảng 3.18 Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR 36 Bảng 3.19 Ký hiệu và các mức của biến độc lập 37 Bảng 3.20 Ký hiệu và các mức của biến phụ thuộc 38 Bảng 3.21 Thiết kế thí nghiệm và % FDP hòa tan từ HPTR thực nghiệm 38 Bảng 3.22 Hệ số phương trình hồi quy 39 Bảng 3.23 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu 41 Bảng 3.24 Phần trăm FDP hòa tan từ HPTR trong môi trường phosphate pH=6,5 43 Bảng 3.25 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở CT tối ưu trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV và nồng độ felodipin ban đầu trong dung dịch NaLS 1% trong đệm phosphate pH=6,5 24 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV và nồng độ felodipin trong dung dịch poloxamer 1% 25 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 26 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 và poloxamer 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang HPMC E5 và poloxamer 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang PVP K30 và HPMC E5 32 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HPTR với chất mang HPMC E5, PVP K30, PLX 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP trong HPTR và trong HHVL 34 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng FDP từ HPTR trong môi trường đệm phosphat pH=6,5 36 Hình 3.11 Mẫu không chứa mannitol 37 Hình 3.12 Mẫu chứa mannitol 37 Hình 3.13 Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của FDP và PLX đến độ tan và độ hòa tan của FDP trong HPTR 39 Hình 3.14 Hình dạng tiểu phân của mẫu tối ưu 41 Hình 3.15 Đồ thị phân tích nhiệt vi sai 41 Hình 3.16 Phổ nhiễu xạ tia X 42 Hình 3.17 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng FDP trong HPTR trong đệm phosphate pH=6,5 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tần suất người bị mắc tăng huyết áp ngày càng gia tăng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy cứ 100 người trưởng thành thì có 25 người bị tăng huyết áp. Khi tăng huyết áp nếu không được điều trị đúng và đầy đủ sẽ có rất nhiều biến chứng nặng nề như suy tim, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy thận,…Trong nhiều trường hợp có thể gây tử vong hoặc để lại các di chứng ảnh hưởng tới sức khỏe, sức lao động của người bệnh và trở thành gánh nặng cho gia đình, xã hội. Do đó điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài của người bệnh. Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc có khả năng thấm tốt nhưng kém tan trong nước nên sinh khả dụng đường uống thấp chỉ 16%. Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của các thuốc, cần phải làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của chúng trước khi đưa vào dạng thuốc. Tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp phun sấy là một biện pháp khá phổ biến để cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất, do đó cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun sấy” Với mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu được sự ảnh hưởng của một số chất mang đến độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn được bào chế bằng phương pháp phun sấy, từ đó xây dựng công thức cơ bản - Quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu để bào chế hệ phân tán rắn felodipin. [...]... chỳng [12] 10 - Sỳng phun ng nng: quỏ trỡnh phõn tỏn c to ra do tng tỏc gia cht lng vi khớ nộn cú tc cao u sỳng phun Khớ nộn ũi hi phi cú ỏp lc ln t 200-300 kPa Kớch thc cỏc ht ph thuc t l gia dũng khớ nộn v dch phun u im chớnh ca dng phun ny l dung dch cú vn tc tng i thp khi nú thoỏt ra khi vũi phun, vỡ th, cỏc ht ch cn chuyn ng mt khong cỏch ngn lm khụ Do ú thớch hp vi mỏy phun sy cú kớch thc bung... thớch hp vi mỏy phun sy cú kớch thc bung sy nh [12] - Sỳng phun ỏp lc: dung dch u vo c nộn bi mt mỏy bm v y qua vũi phun vi tc cao v phõn chia thnh cỏc ht nh nh yờu cu Ht c to ra bng sỳng phun ỏp lc thng ớt ng nht hn v thụ hn so vi cỏc ht c to ra bi sỳng phun li tõm Kớch thc tiu phõn to thnh t l thun vi tc cp dch v t l nghch vi ỏp sut nộn Sỳng phun ỏp lc thng c s dng bo ch cỏc ht cú kớch thc thụ (kớch... hai) Phun sy l mt trong nhng phng phỏp cú kh nng hon thin mt hoc c hai bc sy [12] 1.5 Cỏc nghiờn cu v h phõn tỏn rn ca felodipin Nghiờn cu h phõn tỏn rn ca felodipin vi cỏc cht mang thõn nc PVP K30, HPMC E5, PEG 4000, PEG 6000 Kt qu cho thy kh nng hũa tan ca felodipin trong nc tng lờn rt nhiu so vi nguyờn liu ban u v vi hn hp vt lớ cựng t l dc cht/cht mang [5] Nghiờn cu bo ch viờn nộn ró nhanh felodipin: ... phỏp bo ch h phõn tỏn rn felodipin HPTR c bo ch bng phng phỏp phun sy: Thnh phn gm: + Cht mang: PVP K30, HPMC E5, Poloxamer v mannitol + Dc cht: Felodipin + Dung mụi: nc, ethanol Quy trỡnh bo ch gm cỏc bc sau: Chun b dch phun - Vi cht mang l PVP K30, PLX: hũa tan cht mang v dc cht vo 100ml ethanol 96% - Vi cht mang l HPMC E5: ngõm trng n HPMC trong 50ml nc Sau ú hũa tan felodipin, cht mang khỏc... Tng huyt ỏp: liu khi u ngi ln l 5 mg/ngy, ung 1 ln Tựy theo ỏp ng bnh nhõn, cú th gim liu ti 2,5 mg/ngy hoc tng liu lờn 10 mg/ngy Liu duy trỡ l 2,5 mg/ngy, ung 1 ln vo bui sỏng + D phũng cn au tht ngc n nh: liu dựng l 10 mg/ngy ung 1 ln 4 1.1.5.Mt s bit dc cha felodipin cú mt trờn th trng Bng 1.1: Mt s bit dc cha felodipin cú mt trờn th trng Felodipin Stadađ 5mg retard Hm lng FDP 2,5 mg kộo di (GPKD)... thp di mc phỏt hin c trong khi ú vi hn hp vt lý tan ó tng lờn 40 àg/ml do tớnh thm ca Euragit Mu phun sy cú tan lờn ti 340 àg/ml T cỏc kt qu trờn thy rng kh nng ci thin hũa tan ca h phõn tỏn rn rt tt Nghiờn cu cng ch ra rng felodipin nguyờn liu tn ti dng tinh th khú tan nhng trong sn phm phun sy thỡ felodipin tn ti di dng vụ nh hỡnh do ú ci thin tan mt cỏch trit [25] Konno H v cng s (2008) nghiờn... polyethyleneoxid Cỏc poloxamer cú th phõn loi theo khi lng phõn t v t l ethylen oxid trong phõn t Poloxamer 407 cú khi lng phõn t trung bỡnh khong 9840-14600, trong ú polyoxyethylen chim khong 70-75% khi lng phõn t, cũn li l polyoxypropylen Poloxamer 407 tan tt trong nc v ethanol, ch s HLB 18-23 [5], [27] 1.4 .Phun sy 1.4.1.u nhc im ca quỏ trỡnh phun sy 1.4.1.1 u im - Quỏ trỡnh phun sy l mt quỏ trỡnh liờn tc 9... mỏy khuy t Phun sy to h phõn tỏn rn: s dng mỏy BĩCHI Mini Spray Dryer model B 191 vi cỏc thụng s quy trỡnh: - Nhit khớ u vo: 650C - Tc phun dch: 3ml/phỳt + p sut khớ nộn: 3 kg/cm2 + Tc hỳt khớ: 90% Sau ú sn phm c bo qun trong iu kin trỏnh hỳt m 2.3.2.Phng phỏp bo ch hn hp vt lớ 18 - Cõn cỏc dc cht v cht mang theo t l thit k ging thnh phn ca HPTR - Trn dc cht v cht mang thnh hn hp bt kộp theo nguyờn... ch HPTR felodipin Thit k thớ nghim: thit k mt hp t ti tõm bng phn mm MODDE 8.0 Phng phỏp ti u húa: s dng phng phỏp ti u húa da trờn phn mm MODDE 8.0 la chn cụng thc ti u f 2 biu hin cho s ging nhau gia hai th gii phúng FDP t HPTR bo ch theo cụng thc ti u v d oỏn Cụng thc tớnh: Trong ú: t: s th t im ly mu n: s im ly mu R t v T t : % FDP gii phúng ti thi im t t HPTR theo d oỏn v t HPTR bo ch c theo cụng... cỏc ht ny trong cỏc phũng cha 1.4.1.3 Phõn tỏn to cỏc tiu phõn mự Quỏ trỡnh phõn tỏn cht lng thnh cỏc tiu phõn s dng cỏc dng nng lng nh li tõm, ỏp lc, in, c hc ph thuc vo tng loi sỳng phun [12] Dng phun v thit k: - Sỳng phun li tõm: cht lng c cp vo gn trc ca a, a quay vi tc rt cao (5000-25000 vũng/phỳt) Do tỏc dng ca lc li tõm, cht lng b vng ra thnh mng mng quanh a vo mụi trng tỏc nhõn sy vi vn tc rt . sấy 11 1.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rắn của felodipin 12 1.6. Các nghiên cứu về phun sấy hệ phân tán rắn………………………… 14 Chương 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 . hành: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin theo phương pháp phun sấy” Với mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu được sự ảnh hưởng của một số chất mang đến độ hòa tan của felodipin. lượng của hệ phân tán rắn 24 3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang: 24 3.1.2. Phương pháp